左旋多巴負荷試驗診斷帕金森病的準確性研究

金煜婷， 朱紅燦， 焦淑潔， 劉金玲

左旋多巴負荷試驗診斷帕金森病的準確性研究

金煜婷， 朱紅燦， 焦淑潔， 劉金玲

目的探討左旋多巴負荷試驗診斷及鑒別診斷帕金森病的準確性，研究影響該試驗結果的相關因素。方法收集具有帕金森綜合征運動癥狀90例患者，給予美多芭125 mg/次，4次/d，連續(xù)7 d的改良左旋多巴負荷試驗，并進行1 y隨訪，記錄最終完成隨訪的85例患者的臨床資料，以試驗前后統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)運動部分的改善率為指標，建立左旋多巴負荷試驗的ROC曲線，評估該試驗的靈敏度和特異度，應用Logistic回歸分析引起該試驗假陽性和假陰性結果的影響因素。結果左旋多巴負荷試驗靈敏度達86.7%，特異度達76%，與隨訪后的臨床診斷Kappa值為0.58，該試驗診斷準確性可靠。H & Y分級、服用多巴胺能制劑時間是引起試驗假陰性的獨立影響因素(P<0.05)；病程是引起試驗假陽性的獨立影響因素(P<0.05)。結論改良的左旋多巴負荷試驗對帕金森病診斷的準確性高；帕金森病患者的疾病程度輕、服用多巴胺能制劑時間長對左旋多巴負荷試驗的反應不明顯；部分非帕金森綜合征患者在疾病早期具有一定的多巴胺能反應性。

帕金森病； 左旋多巴負荷試驗； 多巴胺能反應性； 早期診斷； 鑒別診斷

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種好發(fā)于中老年的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，以黑質紋狀體通路多巴胺遞質缺乏以及路易小體大量殘留于神經元胞質內為病理改變，以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)障礙為主要臨床特征[1，2]。多巴胺能制劑對震顫、肌強直、運動遲緩等癥狀均有較好的療效，患者對多巴胺能反應性(Dopa responsiveness)有助于PD的診斷及預測藥物長期治療效果。左旋多巴負荷試驗(levodopa challenge test)是評估多巴胺能反應性的主要方法，但目前對試驗的藥物劑量、評估方法、指標及相應的臨界值等方面未進行標準化，無統(tǒng)一的試驗方法。本研究對左旋多巴負荷試驗進行改良，建立該試驗的受試者工作特征曲線，并進一步探討影響試驗結果的相關因素，提高左旋多巴負荷試驗的準確性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 連續(xù)篩選2015年9月～2016年4月于我院神經內科就診具有帕金森綜合征運動癥狀的患者90例，納入標準：(1)根據2015年國際運動障礙學會(MDS)帕金森病臨床診斷標準診斷為帕金森綜合征(Parkinsonism)；(2)受試者及家屬知情同意。排除標準：(1)具有明確病因可尋的繼發(fā)性帕金森綜合征或已確診的帕金森疊加綜合征；(2)影像學檢查提示顱內有器質性病變；(3)具有左旋多巴/芐絲肼藥物禁忌證(如對左旋多巴或芐絲肼過敏、肝腎功能不全、閉角型青光眼、心臟病、可疑黑色素瘤等患者)；(4)接受過腦深部毀損術或刺激術等治療；(5)不能配合檢查者。2例由于胃腸道不良反應或提前出院等原因未完成試驗，對行左旋多巴負荷試驗的患者隨訪1 y，3例未完成隨訪，最終入組患者共85例，以MDS帕金森病臨床診斷標準進行臨床診斷PD患者60例，男31例，女29例，平均年齡(60.6±8.9)歲，病程平均(2.4±1.4)y，H & Y分級平均(2.2±0.9)。Non-PD患者25例，男16例，女9例，平均年齡(59.9±7.3)歲，病程平均(2.6±1.1)y，H & Y分級平均(2.0±0.8)

1.2 左旋多巴負荷試效果評定標準 計算試驗前后帕金森病綜合評分量表運動部分即第三部分(UPDRS motor part，UPDRS partⅢ)改善率，UPDRS partⅢ改善率=(服藥前基線評分-服藥后評分)/服藥前基線評分×100%，以UPDRS partⅢ改善30%者為有效，并分為兩組：<30%組，≥30%組。

