腦白質(zhì)疏松合并高血壓對大腦中動脈血管反應性及內(nèi)皮微粒CD144+、CD62E+的影響

袁志俊， 何曉英， 李嬌紅， 吳 勇， 李小剛

腦白質(zhì)疏松合并高血壓對大腦中動脈血管反應性及內(nèi)皮微粒CD144+、CD62E+的影響

袁志俊， 何曉英， 李嬌紅， 吳 勇， 李小剛

目的探討不同程度腦白質(zhì)疏松合并高血壓患者大腦中動脈博動指數(shù)、屏氣指數(shù)與外周血內(nèi)皮微粒CD144+、CD62E+的表達變化。方法收集我院神經(jīng)內(nèi)科住院或門診完善頭部MRI提示腦白質(zhì)疏松患者103例，其中輕度LA1組58例，中度LA2組30例，重度LA3組15例；同時收集同期門診健康體檢為非腦白質(zhì)疏松者NLA組50例，各組按有無高血壓分為血壓正常組、高血壓組和血壓控制達標組。各組患者均經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)測定大腦中動脈博動指數(shù)(PI)和屏氣指數(shù)(BHI)；流式細胞儀檢測外周血內(nèi)皮細胞微CD144+、CD62E+的表達百分率。結果(1)高血壓、糖尿病、房顫、頸動脈狹窄、LDL-C、Hcy、HbA1c是腦白質(zhì)疏松的獨立危險因素；(2)LA2組、LA3組組內(nèi)：與血壓正常組比較，高血壓組、血壓控制達標組PI升高、BHI降低，且血壓控制達標組較高血壓組PI降低、BHI升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與NLA組的高血壓組比較，LA2組、LA3組的高血壓組PI升高，BHI降低；且LA3組變化更明顯；差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；(3)NLA組、LA1組、LA2組、LA3各組組內(nèi)分別與血壓正常組比較，高血壓組、血壓控制達標組的CD31+/CD42b-和CD62E+均升高，且血壓控制達標組與高血壓組比較CD31+/CD42b-降低，CD62E+升高；與NLA組的高血壓組比較，LA1組、LA2組、LA3組的高血壓組CD31+/ CD42b-和CD62E+均升高，且LA2組較LA1組升高明顯，LA3組升高最顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論外周血內(nèi)皮細胞微粒CD31+/ CD42b-、CD62E+可做為腦白質(zhì)疏松伴高血壓患者早期預測血管內(nèi)皮細胞功能狀態(tài)及腦微循環(huán)儲備及調(diào)節(jié)能力的特異性指標。

腦白質(zhì)疏松； 高血壓； 大腦中動脈博動指數(shù)和呼氣指數(shù)； 內(nèi)皮微粒

腦白質(zhì)疏松癥(leukoaraiosis，LA)是一個影像學概念，頭部MRI表現(xiàn)為T1加權像呈低信號，T2加權像呈高信號，主要是一種彌漫性腦缺血所致的神經(jīng)傳導纖維脫髓鞘疾病。TCD 檢測的屏氣指數(shù)(breath holding index，BHI)，主要反映顱內(nèi)小血管的對血流的調(diào)節(jié)功能；血管搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)主要反映腦血管阻力、腦血流灌注狀態(tài)變化，其結果可以評價動脈的順應性和彈性，它們在腦小血管疾病中的應用逐漸增加。血管內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化病變發(fā)生的始動因素，血管內(nèi)皮微粒CD31+/ CD42b-、CD62E+是內(nèi)皮細胞在激活或者凋亡時釋放出直徑約為0.1～1.0 μm的小囊泡[1，2]，在正常人機體循環(huán)中有少量表達，但在內(nèi)皮細胞激活或凋亡時會大量釋放到外周血中[3]。因此，檢測外周血中血管內(nèi)皮因子CD31+/ CD42b-、CD62E+的水平成為一種新的評估血管內(nèi)皮功能障礙的方法。本研究擬通過病例對照研究腦白質(zhì)疏松伴高血壓患者大腦中動脈PI、BHI和外周血內(nèi)皮微粒CD31+/ CD42b-、CD62E+的表達，探討外周血內(nèi)皮微粒CD31+/ CD42b-、CD144+、CD62E+是否可做為腦白質(zhì)疏松伴高血壓患者預測腦血流量儲備的特異性指標？

