兒童及青少年垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的臨床特點(diǎn)及手術(shù)治療效果

王靜楠 王立翔 連偉 幸兵 姚勇 馮銘 王任直

(1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科; 2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，北京 100730)

兒童及青少年垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的臨床特點(diǎn)及手術(shù)治療效果

王靜楠1王立翔2連偉1*幸兵1姚勇1馮銘1王任直1

(1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科;2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，北京 100730)

目的探討兒童及青少年垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的臨床特點(diǎn)及手術(shù)治療效果。方法回顧性分析1987年12月至2014年12月北京協(xié)和醫(yī)院收治的50例兒童和青少年垂體ACTH腺瘤患者的臨床特點(diǎn)、內(nèi)分泌學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、腫瘤分型、手術(shù)入路、術(shù)后并發(fā)癥及隨訪結(jié)果。結(jié)果50例中男21例(42.0%)，女29例(58.0%)，年齡10～18歲，平均發(fā)病年齡15.5歲，平均病程45.5個(gè)月。術(shù)前影像學(xué)檢查顯示：微腺瘤40例(80.0%)，大腺瘤10例(20.0%)；侵襲性腺瘤4例(8.0%)；均行經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)。腫瘤全切除48例(96.0%)，次全切除2例(4.0%)；隨訪時(shí)間1年，其中44例(88.0%)獲得完整隨訪，7例(15.9%)在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)或未緩解再次接受手術(shù)治療。結(jié)論經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)是兒童及青少年垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的首選和有效治療方法，治療效果良好。該病具有復(fù)發(fā)傾向，需要定期復(fù)查垂體MRI及垂體內(nèi)分泌激素，復(fù)發(fā)者可行再次手術(shù)或放射治療。

垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤; 兒童; 青少年; 促腎上腺皮質(zhì)激素; 手術(shù)治療

垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤是由于垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)腺瘤所導(dǎo)致的血清皮質(zhì)醇水平增高的一類疾病。垂體ACTH腺瘤是內(nèi)源性庫欣綜合征(Cushing's Disease)最常見的原因，占70%～80%[1]。兒童及青少年垂體腺瘤僅占全部垂體腺瘤患者的2%～6%，因此雖然垂體ACTH腺瘤是兒童及青少年垂體腺瘤中最常見的病理類型[2]，但該病仍然十分罕見[3]。由于兒童及青少年正處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，該病造成的高皮質(zhì)醇血癥對(duì)患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量有著極大影響，故早期診斷和及時(shí)治療尤為重要。本文對(duì)1987年12月至2014年12月北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療的50例18歲及以下的兒童及青少年垂體ACTH腺瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

18歲及以下兒童及青少年垂體ACTH腺瘤患者50例，年齡10～18歲，平均發(fā)病年齡15.5歲；其中男21例(42.0%)，女29例(58.0%)，平均病程45.5個(gè)月；術(shù)前放療患者4例(8.0%)；外院術(shù)后復(fù)發(fā)收入北京協(xié)和醫(yī)院手術(shù)患者3例(6.0%)。

二、臨床表現(xiàn)

50例患者均有典型的垂體ACTH腺瘤相關(guān)臨床表現(xiàn)，如向心性肥胖、滿月臉、水牛背等；其次依次為高血壓、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、月經(jīng)不規(guī)律和(或)閉經(jīng)、乏力、頭痛和(或)頭暈等。具體見表1。

表1 50例兒童及青少年垂體ACTH腺瘤患者臨床表現(xiàn)(n, %)

Tab 1 The clinical manifestation of 50 patients with pituitany ACTH adenoma (n, %)

Clinicalmanifestationn(%) TypicalclinicalfeaturesofCushing'sdisease50100.0 Hypertension2142.0 Growthretardation2040.0 Amenorrhea1836.0 Fragile1530.0 Headacheand/ordizzy1326.0 Impairedvision510.0 Polyphagia36.0 Visualfielddefects24.0 Lactation12.0 Polydipsia12.0

三、術(shù)前影像學(xué)檢查

早期的4例患者術(shù)前僅行頭顱CT檢查，示蝶鞍增大，蝶鞍內(nèi)軟組織影；后期46例患者均行鞍區(qū)MRI檢查。兩項(xiàng)檢查均描述了腫瘤的大小及侵襲性，腫瘤可分為微腺瘤(直徑≤10 mm)，大腺瘤(10 mm<直徑≤30 mm)，巨大腺瘤(直徑>30 mm)，凡腫瘤侵犯海綿竇(Knosp分級(jí)≥3級(jí))則為侵襲性垂體腺瘤[4]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，微腺瘤40例(80.0%)，大腺瘤10例(20.0%)；侵襲性腺瘤4例(8.0%)；非侵襲性腺瘤46例(92.0%)。

