螺內(nèi)酯在伴腎上腺增生難治性高血壓治療中的療效觀察

秦忠心，張振建，操傳斌，錢 進(jìn)，宋 波，謝 建，彭俊秋，肖小鴻，胡 漣

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院 隨州市中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科，湖北 隨州 441300)

論著

螺內(nèi)酯在伴腎上腺增生難治性高血壓治療中的療效觀察

秦忠心，張振建，操傳斌，錢 進(jìn)，宋 波，謝 建，彭俊秋，肖小鴻，胡 漣

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院 隨州市中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科，湖北 隨州 441300)

目的探討螺內(nèi)酯在治療伴腎上腺增生難治性高血壓的臨床療效。方法將伴腎上腺增生難治性高血壓患者隨機分為兩組：對照組：硝苯地平控釋片30 mg+坎地沙坦酯片8 mg+氫氯噻嗪片25 mg(n=54)，觀察組：硝苯地平控釋片30 mg+坎地沙坦酯片8 mg+氫氯噻嗪片25 mg+螺內(nèi)酯40 mg(n=54)，分別在治療后1個月、2個月、3個月監(jiān)測血壓、血鉀、血尿酸、血肌酐、血糖等指標(biāo)。評估兩組治療前后血壓、血鉀、肌酐、尿酸、血糖水平。結(jié)果(1)治療1個月、2個月、3個月兩組患者收縮壓、舒張壓均有下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組血壓下降幅度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(2)觀察組顯效率、有效率、無效率分別為66.7%、25.9%、7.4%；對照組分別為48.1%、33.3%、18.5%?？傆行视^察組(92.6%)明顯高于對照組(63.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(3)治療前后兩組血鉀、肌酐、尿酸、血糖水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異，雖然兩組尿酸水平有升高趨勢，但治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上聯(lián)用螺內(nèi)酯能夠降低伴腎上腺增生難治性高血壓患者血壓使更多的患者血壓達(dá)標(biāo)，且副作用沒有明顯增加，臨床效果顯著，值得推廣。

難治性高血壓；腎上腺增生；螺內(nèi)酯；療效

隨著近年診斷技術(shù)的不斷提高，高血壓伴腎上腺增生的病例檢出率不斷增高，新疆醫(yī)科大學(xué)一項研究顯示高血壓患者中腎上腺增生檢出率達(dá)10.88%[1]。Young等[2]報道尸檢發(fā)現(xiàn)年齡<30歲人群伴腎上腺增生的高血壓發(fā)病率為1%，>70歲達(dá)到7%。而此部分高血壓患者血壓控制難度較大，常規(guī)降壓藥治療效果欠佳，泌尿外科多主張外科手術(shù)治療，但臨床上大多數(shù)患者都不愿意選擇手術(shù)治療，部分患者手術(shù)治療后也不能滿意控制血壓，此外雙側(cè)腎上腺切除患者還需要激素替代治療，因此選擇有效且安全的藥物治療方案是心血管醫(yī)生的重要任務(wù)。螺內(nèi)酯屬于潴鉀利尿藥，以往主要作為利尿藥來使用的，是治療高血壓的輔助藥物，主要用于原發(fā)性醛固酮增多癥。但臨床上我們較多高血壓伴腎上腺增生的患者，并不能明確診斷原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征，這部分患者螺內(nèi)酯對其血壓的控制療效如何有待進(jìn)一步臨床驗證，本研究旨在觀察螺內(nèi)酯在伴腎上腺增生高血壓患者降壓治療中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年4月至2017年4月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的伴腎上腺增生的難治性高血壓患者108例，既往經(jīng)過多次調(diào)整常規(guī)降壓治療方案，降壓效果欠佳的患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)[3]：符合1999年WHO制定的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均進(jìn)行腎上腺CT檢查，CT顯示腎上腺增生的高血壓患者。排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、腎臟疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、服用避孕藥物及服用甘草片者。

1.2 檢查方法

1.2.1 觀察項目和測量指標(biāo)：包括患者性別、年齡、血鉀、尿酸、肌酐、血糖、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮等。

1.2.2 血壓測量：患者測血壓前不吸煙，不喝酒，不喝咖啡，坐位安靜休息5 min以上。血壓測量采用校正的汞柱式血壓計，治療開始后每次隨訪測量當(dāng)日3次血壓，取3次測量均值。

1.2.3 腎上腺CT檢查：采用64排螺旋CT掃描腎上腺，所有患者通過平掃+增強明確腎上腺增生，CT掃描層厚2.5 mm，層距2.5 mm，判定腎上腺增生標(biāo)準(zhǔn)：腎上腺側(cè)支厚度>10 mm，密度和形態(tài)正常。

