經蝶骨內鏡顯微手術治療垂體腺瘤對術后激素的影響

徐文中 郭志波 李建軍 丁健

(河南科技大學第二附屬醫(yī)院神經外科, 河南 洛陽 471000)

經蝶骨內鏡顯微手術治療垂體腺瘤對術后激素的影響

徐文中*郭志波 李建軍 丁健

(河南科技大學第二附屬醫(yī)院神經外科, 河南 洛陽 471000)

目的探索經蝶骨內鏡輔助切除垂體腺瘤對患者生長激素(GH)、催乳素(PRL)、促腎上腺皮質激素(ACTH)的影響。方法網頁檢索PubMed、Web of Science和Embase數(shù)據庫，獲取有關內鏡切除垂體腺瘤的文獻，根據文獻納入與排除標準進行篩選，經兩位工作人員分別提取文獻內資料，用Stata14.0軟件進行數(shù)據分析。結果經文獻篩選后，最終納入7篇符合要求的文獻，包括1080個患者。Meta分析結果：GH [危險度差值(RD)=0.18; 95%可信區(qū)間(CI): 0.06～0.27]；PRL (RD=0.20; 95% CI: 0.14～0.27); ACTH (RD=0.02; 95% CI: 0.14～0.17)。小腺瘤和大腺瘤兩組間，GH和PRL的術后恢復率對比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結論內鏡治療垂體腺瘤術后，ACTH恢復率在小腺瘤和大腺瘤間沒有明顯統(tǒng)計學差異，GH和PRL的恢復率在小腺瘤要高于大腺瘤。

垂體腺瘤; 生長激素; 催乳素; 促腎上腺皮質激素; 薈萃分析

垂體腺瘤是一種逐漸生長的大多呈良性的腫瘤，大約占據10%的顱內腫瘤，早期發(fā)現(xiàn)主要原因是腺瘤對視神經的壓迫損傷導致視力下降，和明顯的體內激素的過量分泌引起全身代謝性紊亂，常見的激素類型有生長激素(growth hormone, GH)，催乳素(prolactin, PRL)，促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)，促甲狀腺激素刺激激素(thyrotropic-stimulating hormone, TSH)等[1]。根據腫瘤的大小可分為微小腺瘤(<10 mm)、大腺瘤(>10 mm)和巨大腺瘤(>40 mm)，或者根據有無內分泌功能分為功能性和非功能性腺瘤，功能性腺瘤臨床分類依據常見激素類型可分為生長激素腺瘤、催乳素瘤、促腎上腺皮質激素瘤、促甲狀腺激素瘤、促卵泡激素瘤和混合激素型的垂體腺瘤。

經蝶骨手術治療腫瘤的方法最早是由威尼斯大學Giordano 提出的，由于它具有傳統(tǒng)的經顱骨手術所不具備的諸多優(yōu)點，內鏡輔助的經蝶骨治療已經成為切除垂體腺瘤的標準手術方法，例如創(chuàng)傷小、對腺瘤視野清晰、能夠減少對腺瘤周圍組織的損傷，并且可以更高效的切除鞍上或鞍旁部分的腫瘤。在過去的幾十年里，經內鏡輔助治療垂體腺瘤已經得到神經外科醫(yī)師廣泛應用[2]。

功能性垂體腺瘤在垂體腺瘤中對患者身體的影響最大，易引起全身代謝性紊亂，如GH異常導致的肢端肥大癥、PRL異常導致的高催乳素血癥、ACTH異常引起庫欣病等，甚至有腺瘤惡化的可能。本研究旨在探索經內鏡手術切除不同激素類型的垂體腺瘤在不同大小腺瘤患者中的恢復率的情況，方便為術后輔助治療制定可靠的預后方案。

材料與方法

一、文獻納入與排除

圖1 文獻納入與排除流程

Fig 1 Literature inclusion and exclusion process

通過計算機檢索關鍵詞：endoscopic、transsphenoidal、hormone、pituitary adenomas。主要檢索數(shù)據庫有PubMed、Web of Science和Embase。由兩位工作人員進行文獻的篩選，納入條件：①患者經臨床診斷確診為垂體腺瘤(包括小腺瘤和大腺瘤)；②患者均有GH/PRL/ACTH激素異常分泌；③患者均經蝶骨行內鏡切除腺瘤手術；④納入語言以英文為主。排除條件：①非內鏡治療的垂體腺瘤病例；②文獻不包含術后激素水平恢復的病例數(shù)或者恢復率；③術前患有嚴重的全身性疾??；④術后失訪的病例；⑤患者為復發(fā)病例。

二、數(shù)據獲取

對納入文獻進行數(shù)據提取，主要包括文獻的第一作者、發(fā)表年份、總病例數(shù)(分為大腺瘤和小腺瘤數(shù)及不同激素類型腺瘤的數(shù)量)，以及各種激素類型的術后治療恢復率。