四、內(nèi)分泌學(xué)檢查

所有患者術(shù)前及術(shù)后均行ACTH、皮質(zhì)醇(cortisol, compound F)、24 h尿游離皮質(zhì)醇(urinary-free cortisol, UFC)、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(low-dose dexamethasone suppression test, LDDST)、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(high-dose dexamethasone suppression test, HDDST)；6例患者行巖下竇靜脈取血，結(jié)果均符合垂體ACTH腺瘤(表2)。

表2 兒童及青少年垂體ACTH腺瘤患者生長(zhǎng)激素軸及腎上腺皮質(zhì)軸檢查結(jié)果(n, %)

Tab 2 The endocrinal hormones of 50 patients with pituitany ACTH adenoma (n, %)

Theaxisofadrenocorticalhormonen(%) CompoundF High3876.0 Low00.0 Normal1224.0 UFC/24h High4896.0 Low00.0 Normal24.0 ACTH High3472.0 Low00.0 Normal1428.0 LDDST Notsuppressed50100.0 Suppressed00.0 HDDST Notsuppressed510.0 Suppressed4590.0

五、手術(shù)治療

本組50例均入院接受了手術(shù)治療，并根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)方向、大小、有無侵襲性及蝶竇的發(fā)育情況決定手術(shù)方式。經(jīng)評(píng)估后患者均行經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)，其中2例使用了術(shù)中導(dǎo)航。手術(shù)切除腫瘤標(biāo)本均送病理檢查。術(shù)中實(shí)現(xiàn)垂體腺瘤全切48例(96.0%)，余2例(占4.0%)為次全切。術(shù)后50例中34例(68.0%)無術(shù)后并發(fā)癥，16例(32.0%)有術(shù)后并發(fā)癥。在術(shù)后并發(fā)癥中，最常見為暫時(shí)性尿崩癥狀，9例(18.0%)，其次依次為頭暈和(或)頭痛7例(14.0%)，發(fā)熱5例(10.0%)，電解質(zhì)紊亂2例(4.0%)，腦脊液鼻漏1例(2.0%)，全垂體功能低下1例(2.0%)，心悸1例(2.0%)，嘔吐1例(2.0%)。無圍手術(shù)期死亡。術(shù)后病理學(xué)診斷：早期的11例患者的病理學(xué)檢查未行免疫組化染色，有39例(78.0%)進(jìn)行了免疫組化染色；17例(34.0%)進(jìn)行了p53染色，15例(30.0%)獲取了Ki-67 index。典型病理學(xué)圖片見圖1、2；統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3。其中，早期11例患者中10例證實(shí)為垂體腺瘤，1例未見腫瘤；39例進(jìn)行免疫組化染色患者中34例證實(shí)為垂體ACTH腺瘤，2例為垂體ACTH細(xì)胞增生，3例未見腫瘤。

圖1 垂體ACTH腺瘤患者垂體組織病理學(xué)觀察(HE, ×100)

Fig 1 The pathological results of the patients with pituitany ACTH adenoma (HE, ×100)

A: Immunohistochemistry: ACTH(+), PRL(-),GH(-), FSH(-), TSH(-), LH(-), Ki-67 index 2%; B: Immunohistochemistry: ACTH(+), PRL(-), GH(-), FSH(-), TSH(-), LH(-), p53(-), Ki-67 index<1%.

表3 39例患者病理免疫組化結(jié)果 [n(%)]

Tab 3 The pathology and immunohistochemistry results of the 39 patients [n(%)]

ImmunohistochemistryPRLGHFSHLHTSHACTHp53Ki-67indexa Positive15(38.5)18(46.2)7(17.9)11(28.2)5(12.8)36(92.3)3(17.6)3(20.0) Negative24(61.5)21(53.8)32(82.1)28(71.8)34(87.2)3(7.7)14(82.4)12(80.0)

a: Ki-67 index positive: Ki-67 index≥3%; Ki-67 index negative: Ki-67 index <3%.

