結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的機制及治療

宋志剛　汪濟東　孫琦　許楊　程小飛　梁惠

[摘 要] 目的：分析結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的機制，探討治療策略。方法：73例結(jié)直腸癌患者分為0級、1級、2級、3級、4級貧血分級，檢測并比較各組患者血常規(guī)、血生化、血清炎性因子指標(biāo)，分析結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的機制，并觀察1～4級結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血患者鐵劑補充后貧血改善情況。結(jié)果：73例患者貧血共占43.84%，0級41例（56.16%），1級17例（23.29%），2級8例（10.96%），3級5例6.85（%），4級2例（2.74%）。隨著患者貧血分級的上升，其陽性淋巴結(jié)數(shù)量、臨床分期隨之上升，其PLT、Hb、ALB逐漸下降，IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α逐漸上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。鐵劑治療后各級貧血、鐵代謝指標(biāo)均有所改善，但多數(shù)患者仍未達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論：結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的發(fā)生發(fā)展與病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、營養(yǎng)狀態(tài)、炎性狀態(tài)具有密切關(guān)聯(lián)，靜脈鐵劑注射能夠在一定程度上緩解患者貧血狀態(tài)。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸癌；貧血；機制；治療

中圖分類號：R735.3 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）05-068-03

DOI：10.11876/mimt201705028

結(jié)直腸癌患者40%～50%術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[1]。腫瘤自身及針對腫瘤的治療均可導(dǎo)致患者貧血發(fā)生風(fēng)險上升[2]，因此貧血成為結(jié)直腸癌患者最常見的并發(fā)癥之一，結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的治療有賴于病因分析，但目前臨床對于該病形成機制尚待統(tǒng)一，且關(guān)于糾正貧血的治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]。本研究就結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的機制及治療進行了探討。

1 資料與方法

1.1 對象

選取2010年4月至2015年4月73例結(jié)直腸癌患者，排除合并淋巴瘤等非上皮來源性腫瘤、肛管癌、血液系統(tǒng)疾病、脾功能亢進及入組前1個月內(nèi)有化療史、輸血史者[4]。

參照美國國立腫瘤研究所貧血分級標(biāo)準(zhǔn)[5]，按照患者結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血分級，將患者分別納入0級、1級、2級、3級、4級組，分組標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)血紅蛋白（Hb）水平：0級：男：140～180 g/L，女：120～60 g/L；1級：Hb>100 g/L但不符合0級標(biāo)準(zhǔn)；2級：80～99 g/L；3級：65～79 g/L；4級：Hb<65 g/L。其中，0級為正常，1級為輕度貧血，2級為中度貧血，3級為重度貧血，4級為極重度貧血?；颊哂谑中g(shù)7 d后根據(jù)鐵劑劑量計算公式[6]給予等量蔗糖鐵+250 mL生理鹽水靜脈滴注，30 min內(nèi)滴注完畢，每周治療<3次[7]；同時口服葉酸片，每次5 mg，每日3次。鐵劑劑量計算公式[8]：補充鐵劑劑量=（目標(biāo)血色素-檢測血色素）×體質(zhì)量×0.0442-體質(zhì)量×0.26。各組患者治療均持續(xù)6周。

1.2 研究方法

檢測患者入組時及治療后貧血相關(guān)指標(biāo)及鐵代謝相關(guān)指標(biāo)血清鐵（SI）、鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）等；使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測各組血清標(biāo)本炎性因子[6]，指標(biāo)包括白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、鐵調(diào)激素（Hepcidin）。以SPSS16.0分析數(shù)據(jù)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

73例患者貧血患者共占43.84%。貧血分級：0級41例（56.16%），1級17例（23.29%），2級8例（10.96%），3級5例6.85（%），4級2例（2.74%）；隨著患者貧血分級的上升，其陽性淋巴結(jié)數(shù)量、臨床分期隨之上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

隨著患者貧血分級的上升，其PLT、Hb、ALB逐漸下降，IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α逐漸上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

1～4級結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血患者鐵劑治療后貧血、鐵代謝指標(biāo)有所改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但多數(shù)患者仍未達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)。見表3。各組患者治療期間均未見明顯并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

腫瘤相關(guān)性貧血是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，腫瘤自身引發(fā)的營養(yǎng)不良、失血、骨髓侵犯及針對腫瘤的手術(shù)、藥物治療均可導(dǎo)致患者貧血發(fā)生[9]。數(shù)據(jù)表明，目前國外惡性腫瘤患者貧血發(fā)生率高達(dá)53.7%，而我國惡性腫瘤患者貧血發(fā)生率為37.3%且呈上升趨勢[10]。在所有惡性腫瘤患者中，結(jié)直腸癌患者具有較高的貧血發(fā)生風(fēng)險，其貧血發(fā)生率約為30%～50%[11]。

在本次研究中多數(shù)患者貧血等級集中于1～2級，屬輕、中度貧血，提示結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù)有望逆轉(zhuǎn)貧血進展?？梢园l(fā)現(xiàn)，ALB、炎性因子與患者貧血發(fā)生發(fā)展具有一定關(guān)聯(lián)，病灶對機體營養(yǎng)物質(zhì)的消耗可能引發(fā)營養(yǎng)不良，進而造成營養(yǎng)不良性貧血[12-13]；腫瘤的發(fā)生發(fā)展伴隨著免疫因子與炎性細(xì)胞因子的持續(xù)激活，而以IL-1β、IL-6為代表的炎性因子均可誘導(dǎo)白細(xì)胞乳鐵蛋白產(chǎn)生，該物質(zhì)可與鐵結(jié)合形成復(fù)合物，影響體內(nèi)鐵正常分布與利用[14]；同時，炎性因子還具有紅系組細(xì)胞抑制作