三、統(tǒng)計學分析

使用Stata 14.0軟件對提取的病例數(shù)據進行分析，檢驗納入文獻的偏倚性，各研究間的異質性探索采用卡方檢驗和Ⅰ2統(tǒng)計量法，異質性較高(Ⅰ2>50%)則對納入文獻采用隨機效應模型合并效應量，否則采用固定效應模型，不一致性檢測采用Ⅰ2值的結果：Ⅰ2值為25%～50%表示低度異質性，50%～75%表示中度異質性，大于75%表示高度異質性。合并分析不同大小腺瘤中各種激素類型恢復的差值比(risk differences, RD)，結果以95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)表示，最后應用Student'sttest進行有效恢復率的統(tǒng)計學顯著性檢驗。

結 果

一、文獻檢索結果

如圖1中所示，文獻檢索結果獲得總文獻數(shù)169篇，排除重復文獻40篇，經簡要閱讀文獻標題和摘要，去除發(fā)表的綜述、會議和信件的文獻72篇，需要閱讀全文的文獻共57篇。經過工作人員的全文閱讀，再次去除掉非內鏡治療的文獻28篇，數(shù)據提供的不全或者數(shù)據呈現(xiàn)形式不符合納入標準的文獻22篇。經過工作人員嚴格的篩選，本研究最終納入英文文獻7篇[3-9]。

圖2 納入對象異質性檢驗及發(fā)表偏倚

Fig 2 Heterogeneity test and publication bias of included studies

A: Heterogeneity test of included studies; B: Publication bias of included studies.

圖3 經蝶骨內鏡手術治療后GH/PRL/ACTH合并差值比的森林圖

Fig 3 Pooled RD of the GH/PRL/ACTH levels after endoscopic surgery

A: Pooled RD of the GH levels after endoscopic surgery; B: Pooled RD of the PRL levels after endoscopic surgery; C: Pooled RD of the ACTH levels after endoscopic surgery.

表1 納入文獻數(shù)據的基本信息

Tab 1 Information of included literatures

AuthorYearTypeTotalCasesRatio(%)MicroadenomasCasesn1Ratio(%)MacroadenomasCasesn2Ratio(%) Wang[3]2015GH18065.56435578.1875125 60.00 2015ACTH6869.1261060.004158 70.69 2015PRL30883.4410811494.74149194 76.80 Gondim[5]2010GH5870.6991181.823247 68.09 2010PRL4185.37771002834 82.35 2010ACTH2871.43152075.0058 62.50 Campbell[4]2010GH2657.693475.001222 54.55 Yano[6]2009PRL2972.41161794.12512 41.67 Dehdashti[7]2008GH3080.007887.501722 77.27 2008ACTH2295.45161610056 83.33 2008PRL2395.6512121001011 90.91 Frank[8]2006GH8369.88202483.333859 64.41 2006PRL6675.76242885.712638 68.42 2006ACTH5667.86213167.741725 68.00 Cappabianca[9]2002GH3663.895683.331830 60.00 2002ACTH1376.927977.7834 75.00 2002PRL1376.926610047 57.14 Total1080325378485702

Note: GH: growth hormone; PRL: prolactin; ACTH: adrenocorticotropic hormone.

表2 GH/PRL/ACTH Egger檢驗結果

Tab 2 Egger's test of publication bias of GH/PRL/ACTH

StdEffCoefStdErrtPvalueRootMSE95%CI GHNumberofstudies=6=.3439 Slope0.18154590.04295534.230.0130.06228290.3008088 Bias-0.0659630.3732911-0.180.868-1.1023850.9704593 PRLNumberofstudies=6=1.153 Slope0.12882720.0640022.010.114-0.04887080.3065252 Bias0.99681630.85625411.160.309-1.3805263.374159 ACTHNumberofstudies=5=.739 Slope-0.04865260.2451694-0.20.855-0.8288910.7315858 Bias0.50779621.469390.350.752-4.168465.184052

圖4 GH/PRL/ACTH術后恢復率對比

Fig 4 Post-operative remission of GH/PRL/ACTH

Note: micro: micro-adenoma; macro: macro-adenoma.

aP< 0.01,vsmacro group.

二、納入文獻基本信息

如表1中所示，納入文獻基本信息主要包括：作者、年份、激素類型、參與的總病例數(shù)及其有效恢復率，小腺瘤(microadenomas)和大腺瘤(macroadenomas)病例數(shù)及有效恢復率。本研究總納入病例1080例，小腺瘤組378例，大腺瘤組702例。

三、納入文獻的發(fā)表偏倚及異質性檢驗

如表2分別是GH/PRL/ACTH Egger發(fā)表偏倚檢驗結果，GH (t=4.23;P=0.868)； PRL (t=2.01;P=0.309)；ACTH (t=-0.20;P=0.752)，結果顯示納入對象間不存在發(fā)表偏倚。漏斗圖和拉貝圖示法檢驗GH/PRL/ACTH的納入對象的異質性(圖2)，GH (Ⅰ2=0;P=0.993)；PRL (Ⅰ2=31.3%;P=0.201)；ACTH (Ⅰ2=0%;P=0.780)，結果顯示納入對象間GH和ACTH不存在異質性，PRL存在較弱的異質性，故采用固定效應模型對納入對象進行分析。