1.3 分組及處理

根據(jù)入院號隨機將入選的伴腎上腺增生高血壓患者分為對照組和觀察組，對照組(n=54)：硝苯地平控釋片30 mg+坎地沙坦酯片8 mg+氫氯噻嗪片25 mg；觀察組(n=54)：對照組治療基礎(chǔ)上+螺內(nèi)酯片40 mg。所有入選患者均取得醫(yī)院倫理委員會許可，且患者自愿簽訂了知情同意書。

治療藥物：硝苯地平控釋片[拜新同，片劑，30 mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司(中國北京)]，坎地沙坦酯片(迪之雅，片劑，8 mg，迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，氫氯噻嗪片(片劑，山西云鵬制藥有限公司)，螺內(nèi)酯(片劑，20 mg，江蘇瑞年前進(jìn)制藥有限公司)。

兩組患者的年齡、血壓、電解質(zhì)、肌酐、尿酸、激素水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.4 療效判定

判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)顯效：舒張壓下降≥10 mmHg并降至正?；蛳陆?0 mmHg以上；(2)有效：舒張壓下降雖未達(dá)到10 mmHg但降至正?；蛳陆?0～19 mmHg；(3)無效：未達(dá)到上述水平者。出院后隨訪第1月、2月、3月監(jiān)測血壓、腎功能、電解質(zhì)、血糖及尿酸。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血壓、血鉀、肌酐、尿酸、血糖比較治療1個月、2個月、3個月觀察組收縮壓、舒張壓均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，各組治療前后比較血壓都較前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2；治療1個月、2個月、3個月血鉀、肌酐、尿酸、血糖兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療前后比較，僅尿酸水平有升高趨勢，但4個項目治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表1兩組患者臨床資料比較

項目觀察組(n=54)對照組(n=54) 統(tǒng)計量P年齡(歲)53.67±8.0353.19±8.36-0.3050.761男性/女性38/1642/120.7710.380收縮壓(mmHg)168.93±7.58168.81±7.68-0.0760.940舒張壓(mmHg)97.78±7.7198.22±7.320.3070.759血鉀(mmol/L) 4.24±0.63 4.27±0.610.0970.925尿酸(μmol/L)371.20±31.52379.40±32.860.4030.698血肌酐(μmol/L)75.60±7.0279.80±9.980.7690.464腎素(ng/mL) 臥位 1.55±0.84 1.52±0.85-0.0450.965 立位 2.94±1.40 2.77±1.43-0.1850.858血管緊張素Ⅱ(pg/mL) 臥位43.25±12.3638.46±8.83-0.7040.501 立位74.01±18.0767.06±12.35-0.7100.498醛固酮(pg/mL) 臥位109.60±16.27107.60±28.26-0.1370.894 立位131.80±28.73128.80±32.64-0.1540.881

表2兩組患者治療前后血壓比較

Tab 2 Comparison of the blood pressure before and after treatment between the two groups

時間血壓 觀察組 對照組統(tǒng)計量P治療前收縮壓168.93±7.58168.81±7.68-0.0760.940舒張壓97.78±7.7198.22±7.320.3070.759治療1個月后收縮壓155.41±5.05158.67±8.772.3660.020舒張壓89.85±3.7092.15±6.002.3920.019治療2個月后收縮壓145.41±5.05154.67±8.706.7630.000舒張壓84.56±3.5388.26±5.144.3660.000治療3個月后收縮壓135.04±5.05146.41±8.448.8010.000舒張壓80.56±3.4686.26±5.046.8580.000

對照組治療后1個月、2個月、3個月與治療前收縮壓/舒張壓比較t=15.525,21.716,35.030/14.595,18.988,21.824；P=0.000,0.000,0.000/0.000,0.000,0.000；觀察組治療后1月、2月、3月與治療前收縮壓/舒張壓比較t=15.709,27.329,37.613/10.249,15.527,20.303;P=0.000,0.000,0.000/0.000,0.000,0.000

2.2 兩組患者治療3個月降壓療效比較

觀察組顯效率、有效率、無效率分別為66.7%、25.9%、7.4%；對照組分別為48.1%、33.3%、18.5%?？傆行视^察組(92.6%)明顯高于對照組(63.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后血鉀、尿酸、肌酐、血糖水平變化

