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    異檸檬酸脫氫酶-1突變與膠質(zhì)瘤化療療效關(guān)系的初步研究

    2018-01-08 22:05:20韓松陸宇董韜于春泳李曉明潘冬生馮思哲
    關(guān)鍵詞:生存期基因突變膠質(zhì)瘤

    韓松 陸宇 董韜 于春泳 李曉明 潘冬生 馮思哲

    (沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)外科,遼寧 沈陽(yáng) 110016)

    異檸檬酸脫氫酶-1突變與膠質(zhì)瘤化療療效關(guān)系的初步研究

    韓松 陸宇 董韜 于春泳 李曉明 潘冬生 馮思哲*

    (沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)外科,遼寧 沈陽(yáng) 110016)

    目的回顧性研究人腦膠質(zhì)瘤患者46例中異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1) R132H變異與其化療療效的關(guān)系。方法采用建立的MGB雙熒光探針實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)方法檢測(cè)患者IDH1基因R132H突變,同時(shí)根據(jù)臨床隨訪獲得患者化療預(yù)后情況,比較IDH1基因132位點(diǎn)突變與野生型患者化療預(yù)后及生存分析。結(jié)果單因素分析IDH1基因突變的繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(sGBM)患者化療后有更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總體生存期(OS) (P<0.001),患者年齡小于50歲,行為狀態(tài)評(píng)分(KPS)大于80均有較長(zhǎng)的PFS和OS;多因素分析(COX回歸分析)中,IDH1基因突變與PFS和OS呈顯著正相關(guān)(P<0.001);TMZ化療顯示IDH1基因突變中有效組患者為47.2%,IDH1基因野生型中有效組患者為10.0%,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。生存分析顯示替莫唑胺(TMZ)化療患者IDH1基因突變有更長(zhǎng)的PFS。結(jié)論本實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析顯示IDH1基因R132H突變是sGBM患者TMZ化療療效的敏感指標(biāo)之一,為后續(xù)sGBM治療提供新的參考選擇。

    膠質(zhì)瘤; IDH1突變; 診斷; 治療

    人腦膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤類(lèi)型之一,其中最嚴(yán)重的是WHO Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤,即膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,患者通常伴有嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙并在短時(shí)間內(nèi)(≤1 年)死亡[1]。低級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后程度不一,其結(jié)果受腫瘤組織病理學(xué)分型及治療方式的多重影響。由于膠質(zhì)瘤的組織特異性,臨床上主要的治療方法是采用手術(shù)切除聯(lián)合放射及化學(xué)藥物治療。

    異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1, IDH1)突變?cè)?WHO Ⅰ~Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者中均有發(fā)生。在WHO Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤中,IDH1突變率為50%~80%[2];在 WHO Ⅱ~Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤(包括星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤)的共同檢測(cè)中,IDH1突變率達(dá)70%以上[3];在WHO Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤中,IDH1突變率在繼發(fā)性腫瘤中為70%~80%,而在原發(fā)性腫瘤中僅不到10%[4]。很多回顧性研究證實(shí)了IDH1突變與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的關(guān)系,前瞻性的研究中也有所報(bào)道。在德國(guó)的一項(xiàng)多中心(German Glioma Network, GGN)前瞻性的膠質(zhì)瘤研究中[5],分析了突變與患者預(yù)后的相關(guān)性,其中16位IDH1突變的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiform, GBM)患者中位數(shù)總生存期為30個(gè)月,270位IDH1野生型GBM患者的中位數(shù)總生存期僅為11.2個(gè)月,并且IDH1突變患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)也明顯長(zhǎng)于IDH1野生型者[相對(duì)危險(xiǎn)率(relative risk, RR): 0.42; 95%可信區(qū)間(confidence interval, CI), 0.19~0.91;P=0.028]。IDH1突變作為膠質(zhì)瘤新的強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)是否與化療藥物的療效有一定的相關(guān)性,目前國(guó)內(nèi)的相關(guān)報(bào)道較少。本研究納入繼發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(secondary glioblastoma multiform, sGBM)患者46例,分析IDH1基因R132H突變,以及給予口服替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化療6~18個(gè)療程,分析IDH1突變與患者臨床預(yù)后的關(guān)系。

