R2*值在不同運(yùn)動障礙亞型原發(fā)性帕金森病異質(zhì)性的研究價(jià)值

王 波， 芮茂萍， 陳渝暉， 陳 婧， 張宏江， 代紅櫻， 龔霞蓉

R2*值在不同運(yùn)動障礙亞型原發(fā)性帕金森病異質(zhì)性的研究價(jià)值

王 波， 芮茂萍， 陳渝暉， 陳 婧， 張宏江， 代紅櫻， 龔霞蓉

目的探討R2*值在原發(fā)性帕金森病(Idiopathic Parkinson’s disease，IPD)運(yùn)動障礙分型診斷中的價(jià)值。方法122例IPD患者，據(jù)主要運(yùn)動癥狀分為震顫為主型(61例)、混合型(33例)和姿勢異常、步態(tài)障礙 (postural instability and gait disorder，PIGD) 為主型(28例)?；颊吲c對照組均采用ESWAN(enhanced gradient echo T2 star-weighted angiography)序列掃描，測量不同腦區(qū)的R2*值，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果PIGD為主型與震顫為主型相比，MMSE評分低(P<0.05)，改良Hoehn-Yahr病情分級重(P<0.01)，但發(fā)病年齡、病程及起病側(cè)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。對照組R2*值在蒼白球最高，其次為黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、紅核，額葉白質(zhì)區(qū)最低。PIGD為主型與對照組相比，紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀帶及致密帶、蒼白球R2*值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；與震顫為主型相比，紅核、黑質(zhì)致密帶R2*值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與混合型相比，紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀部及致密部、殼核、蒼白球及丘腦的R2*值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。震顫為主型與混合型相比，黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、殼核的R2*值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。余腦區(qū)R2*值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論P(yáng)IGD為主型與震顫為主型有較明顯的異質(zhì)性。不同運(yùn)動障礙亞型PD的腦鐵沉積部位存在異質(zhì)性，R2*值有助于IPD的診斷及分型診斷。

帕金森??； 運(yùn)動障礙亞型； 異質(zhì)性； 腦鐵沉積

原發(fā)性帕金森病(Idiopathic Parkinson’s disease，IPD)是中、老年人較為常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，依據(jù)運(yùn)動障礙分為震顫為主型、混合型和姿勢異常、步態(tài)障礙(postural instability and gait disorder，PIGD)為主型PD。IPD以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩及姿勢反射障礙四主征為主要臨床表現(xiàn)，這四主征的出現(xiàn)存在不均衡性，即有的IPD以震顫為首發(fā)癥狀，有的卻以步態(tài)障礙及強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩為首發(fā)癥狀，且不同運(yùn)動障礙亞型PD的病情進(jìn)展程度、異動癥及智能障礙的發(fā)生率與早晚等也存在明顯的差異，但目前對此臨床異質(zhì)性的病理、生化等基礎(chǔ)變化尚不明了[1，2]。本課題應(yīng)用ESWAN(enhanced gradient echo T2 star-weighted angiography)的R2*值測量來探討不同運(yùn)動障礙亞型PD腦鐵沉積的部位，以及腦內(nèi)鐵沉積與IPD發(fā)病和進(jìn)展之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及IPD分組 IPD組：收集我院2011年1月～2015年12月共122例的IPD患者，男67例，女55例。其中震顫為主型PD 61例(男29例，女32例)，混合型PD 33例(男18例，女15例)，PIGD為主型PD 28例(男20例，女8例)。平均年齡60.49歲(30～83歲)，平均病程3.02 y(0.5～20 y)。按照2006年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙及帕金森病學(xué)組在《中華神經(jīng)科雜志》刊發(fā)的“中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行診斷。并且排除了帕金森綜合征及帕金森疊加綜合癥的患者。所有患者均為右利手，對多巴胺藥物有效。

