康柏西普治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的回顧性觀察分析

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是一種以視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張及受累靜脈引流區(qū)視網(wǎng)膜出血、水腫、滲出等為主要改變的可致盲性眼病，晚期引起黃斑囊樣水腫和新生血管形成，導(dǎo)致視力喪失[1]。RVO通常與高血壓病、心血管疾病、糖尿病和血液系統(tǒng)疾病有關(guān)[2]，可以預(yù)見(jiàn)，隨著現(xiàn)代人生活節(jié)奏的加快及膳食結(jié)構(gòu)改變等因素，本病的患病率仍有上升的趨勢(shì)。

RVO發(fā)生后，病變處視網(wǎng)膜血管相對(duì)組織缺氧，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)顯著性增高[3]，視網(wǎng)膜內(nèi)血管新生，并逐漸長(zhǎng)入玻璃體腔，與正常視網(wǎng)膜血管相比，視網(wǎng)膜新生血管壁缺乏緊密連接，血漿成分通過(guò)血管壁滲漏到視網(wǎng)膜下和玻璃體腔，這些液體在黃斑部積聚引起了黃斑部的海綿狀水腫、囊樣水腫及神經(jīng)上皮脫離，是RVO視力下降重要原因[4]。

目前，抗VEGF治療RVO伴黃斑水腫已經(jīng)是一種趨勢(shì)。玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療RVO繼發(fā)黃斑水腫取得滿意療效[5,6]?？蛋匚髌帐俏覈?guó)自主研發(fā)的抗VEGF融合蛋白，能有效抑制新生血管的形成[7]。目前治療RVO繼發(fā)的黃斑水腫經(jīng)驗(yàn)尚少，康柏西普在治療RVO導(dǎo)致的黃斑水腫中，需要更多的臨床證據(jù)。本研究回顧性分析玻璃體腔注射康柏西普治療RVO繼發(fā)黃斑水腫，觀察其治療的有效性和安全性，并分析其視力預(yù)后相關(guān)因素，為臨床治療該類(lèi)疾病提供依據(jù)。

資料與方法

一、對(duì)象

收集2016年1月至2017年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科受玻璃體腔注射康柏西普治療的RVO繼發(fā)黃斑水腫患者24例(24只眼)的臨床資料。所有患者經(jīng)過(guò)眼科常規(guī)檢查，散瞳后裂隙燈顯微鏡前置鏡檢查、熒光素眼底造影( FFA)及相干光斷層掃描(OCT)檢查確診為RVO繼發(fā)黃斑水腫患者。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①眼科常規(guī)檢查，散瞳后裂隙燈顯微鏡前置鏡檢查、FFA及OCT檢查確診為RVO繼發(fā)黃斑水腫患者。②患者視力下降明顯。③OCT檢查顯示黃斑中心凹變淺、消失或隆起，視網(wǎng)膜厚度增加。④FFA檢查早期視網(wǎng)膜靜脈迂曲，可伴視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)，晚期示黃斑中心凹彌漫性滲漏。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的屈光間質(zhì)混濁，如重度白內(nèi)障、玻璃體積血等。②其他眼部疾病如青光眼、高度近視等。③已接受眼底激光或玻璃體切除手術(shù)的患者。四、合并嚴(yán)重心腦血管等全身疾病的患者。⑤治療前后血壓控制穩(wěn)定。其中CRVO患者7例(7只眼)，BRVO患者17例(17只眼)，男性9例(9只眼)，女性15例(15只眼)，年齡37～78歲，平均59.25±11.51歲。

二、方法

1.治療方法：初始3個(gè)月，每個(gè)月患者給予玻璃體腔內(nèi)給予康柏西普0.5 mg，后根據(jù)患者病情需要決定是否重復(fù)注射治療。重復(fù)注射的指征：(1)視力下降2行以上；(2)OCT檢查中央視網(wǎng)膜厚度增加超過(guò)100 μm；(3)OCT檢查出現(xiàn)新的積液。