對照組治療1個月、2個月、3個月后與治療前比較，尿酸t(yī)=-0.302,-0.582,-0.809;P=0.771,0.576,0.442；肌酐t=0.099,-0.433,-0.471;P=0.924,0.677,0.650；血糖t=-0.266,-0.598,-0.668;P=0.797,0.567,0.523；血鉀t=0.063,0.258,0.405;P=0.951,0.803,0.696。觀察組治療1個月、2個月、3個月后與治療前比較，尿酸t(yī)=-0.473,-0.744,-1.187;P=0.649,0.478,0.269；肌酐t=-0.697,-0.400,-0.637;P=0.506,0.700,0.542；血糖t=0.197,0.201,0.408;P=0.849,0.846,0.694；血鉀t=-0.132,-0.176,-0.305;P=0.898,0.865,0.768

表4兩組患者治療3個月降壓療效比較

Tab 4 Comparison of antihypertensive effective rate between the two groups (n)

1)與觀察組比較，χ2=13.714，P=0.000

3 討 論

高血壓是腦卒中和冠心病等心腦血管疾病發(fā)病的獨立危險因素，心腦血管病成為中國人首位死因，高血壓是最重要的危險因素。因此，高血壓的治療和控制達(dá)標(biāo)是我們臨床醫(yī)生關(guān)注的重點，大多數(shù)慢性高血壓病人應(yīng)該在幾周內(nèi)逐漸降低至達(dá)標(biāo)，這樣對降低遠(yuǎn)期事件發(fā)生率有益[5]。治療高血壓的藥物包括利尿劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、α受體阻滯劑等。聯(lián)合兩種或以上降壓藥物治療高血壓，有利于在相對較短時期內(nèi)達(dá)到目標(biāo)值，也有利于減少不良反應(yīng)。但在臨床中有部分高血壓病人聯(lián)合多種降壓藥物都難以控制血壓，通過對其進(jìn)行繼發(fā)性高血壓排除檢查，發(fā)現(xiàn)較多患者進(jìn)行腎上腺CT掃描檢測，有許多伴腎上腺增生的高血壓病人，且不能明確診斷為目前常見的繼發(fā)性高血壓。伴腎上腺增生的高血壓表現(xiàn)為伴有低血鉀、靶器官嚴(yán)重?fù)p害的頑固性高血壓，且通過較長時間多種常用降壓藥物聯(lián)合降壓治療效果均欠佳，稱之為難治性高血壓[6]。針對日益增多的伴腎上腺增生難治性高血壓無明確指南指導(dǎo)用藥。2008年由美國心臟病協(xié)會公布的難治性高血壓診治指南中充分肯定了醛固酮受體拮抗劑治療難治性高血壓的臨床地位[7]。2013年我國難治性高血壓診斷治療中國專家共識也提出對難治性高血壓在腎功能允許情況下加用醛固酮拮抗劑[8]。

多種藥物的小劑量聯(lián)合應(yīng)用，既可獲得較好的療效又可減少不良反應(yīng)，保護(hù)靶器官；有利于兼顧患者存在的多種危險因素與并存疾病，改善患者依從性及生活質(zhì)量。常用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)可有效地阻斷RAAS系統(tǒng)及內(nèi)皮素等的活性，但大劑量、長療程應(yīng)用ACEI和ARB可以出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象[9]。螺內(nèi)酯為醛固酮受體拮抗劑，可以彌補醛固酮逃逸現(xiàn)象，有降壓作用，有研究表明，螺內(nèi)酯除了對RAAS系統(tǒng)的抑制作用外，還存在其他潛在保護(hù)機制，如內(nèi)皮功能保護(hù)，減低血管對兒茶酚胺的敏感性，下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體，減少膠原合成，延緩血管重構(gòu)，調(diào)節(jié)血壓調(diào)定點等生物治療功能[10]。而且小劑量螺內(nèi)酯在肝腎功能正常的患者很少會引起高鉀血癥，其他的不良反應(yīng)主要有男性乳房增大，一般情況下停藥后可緩解，國內(nèi)外研究有類似的結(jié)果。但在本研究中未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，有待繼續(xù)隨訪觀察。

腎上腺增生病變中既往大部分是繼發(fā)性高血壓的重要原因之一，近年隨著診斷技術(shù)的提高或診療儀器的發(fā)展，腎上腺增生的檢出率不斷升高。原發(fā)性醛固酮增多癥患者中60%以上為特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生，Sang等[11]在一次關(guān)于中國人難治性高血壓多中心流行病學(xué)調(diào)查研究中顯示原發(fā)性醛固酮增多癥占中國人難治性高血壓人群的7.1%。腎上腺增生分為腎上腺皮質(zhì)增生和腎上腺髓質(zhì)增生，腎上腺皮質(zhì)增生主要表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素分泌增加或鹽皮質(zhì)激素分泌過多導(dǎo)致高血壓，腎上腺髓質(zhì)增生主要表現(xiàn)兒茶酚胺增多癥引起血壓升高[12]。但是臨床上有部分伴腎上腺增生的難治性高血壓患者，通過目前檢查手段不能明確診斷為常見的庫欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥及嗜鉻細(xì)胞瘤等繼發(fā)性高血壓。本研究對象均為排除繼發(fā)性高血壓的患者，且本研究對象中所測醛固酮、腎素、血管緊張素Ⅱ均在正常范圍，該類患者所測上述激素的值是否比不伴腎上腺增生的患者值有差別，該研究未能涉及，有待進(jìn)一步研究，同時加用螺內(nèi)酯對伴腎上腺增生的難治性高血壓患者治療有效，機理是否單純?yōu)橐种迫┕掏胁荒芸隙ǎ行柽M(jìn)一步大樣本研究分析。