正常對照組：選取與IPD組年齡、性別相匹配(P>0.05)的健康志愿者122例作為研究對象。所有入選者均為右利手，無神經(jīng)系統(tǒng)、精神疾病病史，無代謝性疾病及可能影響神經(jīng)系統(tǒng)的系統(tǒng)性疾患。實(shí)驗(yàn)前受檢者均被告知相關(guān)事宜并取得同意。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn)[3]IPD組患者均在停藥12 h后進(jìn)行Hoehn-Yahr分級及帕金森病綜合評分量表(UPDRS)評分，根據(jù)主要運(yùn)動障礙癥狀類型把PD分為3組：震顫為主型PD(平均震顫得分/PIGD得分≥1.5)、PIGD為主型PD(平均震顫得分/PIGD得分≤1.0)及混合型PD(1.0<平均震顫得分/PIGD得分<1.5)。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄IPD組的性別、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)癥狀、起病部位、起病側(cè)、簡易智能狀態(tài)(MMSE)評分、改良Hoehn-Yahr病情分級等。

1.4 掃描技術(shù)

1.4.1 MRI的檢查方法 掃描使用機(jī)型：GE Signa HDXt 3.0T超導(dǎo)型磁共振儀。線圈：8通道顱腦線圈。主要檢查參數(shù)：橫軸位SE T2WI、T1WI、FLAIR T2WI及ESWAN掃描。其中T2WITR/TE=2820/111 ms；T1WI：TR/TE=1777-1823/26.8 ms，TI：860 ms；FLAIR T2WI：TR/TE=8002/146-153 ms，TI：2000-2250 ms。ESWAN：FSPGR，Oblic 3D Mode，TR/TE=68.2 ms/ 6.06、13.44、20.81、28.18、35.55、42.92、50.30、57.67ms，層厚/層間距：2/ 0mm，翻轉(zhuǎn)角20°，NSA 1，F(xiàn)OV 240mm，Bandwith 31.25，距陣512×512。

1.4.2 R2*圖像后處理及R2*值的測量 使用aw 4.4工作站的Functool軟件對EWSAN圖像進(jìn)行圖像后處理后得到R2*圖、相位圖及幅值圖。在后處理的相位圖、幅值圖上剔除并發(fā)基底節(jié)區(qū)鈣化的病例，由2位高年資MRI醫(yī)師使用多邊形測量工具對所有數(shù)據(jù)的雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)、紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、黑質(zhì)致密帶、尾狀核頭、殼核、蒼白球和丘腦進(jìn)行測量后得出R2*值(見圖1)，為減少人為誤差取其均值，且對不同的意見共同協(xié)商處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(1)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較三組PD的臨床資料有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；(2)采用獨(dú)立樣本t檢分別比較震顫為主型PD與正常對照組、混合型PD與正常對照組、PIGD為主型PD與正常對照組的雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)、紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、黑質(zhì)致密帶、尾狀核頭、殼核、蒼白球和丘腦的R2*值有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；(3)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較3組PD各感興趣區(qū)的R2*值有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 不同運(yùn)動障礙亞型PD的性別構(gòu)成分布情況 見表1。

2.2 對比分析震顫為主型PD與PIGD為主型PD的臨床異質(zhì)性 見表2，以震顫為首發(fā)癥狀的多為震顫為主型PD，以強(qiáng)直、步態(tài)障礙為首發(fā)癥狀的多為 PIGD為主型PD(P<0.01)；PIGD為主型PD較震顫為主型PD的MMSE評分(P<0.05)、改良Hoehn-Yahr病情分級(P<0.001)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即PIGD為主型PD較震顫為主型PD的MMSE評分低、改良Hoehn-Yahr病情分級較重。兩型PD在發(fā)病年齡、病程、起病側(cè)等方面相比統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異(P>0.05)。

2.3 不同運(yùn)動障礙亞型PD分別與正常對照組各感興趣區(qū)的腦鐵含量對比分析 正常對照組在蒼白球的R2*值最高，其次為黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、紅核，而額葉白質(zhì)區(qū)的R2*值最低，表明正常對照組蒼白球腦鐵含量最高，其次為黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、紅核，額葉白質(zhì)區(qū)的腦鐵含量最低。除PIGD為主型PD與正常對照組在紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、黑質(zhì)致密帶、蒼白球的R2*值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P值<0.05)，余感興趣區(qū)的R2*值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3～表5)，說明PIGD為主型PD較正常對照組在紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、黑質(zhì)致密帶、蒼白球有較為明顯的異常腦鐵沉積。