    材料與方法

    一、一般資料

    收集2009年1月至2015年12月經(jīng)手術(shù)證實(shí)的繼發(fā)性膠質(zhì)瘤母細(xì)胞(sGBM)腫瘤石蠟包埋組織46例?;颊叩呐R床資料可通過(guò)沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)進(jìn)行查詢(xún),患者的隨訪主要通過(guò)電話隨訪和門(mén)診隨訪兩種方式。患者的入選標(biāo)準(zhǔn):①患者最后一次手術(shù)時(shí)年齡在18歲以上(包括18歲);②既往有病理組織學(xué)上明確的低級(jí)別膠質(zhì)瘤和間變性膠質(zhì)瘤證據(jù);③有詳細(xì)的臨床資料和隨訪數(shù)據(jù);④有足夠的腫瘤標(biāo)本;⑤住院時(shí)間2009年1月到2015年12月,接受TMZ治療;⑥至少接受過(guò)2個(gè)療程的TMZ治療后再進(jìn)行TMZ療效的評(píng)價(jià)(臨床癥狀和體征以及影像學(xué)表現(xiàn);在做基因?qū)W檢測(cè)之前所有的腫瘤標(biāo)本都經(jīng)過(guò)兩位神經(jīng)病理學(xué)專(zhuān)家再次審閱,所有患者的影像學(xué)資料都經(jīng)過(guò)兩位神經(jīng)影像學(xué)專(zhuān)家和一位神經(jīng)外科專(zhuān)家在不知道標(biāo)本基因檢測(cè)結(jié)果的情況下審閱。

    二、主要試劑及儀器

    組織基因組DNA提取試劑盒購(gòu)于Qiagen公司,T-easy克隆試劑盒購(gòu)于Promega公司,質(zhì)粒小提試劑盒購(gòu)于上海生工公司,DNA純化試劑盒購(gòu)于Qiagen公司,PCR擴(kuò)增試劑購(gòu)于Takara公司,其它生化試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純,引物及MGB熒光探針由上海生工合成,臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)(Thermo),實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(上海宏石,SLAN)。

    三、研究方法

    ①I(mǎi)DH1基因R132H位點(diǎn)檢測(cè)方法的建立 組織基因組DNA提取 取 10 μm 蠟塊切片(1.5 cm×2 cm) 5張進(jìn)行二甲苯處理,加1 mL二甲苯,65 ℃恒溫震蕩10 min,10 700 r/min, 離心5 min,去上清,重復(fù)二甲苯處理 3 次。加無(wú)水乙醇1 mL,混勻,10 700 r/min,離心 5 min,去上清,以95%、75% 乙醇各離心沉淀1次??諝飧稍锖?,嚴(yán)格按照Qiagen組織基因組DNA提取試劑和說(shuō)明書(shū)操作,提取的基因組DNA置于-20 ℃?zhèn)溆?。②雙色熒光PCR法檢測(cè)IDH1基因R132H突變方法的建立 IDH1基因132位點(diǎn)突變R為野生型探針用FAM標(biāo)記,H為突變型探針用HEX標(biāo)記。上游引物序列:5'-CG GCTTGTGAGTGGATGGGT-3'; 下游引物序列:5'-GCTTA ATGGGTGTAGATACC-3';R探針序列:5'-FAM-CATAG GTCGTC ATGCTTAT-MGB-3';H探針序列:5'-HEX-CAT AGGTCATCATGCTTAT-MGB-3'。PCR反應(yīng)體系為30 μL,其中DNA模板1 μL;上下游引物濃度為0.2 μmol/L,探針濃度為0.3 μmol/L(R與H各0.15 μmol/L),Mg2+濃度為3.5 mmol/L,1.25 U Taq DNA;PCR反應(yīng)條件為94 ℃預(yù)變性3 min;之后94 ℃變性15 s,62 ℃退火40 s(雙通道采集熒光);40個(gè)循環(huán)。③結(jié)果判定:根據(jù)典型的特異性擴(kuò)增曲線判讀相應(yīng)型別,F(xiàn)AM 擴(kuò)增為R野生型,HEX擴(kuò)增為H突變型。