本研究中可觀察到觀察組的血鉀水平與對照組雖沒有明顯差異，但較對照組還是偏高些。國外有研究表明，相對高鉀狀態(tài)能夠明顯減少心腦血管意外事件的發(fā)生率[13]。但是，出于安全考慮，服藥期間仍要定期測量血鉀。有研究提示血鉀與血壓呈負(fù)相關(guān)[14]，螺內(nèi)酯通過拮抗醛固酮作用，提高患者血鉀水平，可進(jìn)一步降低患者血壓，本研究中觀察組可能也存在此因素。

本研究表明治療前兩組入院血壓無統(tǒng)計學(xué)差異，通過兩種不同降壓方案治療隨訪1、2、3個月，兩組患者的收縮壓、舒張壓從治療后1個月血壓下降就較明顯，但聯(lián)合螺內(nèi)酯觀察組血壓下降幅度明顯低于對照組，且治療3個月后血壓達(dá)標(biāo)率，觀察組也明顯高于對照組，且未見到明顯的副作用，提示常規(guī)聯(lián)合降壓方案治療伴腎上腺增生的難治性高血壓病人，加用小劑量螺內(nèi)酯，可以使血壓得到控制，且達(dá)標(biāo)率增加，提高患者獲益，值得推薦，國內(nèi)外研究均有報道[15-17]。當(dāng)然本研究仍有許多待解的機制，有待今后進(jìn)一步深入研究。

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Effectofspironolactoneinthetreatmentofrefractoryhypertensionwithadrenalhyperplasia

QIN Zhongxin, ZHANG Zhenjian, CAO Chuanbin, QIAN Jin, SONG Bo, XIE Jian, PENG Junqiu, XIAO Xiaohong, HU Lian

(DepartmentofCardiology,SuizhouAffiliatedHospitalofHubeiUniversityofMedicine,Suizhou441300,China)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of spironolactone in the treatment of refractory hypertension with adrenal hyperplasia.MethodsThe patients with adrenal hyperplasia and refractory hypertension were randomly divided into 2 groups: control group (Nifedipine Controlled Release Tablets 30 mg+Candesartan Cilexetil Tablets 8 mg+ Hydrochlorothiazide Tablets 25 mg,n=54) and the observation group (Nifedipine Controlled Release Tablets 30 mg+Candesartan Cilexetil Tablets 8 mg+Hydrochlorothiazide Tablets 25 mg+ spironolactone 40 mg,n=54). The blood pressure, serum potassium, serum creatinine, serum uric acid and blood glucose levels were evaluated before and after treatment in two groups.ResultsTreatment were effective in both groups. Compared with the control group, blood pressure decreased more significantly in the observation group(P<0.05). The remarkable efficiency, efficiency and inefficiency of the observation group were 66.7%, 25.9% and 7.4% respectively, while those in the control group were 48.1%, 33.3% and 18.5% respectively. The total effective rate in the observation group (92.6%) was significantly higher than that in the control group (63%) (P<0.05).There was no significant difference in serum potassium, serum creatinine,serum uric acid and blood glucose levels before and after treatment in two groups.ConclusionOn the basis of the conventional antihypertensive treatment combined with spironolactone increases the effect of reducing blood pressure, which may be used in refractory hypertension patients with adrenal hyperplasia.

refractory hypertension; adrenal hyperplasia; spironolactone; curative effect

湖北省隨州市衛(wèi)生計生委科研項目(2015SMR014)

秦忠心(1979-)，男，副主任醫(yī)師。E-mail:qzxsanxia@sohu.com

胡 漣，主管護(hù)師。E-mail:68628802@qq.com

10.11724/jdmu.2017.06.08

R544

A

1671-7295(2017)06-0552-05

秦忠心，張振建，操傳斌，等.螺內(nèi)酯在伴腎上腺增生難治性高血壓治療中的療效觀察[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017,39(6)：552-556.

2017-09-01；

2017-11-08)