2.4 不同運(yùn)動障礙亞型PD各感興趣區(qū)的腦鐵含量對比分析 PIGD為主型PD較震顫為主型PD在紅核、黑質(zhì)致密部的R2*值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PIGD為主型PD較混合型PD在紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核、黑質(zhì)致密部、蒼白球及丘腦的R2*值有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；震顫為主型PD較混合型PD在黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核的R2*值有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。即PIGD為主型PD較震顫為主型PD在紅核、黑質(zhì)致密部有異常的腦鐵沉積，PIGD為主型PD較混合型PD在紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀部、黑質(zhì)致密部、殼核、蒼白球及丘腦有異常腦鐵沉積，震顫為主型PD較混合型PD在黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核有異常腦鐵沉積。而余感興趣區(qū)的R2*值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表6)。

表1 不同運(yùn)動障礙亞型PD的性別構(gòu)成分布情況圖

表2 震顫為主型PD與PIGD為主型PD的臨床異質(zhì)性比較分析

注：*P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，**P<0.01具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表3 震顫為主型PD與正常對照組各感興趣區(qū)的R2*值對比分析

表4 PIGD為主型PD與正常對照組各感興趣區(qū)的R2*值對比分析

表5 混合型PD與正常對照組各感興趣區(qū)的R2*值比較

注：*P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，**P<0.01有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表6 不同運(yùn)動障礙亞型PD各感興趣區(qū)的R2*值的兩兩比較(P值)

注：*P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，**P<0.01具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3 討 論

3.1 R2*值在檢測腦鐵含量的可靠性及可行性分析 在正常的生理?xiàng)l件下，鐵只有很少的一部分以游離鐵的形式存在于體內(nèi)，而絕大部分是與鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合存在的。由于鐵蛋白具有較大的磁化率，增加了局部磁場不均勻性，導(dǎo)致彌散相位不能很快重聚，使得R2*增加，并隨鐵含量升高而呈線性增加[4，5]。ESWAN檢查方便、易行，掃描時(shí)間不長[6]，且腦水含量、腦組織結(jié)構(gòu)及周圍組織磁敏感性對R2*值影響較小[7]。據(jù)此我們通過測量腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的R2*值，便可反映腦鐵沉積的分布規(guī)律，為了解腦內(nèi)鐵沉積分布、測量和觀察其變化提供了一種無創(chuàng)的活體檢測方法。

ESWAN是利用了局部磁場的不均勻來顯示腦鐵分布的區(qū)域[8，9]，其采用薄層三維容積成像，與常規(guī)磁共振檢查相比更能清晰的顯示腦內(nèi)深部核團(tuán)的細(xì)微解剖及形態(tài)結(jié)構(gòu)[10]，為本課題提供了較好的圖像質(zhì)量進(jìn)行感興趣區(qū)的R2*值測量，得到的數(shù)據(jù)較為準(zhǔn)確。

3.2 腦鐵的分布及含量 在腦組織新陳代謝所必需的微量元素中，鐵是必需的。鐵參與著體內(nèi)多項(xiàng)重要的生理功能(細(xì)胞的有氧代謝活動、氧氣運(yùn)輸?shù)?，以及髓鞘中膽固醇、脂質(zhì)的合成，并為許多重要酶發(fā)揮正常功能提供了必要的基礎(chǔ)[11]。就攝取鐵的能力而言，不同的腦細(xì)胞亦存在差異性；且不同位置腦區(qū)鐵的密度亦存在差異性，因此腦鐵存在不均衡性的分布[12]，即不同位置腦區(qū)對鐵的需求量差異性形成了不一樣的功能區(qū)，尤其是黑質(zhì)網(wǎng)狀部與蒼白球的鐵含量最多，反應(yīng)了鐵在錐體外系具有重要意義。Spatz[13]于1922 年采用Perls染色法首先進(jìn)行腦鐵含量的系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)人體腦鐵分布不一致，深部核團(tuán)最高，皮質(zhì)次之，白質(zhì)最低。另Hallgren等[14]對死者81位腦標(biāo)本的組織化學(xué)分析亦得出相似結(jié)論，錐體外系腦鐵含量最高，其次是灰質(zhì)，白質(zhì)腦鐵含量最低。本課題的研究亦發(fā)現(xiàn)在蒼白球腦鐵含量最高，其次為黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、紅核，額葉白質(zhì)區(qū)的鐵含量最少；與文獻(xiàn)報(bào)道一致[13～15]。