1.3 改良的左旋多巴負荷試驗 試驗前檢查患者血常規(guī)、肝腎功、心電圖(ECG)、頭部MRI或CT等排除禁忌證，并收集所有患者的基本資料：性別、年齡、病程、起病年齡、H & Y分級、服用多巴胺能制劑時間等?；颊咴囼炃?2 h停服多巴胺受體激動劑，試驗前24 h停服左旋多巴及其他抗帕金森病藥物。在服藥前行UPDRS part Ⅲ評分，評分在“關”期進行。給予患者美多芭(多巴絲肼片，規(guī)格250 mg/片，上海羅氏制藥有限公司生產)，125 mg/次，分別于6：00、10：00、14：00、18：00 4次/d 口服(餐前1 h或餐后1.5 h服藥)。試驗過程中注意檢測患者血壓、心率及有無不良反應，如無明確不能耐受的不良反應，則連續(xù)用藥7 d，用藥7 d后再次行UPDRS partⅢ評分。

2 結 果

2.1 左旋多巴負荷試驗的ROC曲線分析及一致性檢驗 在左旋多巴負荷試驗的ROC曲線上Youden指數最大值為0.627，以UPDRS PartⅢ改善率32.5%為最佳臨界值，該試驗靈敏度達86.7%，特異度達76%，陽性預測值達88.1%，陰性預測值達69.2%(見圖1)。左旋多巴負荷試驗ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.85，該試驗與隨訪診斷一致性檢驗的Kappa值為0.58，左旋多巴負荷試驗診斷PD的準確性可靠(P<0.001)(見表1)。

圖1 左旋多巴負荷試驗的ROC曲線

2.2 PD患者UPDRS PartⅢ改善率<30%的獨立影響因素分析 UPDRS Part Ⅲ改善率<30%組的PD患者8例(13.3%)，改善率≥30%的PD患者52例(86.7%)，對兩組PD患者進行組間資料比較，發(fā)現與≥30%組的PD患者相比，<30%組的PD患者病程長、H & Y分級低、服用多巴胺能制劑時間長(P<0.05)，性別及起病年齡無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。將病程、H & Y分級、服用多巴胺能制劑時間進一步納入多因素Logistic回歸分析，H & Y分級和服用多巴胺能制劑時間是引起左旋多巴負荷試驗假陰性結果的獨立影響因素，說明PD患者疾病程度越輕、服用多巴胺能制劑時間越長對該試驗反應越不明顯(見表3)。

2.3 non-PD患者UPDRS Part Ⅲ改善率≥30%的獨立影響因素分析 UPDRS Part Ⅲ改善率<30%組non-PD患者18例(72%)，其中血管性帕金森綜合征4例，特發(fā)性震顫4例，多系統(tǒng)萎縮2例，皮質基底節(jié)變性2例，路易體癡呆2例，進行性核上性麻痹1例，無明確診斷患者3例；UPDRS PartⅢ改善率≥30%中non-PD患者7例(28%)，其中血管性帕金森綜合征2例，多系統(tǒng)萎縮2例，進行性核上性麻痹2例，皮質基底節(jié)變性1例。兩組non-PD患者進行組間差異比較，與改善率<30%組的non-PD患者相比，改善率≥30%組的non-PD患者病程短、H & Y分級高(P<0.05)，性別、起病年齡及服用多巴胺能制劑時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表4)。將病程、H &Y分級進一步納入多因素Logistic回歸分析，病程是引起左旋多巴負荷試驗假陽性的獨立影響因素，說明血管性帕金森綜合征、多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹及皮質基底節(jié)變性患者的疾病早期具有一定的多巴胺能反應性(見表5)。

表1 左旋多巴負荷試驗結果與隨訪診斷的一致性檢驗

表2 改善率<30%組PD患者與≥30%組PD患者的組間差異比較

檢驗方法：1=χ2檢驗，2=獨立樣本t檢驗，3=Mann-whitneyU檢驗

表3 改善率<30%組PD患者與≥30%組PD患者的多因素Logistic回歸分析

表4 改善率≥30%組non-PD患者與<30%組non-PD患者的組間差異比較

表5 改善率≥30%組non-PD患者與<30%組non-PD患者的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