    四、替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化療療效評(píng)價(jià)

    46例患者都有病理證實(shí)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤或者間變性膠質(zhì)瘤病史,并且既往行手術(shù)切除和術(shù)后規(guī)范的放射治療但沒(méi)有化療。復(fù)發(fā)后經(jīng)病理確認(rèn)由原有的低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)展為sGBM。故予以TMZ化療。通過(guò)觀察TMZ化療對(duì)殘余腫瘤的影響,來(lái)判斷IDH1基因R132H突變與TMZ療效的關(guān)系。TMZ的化療方案:口服TMZ 200 mg/m2/d,連續(xù)用藥5 d,28 d為一個(gè)療程。每?jī)蓚€(gè)療程后隨訪一次。包括臨床癥狀和體征的檢查以及磁共振平掃加增強(qiáng)檢查,(按照MacDonald標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[6])具體判定標(biāo)準(zhǔn)是:部分有效(partial response, PR):腫瘤體積縮小50%以上;輕微起效(minor response, MR):腫瘤體積縮小25%~50%之間;腫瘤進(jìn)展(disease progression, DP):腫瘤體積增加超過(guò)25%或者患者腫瘤相關(guān)的神經(jīng)功能障礙逐漸加重;病情穩(wěn)定(stable disease, SD):上述幾種情況都不符合并且持續(xù)4個(gè)TMZ療程以上;判斷腫瘤進(jìn)展時(shí)要注意區(qū)分其與腫瘤的假性進(jìn)展(pseudoprogression)和假性應(yīng)答(pseudoresponse)[7]。

    五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    所有統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算均使用SPSS 16.0軟件完成。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行差異性分析,獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)用來(lái)分析IDH1突變陽(yáng)性組和IDH1突變陰性組的年齡差別。無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和總體生存期(overall survival, OS)用來(lái)反映患者的預(yù)后情況。應(yīng)用Kaplan-Meier法檢驗(yàn)生存分析、Log-rank法顯著性檢驗(yàn)以比較不同患者的生存差異,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、患者基本臨床資料

    共有46例繼發(fā)性GBM患者納入研究,患者基本資料詳見(jiàn)表1。

    表1 46例繼發(fā)性GBM患者臨床資料

    Tab 1 Clinical data of 46 patients with secondary GBM

    二、單因素分析IDH1基因突變與患者TMZ化療療效關(guān)系

    按照建立的方法檢測(cè),IDH1突變發(fā)生率為78.26%(36/46),統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明IDH1基因突變的sGBM患者化療后有更長(zhǎng)的PFS和OS(P<0.001),患者年齡和KPS評(píng)分都與PFS和OS相關(guān)。年齡小于50歲,KPS評(píng)分大于80均有較長(zhǎng)的PFS和OS。見(jiàn)表2。

    表2 單因素分析臨床資料及IDH1基因突變與患者PFS和OS關(guān)系(卡方檢驗(yàn))

    Tab 2 Relationship between PFS and OS of clinical data and IDH1 gene mutations in patients by univariate analysis (chi square test)

    VariablesnPFS(month)PvalueOS(month)Pvalue Sex Male2510.40.90310.80.746 Female2110.111.6 Age(year) ≤503312.6<0.00112.4<0.001 >50137.39.3 KPSgrade ≤80199.50.02110.40.019 >802711.413.6 IDH1mutation R(Wildtype)106.6<0.0018.6<0.001 H(Mutation)3612.412.6