3.3 不同運(yùn)動障礙亞型PD的臨床異質(zhì)性 許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，IPD患者在發(fā)病后可能僅出現(xiàn)肢體強(qiáng)直的癥狀，而不出現(xiàn)震顫的臨床表現(xiàn)，他們從而推測IPD患者的肢體震顫與強(qiáng)直可能是兩種互不依賴的臨床表現(xiàn)[16]。隨著人們對于IPD臨床異質(zhì)性的關(guān)注，對于靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩及姿勢反射障礙四主征之間的相關(guān)性研究也在進(jìn)一步加大。部分學(xué)者認(rèn)為IPD患者的震顫嚴(yán)重性與肢體強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、MMSE評分及改良Hochn-Yahr病情分級之間無相關(guān)性，而患者肢體強(qiáng)直的進(jìn)展程度與其運(yùn)動遲緩的進(jìn)展程度具有密切的正相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)震顫進(jìn)展的規(guī)律性[17]，從而推斷出震顫是獨(dú)立于IPD其他癥狀的一種比較特殊的生理、病理過程。而部分學(xué)者認(rèn)為以震顫為首發(fā)癥狀患者的步態(tài)障礙是一種良性病程，預(yù)后效果較好[18]。本組研究得出：震顫多為震顫為主型PD的首發(fā)癥狀，而強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩及步態(tài)障礙多為PIGD為主型PD的首發(fā)癥狀；震顫為主型PD與PIGD為主型PD在發(fā)病年齡、病程、性別構(gòu)成、起病側(cè)等方面相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PIGD為主型PD較震顫為主型PD的MMSE評分低，說明PIGD為主型PD患者與廣泛的認(rèn)知障礙有關(guān)，而震顫為主型PD患者與認(rèn)知障礙無關(guān)。PIGD為主型PD較震顫為主型PD改良Hoehn-Yahr病情分級重，說明PIGD為主型PD的病情進(jìn)展較快，預(yù)后較差。與文獻(xiàn)報(bào)道一致[19，20]。

3.4 不同運(yùn)動障礙亞型PD的診斷與腦鐵沉積的異常增加、病理性沉積的部位 IPD的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、體征及對多巴胺制劑的治療敏感確診，誤診難以避免。據(jù)Snyder等[21]對近期兩組臨床-病理系列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)神經(jīng)?？漆t(yī)師根據(jù)臨床癥狀、體征及對左旋多巴治療敏感確診的IPD病例，尸解的診斷正確率最終卻僅有85%?，F(xiàn)在國內(nèi)外要對PD的亞型做出準(zhǔn)確的診斷、治療更是難以達(dá)到，尚需尋找更敏感的特異性指標(biāo)。

目前大量尸檢、動物實(shí)驗(yàn)和病理生理研究均證實(shí)腦鐵在深部灰質(zhì)核團(tuán)的異常沉積、增加與PD具有密切的相關(guān)性，尤以黑質(zhì)致密帶的腦鐵含量更為明顯。推斷與黑質(zhì)鐵增加誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生、介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡有關(guān)[22]。其中PIGD為主型PD中腦黑質(zhì)神經(jīng)元的丟失比震顫為主型PD患者明顯，而丘腦、下丘腦、腦橋及前運(yùn)動皮質(zhì)代謝在震顫為主型PD明顯，黑質(zhì)致密帶神經(jīng)元丟失的數(shù)量與癡呆發(fā)生率、程度相關(guān)性密切。由于迷走神經(jīng)背核、Meynert核、藍(lán)斑、下丘腦后外側(cè)及邊緣葉等黑質(zhì)外結(jié)構(gòu)的損傷，以及腎上腺、多巴胺及膽堿能等系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)累及，導(dǎo)致了PD臨床的異質(zhì)性特點(diǎn)[23，24]。本組的研究顯示：PIGD為主型PD較正常對照組在紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、黑質(zhì)致密帶、蒼白球有較為明顯的異常腦鐵沉積，較震顫為主型PD在紅核、黑質(zhì)致密部有異常的腦鐵沉積，較混合型PD在紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀部、黑質(zhì)致密部、殼核、蒼白球及丘腦有異常腦鐵沉積；而震顫為主型PD較混合型PD在黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核有異常腦鐵沉積；而在雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)、尾狀核頭的病理、生化改變可能類似。推測不同運(yùn)動障礙類型的PD存在不同的病理、生化改變，為PD的個(gè)體化治療奠定了一定的基礎(chǔ)，尤其為不同運(yùn)動障礙亞型PD的外科手術(shù)靶點(diǎn)選擇提供依據(jù)。