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月～2017年2月在西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院就診患者，通過頭部MRI檢查診斷為腦白質(zhì)疏松患者，根據(jù)腦室周圍低密度范圍、相應融合程度與腦白質(zhì)容積之比，將LA分為3度：(1)輕度，低密度區(qū)少于白質(zhì)的1/4，限于腦室前、中、后的腦室周圍區(qū)，可見散在的局限性低密度影；(2)中度，低密度區(qū)占腦白質(zhì)的1/4～1/2，在側腦室前、中、后皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)可見非融合性或部分融合的低密度影；(3)重度，低密度區(qū)占腦白質(zhì)的1/2以上，融合成片，累及雙側腦室周圍及皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)。LA組103例，其中輕度LA1組58例，中度LA2組30例，重度LA3組15例；同時收集同期門診健康體檢為非腦白質(zhì)疏松者NLA組50例。納入標準：(1)頭部MRI提示有腦白質(zhì)疏松；(2)高血壓病診斷標準：在未使用抗高血壓藥物的情況下，非同日3次檢測收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg或長期服用降壓藥患者；(3)通過簽署知情同意書；(4)通過醫(yī)院倫理委員會的審查。排除標準：(1)排除腦梗死、腦出血、腦腫瘤、腦外傷等；(2)排除多發(fā)性硬化、酒精中毒、一氧化碳中毒等代謝性腦病、重要臟器功能不全、甲狀腺功能減退等。

1.2 一般資料 記錄所有患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、房顫、吸煙、飲酒等病史；所有研究對象均采集清晨空腹肘靜脈血，采用全自動生化分析儀測定總甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸 ( UA)；頸動脈彩超檢測頸動狹窄情況(狹窄率≥50%或閉塞)。

1.3 腦白質(zhì)疏松程度的Fazekas量表[4]評分 分腦室旁和深部腦白質(zhì)兩部分評分，總分為6分：(1)腦室旁高信號評分：無病變記0分，帽狀或者鉛筆樣薄層病變記1分，病變呈光滑的暈圈記2分，不規(guī)則的腦室旁高信號并延伸到深部白質(zhì)記3分；(2)深部白質(zhì)信號評分：無病變記0分，點狀病變記1分，病變開始融合記2分，病變大面積融合記3分。

1.4 經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢查 應用德國DWL MultiDopX4型TCD 檢測儀，選取1.6 MHz 探頭，在深度40～65 mm 的范圍內(nèi)檢測到朝向探頭的血流信號確定為大腦中動脈，平靜呼吸，檢測雙側大腦中動脈多普勒頻譜，待流速穩(wěn)定后，分別記錄雙側大腦中動脈的收縮期峰血流速度(Vs)，舒張期末血流速度(Vd)，平均血流速度(Vm)，并計算大腦中動脈搏動指數(shù)PI，PI=(Vs-Vd)/Vm]，取雙側PI 均值記錄儲存并后期分析。同時運用TCD 技術結合屏氣試驗檢測患者大腦中動脈的儲備功能，記錄屏氣指數(shù) (BHI)。所有患者在試驗前均進行屏氣練習?；颊咴谧匀缓魵饽┢翚猓瑴y定屏氣時最高大腦中動脈血流速度(V屏氣)，并記錄屏氣時，BHI = (V屏氣-Vm) /Vm× 100%/屏氣時間。

1.5 流式細胞儀檢測內(nèi)皮微粒 所有受試對象均于清晨空腹靜息狀態(tài)下使用枸櫞酸鈉抗凝管采集外周血5 ml，低溫離心機270 r/min離心20 min，繼之1500 r/min離心20 min使血小板沉積，取上清血漿，于-80 ℃ 冰箱保存。檢測時，室溫下溶解血漿，取50 μl加入特異性熒光標記抗體(anti-CD144-APC，anti-CD62E-PE) 0.5 μg或等量的同型對照抗體(mice IgG1/PE，mice IgG1/PE)。在室溫下孵育20 min后依次加入1 ml PBS液和已知濃度的1.0 μm和10.0 μm標準微球混合液后，上流式細胞儀檢測，并記錄百分率。