2.玻璃體腔注藥步驟：按內(nèi)眼手術(shù)進(jìn)行準(zhǔn)備，向患者說(shuō)明操作程序并安撫患者，簽署手術(shù)同意書(shū)，術(shù)前3 d開(kāi)始滴左氧氟沙星滴眼液，注射前用林格式液+5 g/L碘伏沖洗結(jié)膜囊。以康柏西普配帶的注射器抽取0.05 ml康柏西普，消毒眼表、眼瞼和睫毛，鋪巾，放置開(kāi)瞼器，鹽酸丙美卡因滴眼液充分麻醉，囑患者朝向遠(yuǎn)離注射點(diǎn)的方向凝視，距角鞏膜緣4 mm經(jīng)睫狀體平坦部垂直眼球壁刺入眼內(nèi)，朝向眼球中心緩慢推入藥液，無(wú)菌棉簽按壓，檢查是否能夠視物，無(wú)菌眼貼包眼至次日，注射后使用左氧氟沙星滴眼液滴眼3 d。

3.觀察指標(biāo)及檢查方法：治療后連續(xù)隨訪觀察6個(gè)月以上，觀察記錄患者的最佳矯正視力(BCVA)、眼部情況、眼壓、中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)和不良反應(yīng)。3個(gè)月行FFA檢查，F(xiàn)FA發(fā)現(xiàn)RVO區(qū)域毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)行激光光凝治療。BCVA提高≥2行為視力提高，下降≥2行為視力下降，兩者之間為視力穩(wěn)定。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。將患者的視力轉(zhuǎn)化為最小分辨角的對(duì)數(shù)視力(LogMAR)。結(jié)果均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，比較患眼治療前后BCVA、CRT，采用線性相關(guān)分析分析治療前基線BCVA、治療前后CRT與治療后6個(gè)月患者視力預(yù)后之間的相關(guān)性是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療前后BCVA的比較

治療后1、2、3、6個(gè)月，BCVA均較治療前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)(表1)。治療后6個(gè)月，BCVA提高者15只眼、穩(wěn)定者7只眼、下降者2只眼，分別占62.5%，29.2%，8.3%。

表1 治療前后BCVA(LogMAR)和CRT的變化

二、治療前后CRT值的比較

治療后1、2、3、6個(gè)月，患者CRT與治療前相比，各時(shí)間點(diǎn)CRT均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)(表1)。治療后6個(gè)月，OCT顯示24只眼視網(wǎng)膜層間水腫均有吸收，其中14只眼(58.33%)水腫消退。2只眼在治療后6個(gè)月，OCT檢查示黃斑中心凹萎縮變薄，橢圓體帶消失，視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)反射不規(guī)則，BCVA下降。

三、治療前基線視力、治療前后CRT與預(yù)后的相關(guān)性分析

治療后6個(gè)月，BCVA與治療前基線BCVA呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.808，P=0.000)(圖1)。由表2可見(jiàn)，患者初診視力≥0.1者，治療后6個(gè)月47.06%的患者可以恢復(fù)至0.5以上，并且17只眼治療后6個(gè)月視力均在0.1以上。而初診視力<0.1者，治療后6個(gè)月，沒(méi)有患眼視力提高至0.5以上，57.14%的患者沒(méi)有恢復(fù)到0.1以上。治療后6個(gè)月BCVA與治療前CRT(r=0.334，P=0.111)、治療后6個(gè)月CRT(r=0.295，P=0.162)無(wú)明顯相關(guān)性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 治療前基線視力和治療后6個(gè)月視力比較

圖1 治療后6個(gè)月，BCVA與治療前基線BCVA呈正相關(guān)

四、術(shù)后并發(fā)癥

24只眼中，注射部位結(jié)膜充血或結(jié)膜下出血6只眼，占25%，2周后明顯消退。注射后有3只眼出現(xiàn)一過(guò)性眼壓增高，占12.5%，予以降眼壓治療后均恢復(fù)正常。所有患者均未見(jiàn)角膜上皮損傷、晶狀體損傷、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜下出血以及全身心腦血管意外等不良事件的發(fā)生。