    三、多因素分析IDH1基因突變與患者TMZ化療療效關(guān)系

    多因素分析(COX回歸分析)表明,IDH1基因突變與PFS和OS呈顯著正相關(guān)(P<0.001)。詳見(jiàn)表3。

    表3 多因素分析臨床資料及IDH1基因突變與患者PFS和OS關(guān)系(Cox回歸分析)

    Tab 3 The relationship beween PFS and OS of clinical data and IDH1 gene mutations in patients by multivariate analysis (Cox regression)

    VariablePFSPvalueHROSPvalueHR Age≤50years0.7331.1460.7151.150 KPSgrade>800.1950.7880.1920.790 IDH1H(Muta-tion)<0.0010.104<0.0010.104

    四、Kaplan-Meier法生存分析IDH1基因突變與患者PFS之間關(guān)系

    患者接受TMA治療的療程中位數(shù)是6個(gè)療程(2~18個(gè)療程)。46例患者接受TMZ治療后,8例部分有效(17.4%),9例輕微起效(19.6%),7例病情穩(wěn)定(15.2%),21例患者出現(xiàn)病情惡化(45.7%),有效組(包括輕微有效,部分有效和病情穩(wěn)定),IDH1基因突變中有效組患者為17例(17/36, 47.2%),IDH1基因野生型中有效組患者為1例(1/10, 10.0%)兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。生存分析顯示IDH1基因突變患者有更長(zhǎng)的PFS(圖1)。

    圖1 生存分析IDH1 突變與患者PFS 之間關(guān)系

    Fig 1 The relationship between IDH1 mutation and PFS by survival analysis

    討 論

    GBM是成年人中最常見(jiàn)、惡性程度最高的腦腫瘤[8],也是惡性膠質(zhì)瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型[9],其年發(fā)病率約為3/10萬(wàn)~5/10萬(wàn)[10-11],可發(fā)生在任何年齡段,最常發(fā)生在老年人(年齡的中位數(shù)為64歲;sGBM患者發(fā)病年齡要稍年輕,年齡的中位數(shù)為45歲),很少發(fā)生在兒童患者[11-13]。GBM具有很高的致殘和致死率,嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康,而其治療前景至今仍然不容樂(lè)觀。即使經(jīng)過(guò)最大程度上的手術(shù)切除和術(shù)后規(guī)范的CCRT,GBM患者的中位PFS和OS也僅僅只有7個(gè)月和15個(gè)月[14-15]。90%以上的GBM是原發(fā)性的,病程進(jìn)展很快,從幾天到幾周不等。約10%的GBM是繼發(fā)性的,是由WHO Ⅱ或Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤逐漸進(jìn)展而來(lái)[10,13,16]。兩者具有截然不同的分子生物學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

    歐洲癌癥治療研究組織(European Organization for Research on Treatment of Cancer, EORTC)與加拿大國(guó)家癌癥研究院(National Cancer Institute of Canada, NCIC)合作,進(jìn)行了一項(xiàng)具有里程碑式意義的大樣本、多中心III期臨床實(shí)驗(yàn)(EORTC trial 26981/22981 and NCIC trial CE.3)研究,研究發(fā)現(xiàn),在85個(gè)中心的573例GBM患者的綜合治療中,單純放療組和放療輔以TMZ化療組的中位生存期分別為12.1個(gè)月和14.6個(gè)月,2年生存率分別為10.4%和26.5%,表明在單純放療的基礎(chǔ)上輔以TMZ可以使生存期延長(zhǎng)[14]。前期的研究表明[5],MGMT啟動(dòng)子甲基化是GBM患者對(duì)TMZ化療的療效的一個(gè)敏感指標(biāo),但最近的研究顯示MGMT啟動(dòng)子甲基化的WHO Ⅲ級(jí)的間變性膠質(zhì)瘤患者,不管術(shù)后是單純放療還是單純的TMZ或者PCV化療,都具有更長(zhǎng)的PFS和OS[17]。因此,到目前為止MGMT啟動(dòng)子甲基化影響患者臨床結(jié)局的機(jī)制仍然不清楚。