帕金森病臨床表現主要以運動癥狀顯著，表現為運動遲緩、肌強直、靜止性震顫、姿勢平衡障礙。目前各種藥物或手術治療只能在一定時間內改善患者的癥狀，不能有效阻止病情的進展，無法治愈，嚴重影響患者生活質量。有研究報道PD早期進展速度快，晚期進展速度慢，病情進展速度與病程不呈線性關系[3]。且有較多疾病可表現為帕金森綜合征運動癥狀，與PD的臨床表現有一定的重疊，如血管性帕金森綜合征(vascular parkinsonism，VP)、進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)、皮質基底節(jié)變性(corticobasal degeneration，CBD)等。這些基底核病變均可引起帕金森綜合征運動癥狀表現，但發(fā)病機制有著本質不同，所以治療及預后也有著顯著的差異。據報道尸檢中，具有帕金森綜合征表現的20%被誤診為PD[4]。因此對PD早期診斷及鑒別診斷顯得極為重要。

PD診斷的金標準是病理診斷，但病理檢查在臨床開展較為困難。PD突出病理改變是黑質紋狀體通路中多巴胺能遞質明顯減少，左旋多巴或多巴胺受體激動劑可補充多巴胺遞質改善運動癥狀，即多巴胺能反應性(dopa responsiveness)。多巴胺能反應性作為PD臨床診斷標準的支持標準已達成共識，美國神經科學會質量標準委員會的研究認為，急性、慢性左旋多巴試驗及阿撲嗎啡試驗有助于PD與非PD的帕金森綜合征鑒別診斷[5]。并有研究證實急性左旋多巴負荷試驗在3種多巴胺能藥物負荷試驗中的靈敏度以及特異度均居中[6]。既往研究多集中于單劑量的急性左旋多巴負荷試驗，部分患者因對多巴胺能制劑不敏感影響試驗準確性。有研究報道急性左旋多巴負荷試驗有隨藥物劑量增加UPDRS PartⅢ改善率提高的特點，考慮PD運動癥狀的改善與多巴胺能制劑劑量相關[7]。本研究對急性左旋多巴負荷試驗進行了改良，患者口服美多芭日劑量達500 mg，連續(xù)7 d，在短期內給予足夠的有效劑量，減少少數PD患者對試驗的無反應，并統(tǒng)一規(guī)定患者用藥時間，有效減少多巴胺能制劑不良反應及提高藥物吸收率。連續(xù)7 d用藥可及時發(fā)現藥物不良反應及觀察用藥效果，以便制定長期治療方案。從PD的疑似病例到臨床確診約需2.5 y，而長期隨訪進行臨床診斷仍是目前診斷PD的最佳手段[8，9 ]。對行左旋多巴負荷試驗的患者隨訪1 y后進行臨床診斷，雖不足以達到準確的臨床診斷，但警示征象的出現有助于PD診斷[10]。

本研究以UPDRS PartⅢ改善率為指標，建立左旋多巴負荷試驗的ROC曲線，曲線下面積為0.85，試驗與隨訪后的臨床診斷Kappa值為0.58，因此左旋多巴負荷試驗對PD的診斷準確度高。取ROC曲線上Youden指數最大值0.627，UPDRS partⅢ改善率32.5%為最佳診斷臨界值時該試驗靈敏度達86.7%，特異度達76%。以往有研究以單次口服左旋多巴-卡比多巴250/50 mg建立的急性左旋多巴負荷試驗的特異度達71%～81%，敏感度達71%～77%[5]，與其相比本試驗靈敏度較高，特異度無明顯差異。

本研究發(fā)現H &Y分級、服用多巴胺能制劑時間是PD患者UPDRS PartⅢ改善率<30%的獨立影響因素。H & Y分級低，UPDRS PartⅢ改善率小，反之H & Y分級高，改善率大。H &Y分級用于評價PD病情的嚴重程度[ 11]。因此病情輕的患者對該試驗反應欠佳，病情重的患者反應較好?；颊卟∏檩^輕，運動癥狀僅局限于單肢或一側肢體，震顫幅度小、表現不明顯，使試驗前的基線評分較低，因此病情較輕的患者行左旋多巴負荷試驗后，其運動癥狀的改善無病情重的患者行該試驗后運動癥狀改善明顯。服用多巴胺能制劑時間長的患者UPDRS PartⅢ改善率低，服藥時間短則改善率高，提示長期服用多巴胺能制劑降低患者的多巴胺能反應性。有研究認為PD患者病程越長、服用多巴胺能制劑時間越長、服用累積劑量越高，則多巴胺能反應性越低，而部分患者因病程較長可失去多巴胺能反應性[12]。本研究未發(fā)現PD患者病程與多巴胺能反應性有相關性，考慮資料收集有限，影響結果。臨床工作中應注意UPDRS PartⅢ改善率<30%且疾病程度較輕、運動癥狀局限或不明顯的患者，結合臨床癥狀、體征及病情進展進行鑒別診斷，以免漏診影響及時治療。