1.6 統(tǒng)計學方法 全部資料采用SPSS19.0軟件進行處理，計數(shù)和計量資料分別采用χ2檢驗和方差分析。危險因素采用多因素Logistic回歸分析，相關分析采用sperson相關分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 各組的基線資料 與NLA組比較，LA組患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、UA差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；LA1組PI、BHI與NLA組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其余LA組高血壓、糖尿病、房顫、頸動脈狹窄、TC、TG、LDL-C、Hcy、HbA1c、Fazekas評分、PI、BMI、CD144+、CD62E+差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且有腦白質(zhì)疏松程度越重，差異越顯著的趨勢；高血壓、糖尿病、房顫、頸動脈狹窄、LDL-C、Hcy、HbA1c是腦白質(zhì)疏松的獨立危險因素(見表1、表2)。

2.2 各組患者大腦中動脈PI、BHI及內(nèi)皮細胞微粒CD31+/ CD42b-、CD62E+的比較 見表3。NLA組、LA1組的各組內(nèi)比較，PI與BHI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。LA2組、LA3組組內(nèi)：與血壓正常組比較，高血壓組PI升高，BHI降低；與高血壓組比較，血壓控制達標組PI降低，BHI升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與NLA組的高血壓組比較，LA2組、LA3組的高血壓組PI升高，BHI降低；與LA2組比較，LA3組的高血壓組PI升高，BHI降低；差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

NLA組、LA1組、LA2組、LA3各組組內(nèi)分別與血壓正常組比較，高血壓組、血壓控制達標組的CD31+/ CD42b-和CD62E+均升高；與高血壓組比較，血壓控制達標組CD31+/ CD42b-降低，CD62E+升高。與NLA組的高血壓組比較，LA1組、LA2組、LA3組的高血壓組CD31+/ CD42b-和CD62E+均升高，且LA2組較LA1組升高明顯，LA3組升高最顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 各組的基線資料

與NLA組比較△P<0.05

表2 腦白質(zhì)疏松危險因素的Logistic回歸分析

表3 各組患者大腦中動脈PI、BHI與CD31+/ CD42b-、CD62E+的比較

與NLA組的高血壓組比較aP<0.05，與LA1組的高血壓組比較bP<0.05，與LA2組的高血壓組比較cP<0.05；與組內(nèi)血壓正常組比較△P<0.05，與組內(nèi)高血壓組比較▽P<0.05

3 討 論

腦白質(zhì)疏松(LA)常見于老年人，好發(fā)于深穿支動脈供血的分水嶺區(qū)，發(fā)病機制包括：小動脈硬化導致的管腔狹窄；持續(xù)性的低灌注；小血管自動調(diào)節(jié)能力障礙等[5，6]。Anil和Lin等研究表明[7，8]，LA是小血管彌漫性病變的標記，病理學主要表現(xiàn)為彌漫性小血管玻璃樣變性，血管壁增厚及內(nèi)皮的破壞。因此，磁共振上的白質(zhì)疏松提示顱內(nèi)微循環(huán)及血管神經(jīng)單元的嚴重破壞。然而腦微循環(huán)在腦血流儲備的調(diào)節(jié)方面起重要作用，如腦小血管周圍的神經(jīng)可調(diào)節(jié)小動脈、小靜脈及微循環(huán)平滑肌的收縮和舒張；血管內(nèi)皮細胞可釋放各類細胞因子，引發(fā)血管受損或舒張；毛細血管周細胞通過調(diào)節(jié)毛細血管舒縮的控制調(diào)節(jié)腦血流。Joanna等[9，10]研究表明，白質(zhì)疏松等級越嚴重，小血管的結構病變越嚴重，腦血流調(diào)節(jié)功能受損越嚴重。據(jù)報道[11]，約有20%～30%左右的腦白質(zhì)疏松患者在2～5 y的隨訪過程中會進展性加重，較重的腦白質(zhì)疏松可以導致認知功能下降、步態(tài)異常及跌倒，甚至出現(xiàn)急性卒中。本研究結果顯示：高血壓、糖尿病、房顫、頸動脈狹窄、LDL-C、Hcy、HbA1c是腦白質(zhì)疏松的危險因素，危險因素越多的患者腦白質(zhì)疏松的程度越重。這與Rustom等[12]學者研究結果一致，且高血壓是腦白質(zhì)疏松最重要的危險因素，也是腦白質(zhì)疏松進展的一個重要的危險因素。高血壓可以導致小血管內(nèi)皮細胞的損害、血漿蛋白滲出至血管壁內(nèi)導致血管壁的玻璃樣變性和纖維化，繼而血管壁增厚、血管管腔狹窄、血流量下降，并最終導致腦組織慢性缺血，表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松。此外血管內(nèi)皮細胞的損害還可以導致血腦屏障的破壞，血漿內(nèi)的成分可以通過血腦屏障進入細胞間隙和腦實質(zhì)內(nèi)，繼發(fā)神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的損害。