    IDH1基因突變導(dǎo)致編碼區(qū)變異132位點(diǎn)突變(由R突變?yōu)镠),占總R132位點(diǎn)突變的98%以上,本研究只檢測(cè)了R132H突變形式[18]。本研究證實(shí)IDH1基因突變廣泛存在于sGBM中,突變發(fā)生率為78.26%(36/46),單因素及多因素分析顯示IDH1基因R132H突變是sGBM患者TMZ化療療效的敏感指標(biāo)之一。但目前IDH1基因突變影響患者臨床預(yù)后仍沒(méi)有合理的解釋。推測(cè)可能是IDH1喪失原有蛋白活性減緩了腫瘤生長(zhǎng),并且抑制細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力,從而促進(jìn)化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

    基于分子遺傳學(xué)指標(biāo)的人腦膠質(zhì)瘤分型終究會(huì)取代傳統(tǒng)病理組織學(xué)分型,因?yàn)榍罢吒邆€(gè)體化,更能體現(xiàn)各型膠質(zhì)瘤的不同發(fā)病機(jī)制,為臨床治療提供潛在的治療靶點(diǎn),這無(wú)疑是傳統(tǒng)病理組織學(xué)分型難以實(shí)現(xiàn)的。在今后的sGBM和GBM臨床診治和臨床試驗(yàn)中,要綜合考慮MGMT啟動(dòng)子甲基化和IDH1基因突變對(duì)患者臨床預(yù)后的影響。

    1VERHAAK R G, HOADLEY K A, PURDOM E, et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1 [J]. Cancer Cell, 2010, 17(1): 98-110.

    2WATANABE T, NOBUSAWA S, KLEIHUES P, et al. IDH1 mutations are early events in the development of astrocytomas and oligodendrogliomas [J]. Am J Pathol, 2009, 174(4): 1149-1153.

    3YAN H, PARSONS D W, JIN G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas [J]. N Engl J Med, 2009, 360(8): 765-773.

    4BALSS J, MEYER J, MUELLER W, et al. Analysis of the IDH1 codon 132 mutation in brain tumors [J]. Acta Neuropathol, 2008, 116(6): 597-602.

    5WELLER M, FELSBERG J, HARTMANN C, et al. Molecular predictors of progression-free and overall survival in patients with newly diagnosed glioblastoma: a prospective translational study of the German Glioma Network [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(34): 5743-5750.

    6MACDONALD D R, CASCINO T L, SCHOLD S J, et al. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma [J]. J Clin Oncol, 1990, 8(7): 1277-1280.

    7BRANDSMA D, VAN DEN BENT M J. Pseudoprogression and pseudoresponse in the treatment of gliomas [J]. Curr Opin Neurol, 2009, 22(6): 633-638.

    8LOUIS D N, OHGAKI H, WIESTLER O D, et al. The 2007 WHO classification oftumours of the central nervous system [J]. Acta Neuropathol, 2007, 114(2): 97-109.

    9PREUSSER M, DE RIBAUPIERRE S, WOHRER A, et al. Current concepts and management of glioblastoma [J]. Ann Neurol, 2011, 70(1): 9-21.

    10OHGAKI H, KLEIHUES P. Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas [J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2005, 64(6): 479-489.

    11WOHRER A, WALDHOR T, HEINZL H, et al. The Austrian Brain Tumour Registry: acooperative way to establish a population-based brain tumour registry [J]. J Neurooncol, 2009, 95(3): 401-411.

    12OHGAKI H, KLEIHUES P. Epidemiology and etiology of gliomas [J]. Acta Neuropathol, 2005, 109(1): 93-108.

    13OHGAKI H, DESSEN P, JOURDE B, et al. Genetic pathways to glioblastoma: a population-based study [J]. Cancer Res, 2004, 64(19): 6892-6899.

    14STUPP R, MASON W P, VAN DEN BENT M J, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma [J]. N Engl J Med, 2005, 352(10): 987-996.