表4 垂體ACTH腺瘤患者隨訪結(jié)果 (n, %)

Tab 4 The follow-up results of the patients with pituitany ACTH adenoma (n, %)

3～10d3months6months12months Cure36/50(72.0)33/50(66.0)29/48(60.4)27/44(61.4) Remission10/50(20.0)9/50(18.0)6/48(12.5)4/44(9.1) Ineffectiveness4/50(8.0)8/50(16.0)13/48(27.1)13/44(29.5)

結(jié) 果

一、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

①治愈：臨床癥狀和體征完全緩解，血F及UFC/24 h正常或低于正常水平，LDDST能抑制；②緩解：臨床癥狀和體征部分改善，血F及UFC/24 h下降>50%，但未達(dá)到正常水平；③無效：癥狀和體征無改善，血F及UFC無下降。

二、術(shù)后復(fù)查及隨訪

①以鞍膈下降至正常位置及術(shù)后3 d垂體核磁復(fù)查為標(biāo)準(zhǔn)判定手術(shù)切除程度；②術(shù)后3～10 d檢查血F、ACTH、UFC/24 h；③術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月復(fù)查垂體MRI(平掃+增強(qiáng))及血F、ACTH、UFC/24 h。

三、術(shù)后隨訪情況

50例中44例(88.0%)獲得了完整的術(shù)后隨訪結(jié)果(指術(shù)后3～10 d、術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月各隨訪1次)?；颊呙看涡g(shù)后隨訪均檢查垂體內(nèi)分泌激素水平并復(fù)查垂體MRI(平掃+增強(qiáng))，具體見表4。其中，因垂體腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)或未緩解再次接受手術(shù)治療7例；術(shù)后接受放療患者10例；癥狀進(jìn)行性加重但無法再進(jìn)行垂體手術(shù)而接受腎上腺切除患者12例。另外，有30例患者早期術(shù)后血F<50 nmol/L(1.8 μg/dL)，這其中的27例(90.0%)在12個(gè)月的完整隨訪過程中腫瘤未復(fù)發(fā)。50例患者中有19例患者隨訪時(shí)間12～120個(gè)月，平均26.2個(gè)月，復(fù)發(fā)6例(31.6%)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間41.5個(gè)月。腎上腺切除患者中，腎上腺腺瘤2例，原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病2例，3例患者在雙側(cè)腎上腺切除后出現(xiàn)Nelson綜合征。

討 論

兒童及青少年垂體腺瘤非常罕見，僅占顱內(nèi)腫瘤的3%～5%，垂體ACTH腺瘤在0～11歲及12～17歲的兒童及青少年患者中分別占54.8%及29.4%[5]。本組患者占我科同期兒童及青少年垂體腺瘤患者的35.7%。盡管發(fā)病率低，但該病對(duì)患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量造成極大影響，我們應(yīng)重視該病的診療。在成人中，該病發(fā)病率女性是男性的3～8倍，與成人垂體ACTH腺瘤不同，兒童及青少年垂體ACTH腺瘤的發(fā)病無性別差異，本組資料男 ∶女為42% ∶58%，無明顯差別，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。

臨床表現(xiàn)方面，兒童及青少年患者最主要的表現(xiàn)為肥胖、滿月臉、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，與成人不同的是，糖尿病并不常見[7]。成人垂體ACTH腺瘤的精神障礙可表現(xiàn)為抑郁、狂躁或自殺傾向，而兒童可能出現(xiàn)認(rèn)知功能的變化。因此，在治療垂體ACTH腺瘤的同時(shí)也應(yīng)多關(guān)注患者的心理健康[8]。由于起病隱匿，家長(zhǎng)未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者體重增加及容貌為病理性變化，造成延誤診治，本組個(gè)別患者經(jīng)確診時(shí)病史已長(zhǎng)達(dá)10年。

垂體ACTH腺瘤的診斷依靠?jī)?nèi)分泌及影像學(xué)檢查。首先需明確是否為庫欣綜合征，定性診斷標(biāo)準(zhǔn)為①UFC/24 h升高；②血F升高，節(jié)律消失；③LDDST不能抑制。其次可明確是否為垂體ACTH腺瘤，定位診斷標(biāo)準(zhǔn)為①ACTH升高；②HDDST能被抑制；③鞍區(qū)MRI檢查；④必要時(shí)行巖下竇靜脈取血[9]。聯(lián)合上述多項(xiàng)檢查，垂體ACTH腺瘤診斷的陽性率可大幅提高，有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師可以確診該病。綜合本組患者的內(nèi)分泌學(xué)檢查、影像學(xué)檢查以及巖下竇靜脈取血結(jié)果，均可診斷為垂體ACTH腺瘤。

經(jīng)蝶竇手術(shù)由于創(chuàng)傷小，術(shù)后并發(fā)癥少，并且能最大程度保留剩余垂體的功能，已經(jīng)成為垂體ACTH腺瘤的首選治療手段[10]。本組患者均行經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)，其中2例患者由于蝶竇氣化不良運(yùn)用神經(jīng)導(dǎo)航定位腫瘤。實(shí)現(xiàn)腫瘤全切除48例(96.0%)，余2例(占4.0%)為次全切除。6例(32.0%)患者有術(shù)后并發(fā)癥，其中最常見的為暫時(shí)性尿崩癥(18.0%)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[11〗，其余術(shù)后有并發(fā)癥患者經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，無圍手術(shù)期死亡病例，手術(shù)方式安全有效。