目前采用ESWAN的R2*值檢測PD腦鐵含量的有關(guān)報(bào)道較少，而且未對不同運(yùn)動障礙亞型PD進(jìn)一步研究。本組病例未對不同運(yùn)動障礙亞型PD的左右兩側(cè)、病情輕重及病程長短進(jìn)一步細(xì)化分析，因此尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)化研究。

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TheR2*valuequantitativestudyondifferentmovementdisordersubtypesofIdiopathicParkinson’sdisease

WANGBo，RUIMaoping，CHENYuhui，etal.

(TheFirstPeople’sHospitalofYunnanProvince，MedicalFacultyofKunmingUniversityofScienceandTechnology，Kunming，650032，China

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of R2*value on different subtypes of IPD according to motor symptoms.Methods122 patients with IPD were divided into tremor-dominant PD(n=61)，mixed subtype PD(n=33)，postural instability and gait disorder(PIGD)-dominant PD(n=28). All patients and control subjects were performed ESWAN sequence. R2*value was measured and stasistically analyzed.ResultsThe amended Hoehn-Yahr stage of PIGD-dominant PD was significantly higher than that of the tremor-dominant PD (P<0.01)，while the score of Mini-Mental State Examination(MMSE) was significantly lower in the former(P<0.05). No statistical difference was found in age，gender，course of disease and onset side between different subtypes of PD (P>0.05). In control subjects，the R2*value of globus pallidus(GP) was the highest，followed by substantia nigra pars reticulate(SNr) and red nucleus(RN). The lowest R2*value was seen in frontal white matter(FWM). R2*value decreased significantly in substantia nigra pars compacta(SNc)，SNr，RN and GP of PIGD-dominant PD compared with control subjects (P<0.05)，and decreased in RN and SNc of PIGD-dominant PD compared with tremor-dominant PD(P<0.05)，and decreased in RN，SNr，SNc，putamen(PUT)，GP and thalamus(THA) of PIGD-dominant PD compared with mixed subtype PD(P<0.05). R2*value decreased in SNr and PUT of tremor-dominant PD compared with mixed subtype PD (P<0.05).ConclusionThere is significant difference in clinic symptom between tremor-dominant PD and PIGD-dominant PD. The sites of pathologic brain iron deposition were heterogeneity in different movement disorder subtypes of PD. The R2*value may help diagnose IPD and distinguish different movement disorder subtypes of IPD.

Parkinson’s disease； Movement disorder subtypes； Heterogeneity； Brain iron deposition

1003-2754(2017)11-0997-06

2017-07-10；

2017-10-15

云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究(昆醫(yī)聯(lián)合專項(xiàng))項(xiàng)目[2017FE468(-128)]；云南省科技計(jì)劃項(xiàng)目-王隴德院士工作站(2013IC041)，云南省衛(wèi)生內(nèi)設(shè)研究機(jī)構(gòu)項(xiàng)目(2014NS268，2016NS220)

(云南省第一人民醫(yī)院，昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032)

龔霞蓉，E-mail：29902142@qq.com

R742.5

A

1：右側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)(白色箭頭)ROI；2：由內(nèi)向外為右側(cè)紅核(紅色箭頭)、黑質(zhì)致密帶(黑色箭頭)、黑質(zhì)網(wǎng)狀帶(白色箭頭)的ROI；3：由后向前為右側(cè)丘腦(紅色箭頭)、蒼白球(紫色箭頭)、殼核(黑色箭頭)、尾狀核頭(白色箭頭)的ROI