    15STUPP R, HEGI M E, MASON W P, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial [J]. Lancet Oncol, 2009, 10(5): 459-466.

    16OHGAKI H, KLEIHUES P. Genetic pathways to primary and secondary glioblastoma [J]. Am J Pathol, 2007, 170(5): 1445-1453.

    17WICK W, HARTMANN C, ENGEL C, et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(35): 5874-5880.

    18張耀, 茹懿, 李霞, 等. IDH1/2基因突變與神經(jīng)膠質(zhì)瘤關(guān)系研究進(jìn)展 [J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志, 2017, 16(1): 81-83.

    Therelationshipbetweenisocitratedehydrogenasegenemutationandchemotherapyingliomas:apreliminarystudy

    HANSong,LUYu,DONGTao,YUChunyong,LIXiaoming,PANDongsheng,FENGSizhe

    DepartmentofNeurosurgery,TheGeneralHospitalofShenyangMilitaryCommand,Shenyang110016, China

    ObjectiveThe relationship between IDH1 R132H variation in 46 patients with glioma and the chemotherapy efficacy was invesigated.MethodsThe real-time fluorescence quantitative PCR (MGB) method was used to detect the R132H mutation of IDH1 gene. At the same time, the prognosis of patients with chemotherapy was obtained by clinical follow-up. The prognosis of chemotherapy and survival analysis was compared between the patients with IDH1 R132H variation and the wild-type patients.ResultsUnivariate analysis showed that the patients with secondary glioblastoma (sGBM) with IDH1 mutations had longer PFS and OS after chemotherapy (P<0.001); the patients younger than 50 years and with KPS scores >80 had longer PFS and OS (P<0.001). Multivariate analysis (COX regression analysis) showed that IDH1 gene mutation was positively correlated with PFS and OS (P<0.001). Effective group of patients with IDH1 gene mutation and wild-type was 47.2% and 10.0%, respectively. The difference between two groups was statistically significant (P<0.001). Survival analysis showed that TMZ patients with IDH1 gene mutations had longer PFS.ConclusionThe results of this study show that IDH1 gene R132H mutation is a sensitive indicator of TMZ chemotherapy in patients with sGBM, which provides a new reference for subsequent treatment of sGBM.

    Glioma; IDH1 mutation; Diagnosis; Treatment

    Cell transplantation therapy for spinal cord injury

    AssinckP1,2,DuncanGJ1,3,HiltonBJ1,3,PlemelJR4,TetzlaffW1,3,5

    1International Collaboration on Repair Discoveries, University of British Columbia, Vancouver, Canada;2Graduate Program in Neuroscience, University of British Columbia, Vancouver, Canada;3Department of Zoology, University of British Columbia, Vancouver, Canada;4Department of Clinical Neurosciences and the Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Calgary, Canada; 5Department of Surgery, University of British Columbia, Vancouver, Canada

    R 739

    A

    1671-2897(2017)16-212-05

    韓松,主治醫(yī)師,E-mail: drhansong@126.com

    *通訊作者: 馮思哲,主任醫(yī)師,E-mail: fengsizhe@sohu.com

    2016-12-05;

    2017-03-22)

    AbstractSpinal cord injury can lead to severe motor, sensory and autonomic dysfunction. Currently, there is no effective treatment for the injured spinalcord. The transplantation of Schwann cells, neural stem cells or progenitor cells, olfactory ensheathing cells, oligodendrocyte precursor cells and mesenchymal stem cells has been investigated as potential therapies for spinal cord injury. However, little is known about the mechanisms through which these individual cell types promote repair and functional improvements. The five most commonly proposed mechanisms include neuroprotection, immunomodulation, axon regeneration, neuronal relay formation and myelin regeneration. A better understanding of the mechanisms whereby these cells promote functional improvements, as well as an appreciation of the obstacles in implementing these therapies and effectively modeling spinal cord injury, will be important to make cell transplantation a viable clinical option and may lead to the development of more targeted therapies.

    10.1038/nn.4541

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