四、Meta分析結果

如圖3所示，分別顯示的是GH/PRL/ACTH在小腺瘤和大腺瘤經蝶骨內鏡手術治療后激素水平的差值比，GH (RD=0.18; 95% CI:0.06～0.27)；PRL (RD=0.20; 95% CI: 0.14～0.27) ；ACTH (RD=0.02; 95% CI: 0.14～0.17)。此外Student'sttest檢驗結果圖4顯示GH和PRL的恢復率具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，結果說明經蝶骨內鏡輔助治療垂體小腺瘤的術后恢復率比治療大腺瘤具有顯著性的手術效果。

討 論

垂體腺瘤中的生長素瘤和催乳素瘤是均可導致全身代謝性紊亂的慢性、消耗性疾病。生長激素腺瘤以生長激素和胰島素類生長因子的高分泌為特征，其中95%的激素是由生長激素型垂體腺瘤分泌的，過量的生長激素和促甲狀腺激素易導致肢端肥大癥[10]。催乳素瘤是垂體腺瘤最常見的，多數(shù)緩慢呈良性生長，易引起高催乳素血癥，導致生育期女性發(fā)生溢乳、閉經、月經稀少，甚至不孕的臨床綜合征[11]。此外，還有甲狀腺激素型垂體腺瘤，這是一種稀少的繼發(fā)性甲狀腺素增高的原因，臨床上缺乏經驗的醫(yī)師容易錯誤診斷為甲狀腺功能亢進。

垂體腺瘤也是一種容易復發(fā)的腫瘤，殘留的腫瘤組織極易在垂體或者海綿竇再生長。先前有研究強調首次手術的重要性，可降低腫瘤復發(fā)率，減少再次手術對腦部的損傷。目前，臨床沒有相關指南對復發(fā)性垂體腺瘤的手術管理作出重要解釋，治療技術在很大程度是基于臨床醫(yī)師的個人經驗，而不是文獻里所提到的證據和方法。而且，在治療復發(fā)性垂體腺瘤或者殘留腫瘤，目前還沒有理想的治療方法。對于復發(fā)性垂體腺瘤，后備的放療常作為手術失敗的治療手段，放療可以提高首次手術的成功率，減少垂體腺瘤組織的殘留和復發(fā)或再生。

本研究經過納入經蝶骨內鏡治療垂體腺瘤的病例，發(fā)現(xiàn)在小腺瘤和大腺瘤手術治療的恢復率結果中，GH和PRL的恢復率在小腺瘤組中要高于大腺瘤，而ACTH的恢復率并沒有顯著性意義，可能說明了GH和PRL激素的分泌量是小腺瘤向大腺瘤發(fā)展的主要影響因素。此外，本研究也存在著自身的局限性，例如本研究并沒有把所有的病例納入分析，納入研究的對象也存在著地區(qū)、種族、年齡、性別和個人身體健康狀況的差異，此外還有醫(yī)院技術設備和醫(yī)生的個人能力的差異等，都會給本研究帶來誤差。因此，擴大本研究的納入規(guī)模，將有力提高本研究結果的可信度。

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Endoscopictranssphenoidalmicrosurgeryforpituitaryadenomasaffectsthepost-operationalhormone:aMeta-analysis

XUWenzhong,GUOZhibo,LIJianjun,DINGJian

DepartmentofNeurosurgery,TheSecondAffiliatedHospitalofHenanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471000, China

ObjectiveThe effect of transsphenoidal endoscopic microsurgery for pituitary adenoma on the growth hormone (GH), prolactin (PRL), and adrenocorticotropic hormone (ACTH) were discussed.MethodsThe literatures about endoscopic resection of pituitary adenoma by searching PubMed, Web of Science and Embase databases were collected and assessed and screened according to the literature inclusion and exclusion criteria. All the data in the literatures were extracted by two staff members and were analyzed using Stata 14.0 software.ResultsAfter screening literature, eventually seven met the requirements of literature included, including 1080 patients. Meta-analysis results: GH [risk differences (RD)= 0.18; 95% confidence intervals(CI): 0.06～0.27]; PRL (RD) = 0.20; 95% CI: 0.14～0.27); ACTH (RD = 0.02; 95% CI: 0.14～0.17). The difference of post-operative recovery rate of GH and PRL between small adenoma and large adenoma groups was statistically significant (P<0.01).ConclusionAfter endoscopic treatment of pituitary adenoma, there is no statistically significant difference in ACTH recovery rate between small and large adenomas. Recovery rate of GH and PRL in small adenomas is higher than that of large adenomas.

Pituitary adenoma; Growth hormone (GH); Prolactin (PRL); Adrenocorticotropic hormone (ACTH); Meta-analysis

1671-2897(2017)16-244-05

徐文中，主治醫(yī)師，E-mail: ding2zzz@163.com

*通訊作者： 徐文中，主治醫(yī)師，E-mail: ding2zzz@163.com

R 562.2

A

2016-09-29；

2017-02-25)