經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)是一種用于評估顱內(nèi)動脈血流動力學及顱內(nèi)主干動脈結構變化的非侵入性檢查方法。TCD 檢測的血管搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)和屏氣指數(shù)(breath holding index，BHI)，主要反映顱內(nèi)小血管對腦血流的調(diào)節(jié)功能力。大腦中動脈的血管走形直且易檢測，可以作為研究的重要指標。本研究結果顯示：LA2組、LA3組組內(nèi)：與血壓正常組比，高血壓組較PI升高，BHI降低；與高血壓組比較，血壓控制達標組PI降低，BHI升高，結果表明高血壓可導致腦白質(zhì)疏松患者腦微循環(huán)的儲備及調(diào)節(jié)功能下降，控制血壓可使部分功能恢復。與NLA組的高血壓組比較，LA1組PI和BHI變化不明顯，LA2組、LA3組的高血壓組PI升高，BHI降低；且LA3組變化更明顯，說明可能輕度腦白質(zhì)疏松伴高血壓患者血管損傷較輕，尚未影響腦微循環(huán)的血流儲備，而中重度患者腦微循環(huán)的儲備及調(diào)節(jié)能力較單純高血壓組明顯下降，且腦白質(zhì)疏松程度越重，損害越嚴重。

內(nèi)皮細胞膜微粒(EMPs)是各種原因?qū)е碌膬?nèi)皮細胞損傷所釋放的產(chǎn)物，EMPs攜帶有來自其母體細胞膜表面的核因子及抗原，通過特殊的抗體可以用來區(qū)分不同微粒的特性。導致血管內(nèi)皮損傷的有CD144、CD51/61、CD105、CD31等表型，而促進血管內(nèi)皮修復的有CD62E、CD54、CD106等表型[1]。內(nèi)皮細胞膜微粒(EMPs)各種抗原的表達與疾病的種類、疾病的過效益，在內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應、血栓形成及血管再生方面發(fā)揮重要作用，并且在高血壓動脈粥樣硬化的形成、腦血管狹窄、腦血管重構及急性缺血性腦卒中中扮演重要的角色[13～16]。目前研究報道稱[2]，外周血血中EMPs的數(shù)量可以用來反映血管的損傷情況，可作為血管功能失調(diào)的標志，在高血壓、冠心病和缺血性腦卒中等血管性疾病的患者中EMPs的數(shù)量明顯增加。本研究結果顯示：NLA組、LA各組組內(nèi)分別與血壓正常組比較，高血壓組、血壓控制達標組的CD31+/ CD42b-和CD62E+均升高，說明高血壓可以導致小血管內(nèi)皮細胞的損害，從而激活內(nèi)皮細胞微粒CD31+/ CD42b-和CD62E+；而控制血壓可使CD31+/ CD42b-降低，CD62E+升高，說明CD62E+內(nèi)皮微粒有可能在高血壓預后中對內(nèi)皮功能起著保護作用。內(nèi)皮微粒CD31+/ CD42b-在高血壓和控制達標的高血壓組中都顯著升高，我們猜測CD31+/ CD42b-內(nèi)皮微粒對高血壓內(nèi)皮功能的診斷和預后都起著一定的作用。與NLA組的高血壓組比較，LA各組的高血壓組CD31+/ CD42b-和CD62E+均升高，且LA2組較LA1組升高明顯，LA3組升高最顯著，說明隨著腦白質(zhì)疏松程度的加重，高血壓患者的內(nèi)皮損傷越嚴重，外周血內(nèi)皮微粒CD31+/ CD42b-和CD62E+的水平有望成為預測腦白質(zhì)疏松伴高血壓患者病程進展的重要指標。