用[15-16]，隨著紅細(xì)胞數(shù)量的減少，患者貧血分級也逐漸加?。籏opetz等[16]指出，ALB不僅反映機體營養(yǎng)狀態(tài)，還可參與炎性反應(yīng)，進一步抑制鐵代謝、促紅細(xì)胞生長素生成，形成惡性循環(huán)，引發(fā)貧血進展。

在治療結(jié)局的觀察中可以發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血患者治療前MCV、MCHC、MCH均偏低，說明多數(shù)患者以小細(xì)胞低色素性貧血為主，而小細(xì)胞低色素性貧血的主要原因為缺鐵性貧血，故多數(shù)學(xué)者均建議以鐵劑作為結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的首選治療藥物[17]。由于過往研究發(fā)現(xiàn)口服鐵劑治療結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)30%[18]，本研究將口服方案調(diào)整為靜脈給藥方案，經(jīng)過為期6周的治療后，1級～4級貧血患者貧血指標(biāo)、鐵代謝指標(biāo)均得到了明顯改善，但多數(shù)患者上述指標(biāo)仍未恢復(fù)正常，說明靜脈補充鐵劑雖然能夠在一定程度上補充機體鐵儲備，但無法從根本上針對患者貧血的發(fā)生機制，治療效果受限。因此，在今后的臨床實踐中，應(yīng)針對結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的機制，在給予靜脈鐵劑的基礎(chǔ)上，注重機體炎癥反應(yīng)的調(diào)控與腫瘤生長的抑制，改善并逆轉(zhuǎn)貧血癥狀。endprint

參 考 文 獻

[1] Seguí N， Mina L B， Lázaro C， et al. Germline mutations in FAN1 cause hereditary colorectal cancer by impairing DNA repair[J]. Gastroenterology， 2015， 149（3）： 563-566.

[2] Mayer R J， Van Cutsem E， Falcone A， et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer[J]. N Engl J Med， 2015， 372（20）： 1909-1919.

[3] 陶凱雄， 高金波， 王國斌. 老年結(jié)直腸癌患者的臨床病理學(xué)特點[J]. 中華胃腸外科雜志， 2016， 19（5）： 495-498.

[4] Vardy J L， Dhillon H M， Pond G R， et al. Cognitive function in patients with colorectal cancer who do and do not receive chemotherapy： a prospective， longitudinal， controlled study[J]. J Clin Oncol， 2015， 33（34）： 4085-4092.

[5] Matsuzaki K， Borel V， Adelman C A， et al. FANCJ suppresses microsatellite instability and lymphomagenesis independent of the Fanconi anemia pathway[J]. Genes & development， 2015， 29（24）： 2532-2546.

[6] 李紅菊. 靜脈滴注和肌內(nèi)注射兩種補鐵方法治療缺鐵性貧血的臨床觀察[D]. 遵義：遵義醫(yī)學(xué)院， 2013.

[7] He E Y， Hawkins N J， Mak G， et al. The impact of mismatch repair status in colorectal cancer on the decision to treat with adjuvant chemotherapy： an Australian population-based multicenter study[J]. Oncologist， 2016， 21（5）： 618-625.

[8] 趙禹博， 王錫山. 結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血的治療[J]. 中華胃腸外科雜志， 2016， 19（7）： 827-829.

[9] Calleja J L， Delgado S， del Val A， et al. Ferric carboxymaltose reduces transfusions and hospital stay in patients with colon cancer and anemia[J]. Int J Colorectal Dis， 2016， 31（3）： 543-551.

[10] Xynos E， Gouvas N， Triantopoulou C， et al. Clinical practice guidelines for the surgical management of colon cancer： a consensus statement of the Hellenic and Cypriot Colorectal Cancer Study Group by the HeSMO[J]. Ann Gastroenterol， 2016， 29（1）： 3.

[11] Boursi B， Mamtani R， Haynes K， et al. Pernicious anemia and colorectal cancer risk–A nested case–control study[J]. Dig Liver Dis， 2016， 48（11）： 1386-1390.

[12] Jia R， Wang Y， Mao X Y， et al. Phase II Study of Recombinant Antitumor and Antivirus Protein Injection Compared With Placebo in Metastatic Colorectal Cancer After Failure of Standard Treatment[J]. Oncologist， 2015， 20（6）： 619-620.

[13] 劉小芳， 王凌云， 杜濤，等. 血清EPO及sTfR水平與惡性腫瘤性貧血的相關(guān)性研究[C]// 貴州省2008年血液學(xué)年會論文匯編. 2008：107-110.

[14] Lee M H， Hinshaw J L， Kim D H， et al. Symptomatic Versus Asymptomatic Colorectal Cancer： Predictive Features at CT Colonography[J]. Acad Radiol， 2016， 23（6）： 712-717.

[15] 劉彤華. 非血液系統(tǒng)腫瘤并發(fā)貧血患者臨床分析[D]. 天津：天津醫(yī)科大學(xué)， 2013.

[16] Kopetz S， Tabernero J， Rosenberg R， et al. Genomic classifier ColoPrint predicts recurrence in stage II colorectal cancer patients more accurately than clinical factors[J]. Oncologist， 2015， 20（2）： 127-133.

[17] Khan K， Athauda A， Aitken K， et al. Survival outcomes in asymptomatic patients with normal conventional imaging but raised carcinoembryonic antigen levels in colorectal cancer following positron emission tomography-computed tomography imaging[J]. Oncologist， 2016， 21（12）： 1502-1508.

[18] Corcoran R B， Atreya C E， Falchook G S， et al. Combined BRAF and MEK inhibition with dabrafenib and trametinib in BRAF V600–mutant colorectal cancer[J]. J Clin Oncol， 2015， 33（34）： 4023-4031.endprint