討 論

RVO患者影響視力預(yù)后最常見(jiàn)的原因?yàn)辄S斑水腫、視網(wǎng)膜新生血管形成、玻璃體出血等。黃斑水腫是導(dǎo)致患者視力減退的主要原因，其發(fā)病率高，影響黃斑功能[4]。VEGF是導(dǎo)致RVO患者視網(wǎng)膜血管滲漏加劇黃斑水腫形成的主要原因。在病理情況下，VEGF特異性地與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，通過(guò)增加血管的通透性，破壞血、視網(wǎng)膜屏障，從而使視網(wǎng)膜水腫，促使視網(wǎng)膜局部缺血、缺氧加重，新生血管生成[8,9]。VEGF家族有5個(gè)成員，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，其中VEGF-A是最具活性，且與新生血管化和血管滲漏有關(guān)[10]。

康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的，一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc片段基因重組的融合蛋白，它的構(gòu)造是將VEGFR-1的第2免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)域、VEGFR-2的第3Ig域及VEGFR-2(KDR)中的I g樣區(qū)域4(KDRd4)融合后，再與人IgG1的一恒定區(qū)Fc融合而成的完全人融合蛋白，可與VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制血管滲漏和新生，具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間久等特點(diǎn)[11-13]。

本研究結(jié)果顯示，在6個(gè)月觀察期內(nèi)，康柏西普治療RVO繼發(fā)黃斑水腫效果明確。治療后1個(gè)月，視力就有明顯提高，治療后6個(gè)月，BCVA提高的有15只眼、穩(wěn)定的有7只眼、下降的有2只眼，分別占62.5%、29.2%、8.3%。患眼黃斑水腫隨著治療后時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減退，治療前(726.25±280.61)μm，治療后6個(gè)月降至(241.58±86.21)μm，表明康柏西普可以減輕RVO繼發(fā)的黃斑水腫，這與Sun[14-16]等研究結(jié)論一致。

另外，我們的研究發(fā)現(xiàn)，患者治療前基線視力與治療后6個(gè)月視力預(yù)后呈正相關(guān)。其中，患者初診視力≥0.1者，視力預(yù)后相關(guān)較好，而初診視力<0.1者，視力預(yù)后較差。而治療后6個(gè)月視力預(yù)后與治療前、后CRT無(wú)明顯相關(guān)性，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[15-17]，說(shuō)明黃斑水腫高度不決定患者視力預(yù)后，黃斑水腫與患者視功能并不呈負(fù)相關(guān)，可能是由于部分患者黃斑水腫消退，但黃斑結(jié)構(gòu)已受到嚴(yán)重?fù)p傷，視力不提高。

有2只眼在治療后6個(gè)月，OCT檢查示黃斑中心凹萎縮變薄，橢圓體帶消失，RPE反射不規(guī)則，BCVA下降，這是自然病程還是因眼內(nèi)VEGF被抑制而造成的結(jié)果尚不知曉。視網(wǎng)膜靜脈阻塞時(shí)，眼內(nèi)VEGF濃度升高可能是機(jī)體的代償反應(yīng)，抗VEGF治療有可能會(huì)加重缺血狀態(tài)。有研究[18]觀察到部分患者在接受每個(gè)月1次的抗VEGF治療后，毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)擴(kuò)大。因此提示我們，抗VEGF治療應(yīng)注重個(gè)體差異，慎重選擇，盲目重復(fù)注射可能會(huì)加重患者病情。

在本次研究中，24只眼里注射部位結(jié)膜充血或結(jié)膜下出血6只眼，有3只眼出現(xiàn)一過(guò)性眼壓增高，予以降眼壓治療后均恢復(fù)正常。所有患者均未見(jiàn)角膜上皮損傷、晶狀體損傷、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜下出血以及全身心腦血管意外等不良事件的發(fā)生。這說(shuō)明患者對(duì)康柏西普有良好的耐受性，與既往研究結(jié)果一致[19-20]。

本研究結(jié)果表明玻璃體腔注射康柏西普治療RVO繼發(fā)黃斑水腫在短期內(nèi)是安全有效的。但本次研究上也存在不足之處，首先是臨床隨訪時(shí)間較短，僅6個(gè)月觀察期限對(duì)RVO這種慢性疾病的預(yù)后難以估計(jì)。其次，臨床樣本數(shù)小，為回顧性研究，不能排除全身性疾病對(duì)患者不同病程療效的干擾。我們將在今后繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期大樣本的深入觀察研究，為臨床客觀評(píng)價(jià)康柏西普治療RVO繼發(fā)黃斑水腫提供進(jìn)一步依據(jù)。

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