LA1組患者內(nèi)皮細胞微粒與NLA組比較，CD31+/ CD42b-、CD62E+表達的百分率均升高，說明即使是輕度腦白質(zhì)疏松，內(nèi)皮細胞微粒也能較早的出現(xiàn)異常，而通過TCD檢測PI和BHI則需要腦白質(zhì)疏松中、重度損害時才能被檢測出來。進一步證明，EMPs可早期反映其來源內(nèi)皮細胞的功能狀態(tài)，為揭示腦白質(zhì)疏松的發(fā)病機制提供依據(jù)，同時也可以作為一種評估腦微血管病的重要指標。

總之，外周血內(nèi)皮細胞微粒CD31+/ CD42b-、CD62E+可做為腦白質(zhì)疏松伴高血壓患者早期預測血管內(nèi)皮細胞功能狀態(tài)及腦微循環(huán)儲備及調(diào)節(jié)能力的特異性指標，為早期干預疾病的進展提供理論依據(jù)。

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EffectsofleukoaraiosisandhypertensiononvascularreactivityofmiddlecerebralarteryandendothelialmicroparticlesCD144+andCD62E+

YUANZhijun，HEXiaoying，LIJiaohong，etal.

(DepartmentofNeurology，AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity，Sichuan，Luzhou646000)

ObjectiveTo investigate the changes of middle cerebral artery index，breath holding index and the expression of peripheral blood endothelial microparticles CD144+and CD62E+in patients with leukoaraiosis and hypertension.MethodsOur hospital or clinic to improve the brain MRI patients with leukoaraiosis in 103 cases，including 58 cases of mild LA1 group，moderate LA2 group 30 cases，15 cases of severe LA3 group；at the same time collected from the out-patient health examination for non leukoaraiosis patients 50 cases in NLA group，each group according to whether high blood pressure blood pressure was divided into normal group，hypertension group and BP control group. Transcranial Doppler ultrasound (TCD) was used to measure the median cerebral arterial activity index (PI) and breath holding index (BHI)，and the percentage of CD144+，CD62E+expression in peripheral blood endothelial cells was detected by flow cytometry.Results(1)diabetes，hypertension，atrial fibrillation，carotid artery stenosis，LDL-C，Hcy，HbA1c were independent risk factors of leukoaraiosis；(2)LA2 group and LA3 group：compared with the normal blood pressure group，hypertension group，BP control group PI increased and BHI decreased，and blood pressure control the standard group compared with hypertension group，PI decreased and BHI increased，the difference was statistically significant (P<0.05)；comparison between hypertension group and NLA group，LA2 group，LA3 group，hypertension group PI increased，BHI decreased；and the changes of LA3 group was more obvious；the difference was statistically significant (P<0.05)；(3)NLA group，LA1 group，LA2 group，LA3 group and normal blood pressure group，hypertension group，BP control group CD31+/CD42b-and CD62E+were increased，and the BP control group and hypertension group CD31+/CD42b-decreased，CD62E+increased and NLA group；Compared with the hypertension group，the CD31+/，CD42b-and CD62E+in the LA1 group，the LA2 group and the LA3 group were increased，and the LA2 group was significantly higher than the LA1 group，and the highest in the LA3 group，the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe peripheral blood endothelial cell microparticles CD31+/，CD42b-and CD62E+can be used as the specific indexes for predicting the functional status of vascular endothelial cells and the reserve and regulation of brain microcirculation in hypertensive patients with leukoaraiosis.

Leukoaraiosis； Hypertension； Median cerebral artery index of motion and expiratory index； Endothelial microparticles

1003-2754(2017)11-0992-05

2017-07-15；

2017-09-22

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

李小剛，E-mail：694397641@qq.com

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