左旋多巴負荷試驗存在一定的的假陽性率，其中有7例non-PD患者UPDRS PartⅢ改善率≥30%，分別患有VP、MSA、PSP、CBD。有研究報道VP、MSA、PSP、CBD患者中具有嚴重帕金森綜合征運動癥狀(UPDRS>20)的，可對左旋多巴負荷試驗產生陽性結果[10]。部分VP、PSP及約20%的MSA患者在疾病初期對多巴胺能制劑有一定的效果[13～15]。大部分基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腦梗死和少數黑質缺血性梗死引起的VP，患者對多巴胺能制劑有一定的反應性，說明VP對多巴胺能反應性與病變的部位有關[16]。馮濤等研究發(fā)現MSA-P型患者的運動癥狀改善隨多巴胺能制劑劑量的增加而升高，而MSA-C型則無明顯變化，這一發(fā)現可指導不同亞型MSA患者的用藥治療[17]。以上資料均證實了本試驗的結論，VP、MSA、PSP及CBD患者在疾病早期可有一定的多巴胺能反應性。也應重視改善率≥30%且處于疾病早期的患者，需注意體征、影像學等相關檢查及密切隨訪，以免誤診為PD，及早避免這部分患者長期服用多巴胺制劑的不必要治療。

本研究對左旋多巴負荷試驗進行了改良，在臨床中對PD早期診斷及鑒別診斷有一定的實用價值。進一步研究發(fā)現PD患者的H &Y分級低、服用多巴胺能制劑時間長是引起試驗假陰性的獨立影響因素，部分VP、MSA、PSP及CBD患者病程短是引起試驗假陽性的獨立影響因素。臨床工作中注意避免相關因素，提高左旋多巴負荷試驗診斷PD的準確性。本研究以PD臨床診斷為判定標準，隨訪時間有限及進行UPDRS PartⅢ評分時醫(yī)生的主觀性等因素，對評價該試驗有一定的影響。以病理結果為金標準對照進行左旋多巴負荷試驗是進一步研究方向，完善左旋多巴負荷試驗的臨床應用。

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AccuracyofLevodopaChallengetestforParkinson’sdiseasediagnosis

JINYuting，ZHUHongcan，JIAOShujie，etal.

(DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China)

ObjectiveTo explore the accuracy of diagnosis and differential diagnosis of Parkinson’s disease by Levodopa Challenge test and to study the relevant factors that affect the results of this test.Methods90 patients with Parkinsonism’s motor symptoms were collected and given Madopar 125mg four times a day for 7 days. After one year of follow-up，85 patients were followed up. Collect the patient’s clinical data. The ROC curve of the levodopa challenge test was calculated using the UPDRS partⅢ improvement rate as a diagnostic index. And the multivariate logistic regression was used to analysis the independent influencing factors of false positive and false negative results.ResultsThe sensitivity and specificity of the test to predict clinical diagnosis of PD was 86.7% and 76.0% and the Kappa value of the test and the follow-up diagnosis was 0.58.The diagnostic accuracy of the Levodopa Challenge test is reliable. H & Y grade and longer dopamine treatment were the independent factors that causes false negative cases(P<0.05). The course of disease was the independent influencing factor of false positive cases (P<0.05).ConclusionThe levodopa challenge test had high diagnostic accuracy for Parkinson’s disease. The PD patients of milder clinical symptoms and long time of dopamine treatment have poor response of levodopa challenge test. Some patients with non-PD have a certain effect on dopaminergic responsiveness.

Parkinson’s disease； Levodopa challenge test； Dopaminergic responsiveness； Early diagnosis； Differential diagnosis

1003-2754(2017)11-1013-05

2017-07-15；

2017-10-08

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經內科，河南 鄭州 450052)

朱紅燦，E-mail：zhc660407@hotmail.com

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