由于各研究中心所采用的術(shù)后緩解標(biāo)準(zhǔn)有所不同，文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)術(shù)后緩解率在65%～90%之間[12]。在一項(xiàng)近期的報(bào)道中[13]，以經(jīng)蝶竇手術(shù)后3～5 d的血清皮質(zhì)醇水平<50 nmol/L為初始治愈標(biāo)準(zhǔn)，該研究中心的術(shù)后初始治愈率達(dá)到了95%。有研究表明，經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪，這些術(shù)后3～5 d血清皮質(zhì)醇水平<50 nmol/L的患者有最高的長(zhǎng)期緩解率，可達(dá)到85%～100%[14-15]。本組患者中，有30例早期術(shù)后血F<50 nmol/L(1.8 μg/dL)，這其中的27例(90.0%)在12個(gè)月完整的隨訪過程中腫瘤未見復(fù)發(fā)，與國際水平相符。另有文獻(xiàn)報(bào)道，即使是腫瘤在術(shù)中全部切除且術(shù)后血清皮質(zhì)醇長(zhǎng)期處于正常水平，在長(zhǎng)達(dá)十幾年的隨訪中，復(fù)發(fā)率仍可達(dá)到20%～30%[16]。因此，兒童及青少年垂體ACTH腺瘤手術(shù)后的隨訪是至關(guān)重要的。

另外，我們還應(yīng)重視兒童及青少年垂體ACTH腺瘤患者術(shù)后的生長(zhǎng)發(fā)育情況。不論是高皮質(zhì)醇血癥的長(zhǎng)期作用還是經(jīng)蝶竇手術(shù)、垂體放射治療的影響，患者體內(nèi)缺乏生長(zhǎng)激素，成年后身高普遍低于正常水平[17]。及早干預(yù)非常重要，臨床上可應(yīng)用生長(zhǎng)激素，或加用促性腺激素釋放激素類似物等藥物。青春期患者也可選擇生長(zhǎng)激素并加用芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療[18]。隨訪過程中，大部分治愈的患者仍然肥胖，體脂率及內(nèi)臟脂肪含量顯著高于正常成人，這與成人代謝綜合征的關(guān)系將有待進(jìn)一步研究[19]。

綜上所述，兒童及青少年垂體ACTH腺瘤是一種較為罕見的顱內(nèi)腫瘤，其臨床特點(diǎn)與成人有所不同。診斷需結(jié)合患者的高皮質(zhì)醇血癥的臨床表現(xiàn)、內(nèi)分泌激素水平及影像學(xué)判定。經(jīng)蝶手術(shù)治療為一線治療手段，長(zhǎng)期對(duì)患者的隨訪觀察十分重要。

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Surgicaltreatmentofpituitaryadrenocorticotropin-secretingadenomainchildhoodandadolescence

WANGJingnan1,WANGLixiang2,LIANWei1,XINGBing1,YAOYong1,FENGMing1,WANGRenzhi1

1DepartmentofNeurosurgery,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences;2SchoolofClinicalMedicine,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730, China

ObjectiveThe study aims to investigate the clinical characteristics and treatment of Cushing's disease of childhood and adolescence.MethodsIn the study the data of 50 cases of pituitary adrenocorticotropin-secreting adenomas of childhood and adolescence, admitted to Peking Union Medical College Hospital from December 1987 to December 2014, were analyzed retrospectively, including the clinical manifestations, hormone secretions, images, pathological types, surgical complications and follow-up results.ResultsA total of 21 (42.0%) males and 29 females (58.0%) were included, whose mean age was 15.5 years old (ranged from 10 to 18). Microadenoma accounted for 80.0% of the total patients, while macroadenoma accounted for 20.0%. A total of 8.0% of adenomas in our study was invasive. Transsphenoidal approach surgery was commonly used for all the cases in our study, 2 of which used intra-operative navigation assistance. Total resection was achieved in 96.0% of patients, and the rest achieved the subtotal resection. Forty-four (80.0%) patients got full-term follow-up until 1 year after surgery.ConclusionTranssphenoidal approach surgery is the most commonly used and first line surgical therapy. The recurrence rate is about 15.0%, and the patients need regular examination for pituitary hormones and imaging examination study to confirm the recurrence.

Pituitary adrenocorticotropin-secreting adenoma; Child; Adolescence; Adrenocorticotropic hormone; Transsphenoidal surgery

1671-2897(2017)16-234-05

王靜楠，博士研究生，E-mail: jingnanwang1991@163.com

*通訊作者： 連偉，副主任醫(yī)師，E-mail: lwpumch@hotmail.com

R 739

A

2016-08-21；

2016-11-02)