基于數(shù)據(jù)挖掘防治小兒反復(fù)呼吸道感染方藥配伍規(guī)律研究*

鄒 敏，農(nóng)志飛，梅小平，劉旺華，黎軍宏，葉淵淵，彭悠悠，李愛華，韋 杏

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，南寧 530023；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)科，長沙 410208；4.湖南省人民醫(yī)院麻醉科，長沙 410000；5.廣西中醫(yī)藥大學(xué)壯醫(yī)學(xué)院，南寧 530001)

·生物信息學(xué)·

基于數(shù)據(jù)挖掘防治小兒反復(fù)呼吸道感染方藥配伍規(guī)律研究*

鄒 敏1，農(nóng)志飛2，梅小平1，劉旺華3，黎軍宏1，葉淵淵1，彭悠悠1，李愛華4，韋 杏5△

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，南寧 530023；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)科，長沙 410208；4.湖南省人民醫(yī)院麻醉科，長沙 410000；5.廣西中醫(yī)藥大學(xué)壯醫(yī)學(xué)院，南寧 530001)

目的探討小兒反復(fù)呼吸道感染中藥內(nèi)服復(fù)方配伍規(guī)律。方法檢索收集中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)、維普、萬方4個(gè)數(shù)據(jù)庫中防治小兒反復(fù)呼吸道感染的中藥內(nèi)服復(fù)方文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2006年1月至2016年7月，將文獻(xiàn)整理得到符合要求的中藥內(nèi)服復(fù)方進(jìn)行術(shù)語規(guī)范化等處理，抽取信息，建立Excel表，應(yīng)用開源軟件包R i386 3.3.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及聚類分析。結(jié)果篩選出311首方，208味中藥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)配伍頻數(shù)較高的中藥為白術(shù)、甘草、防風(fēng)、黃芪、太子參、茯苓、陳皮等；強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則提示以黃芪、白術(shù)、防風(fēng)等核心藥物組成的玉屏風(fēng)散加減為防治小兒反復(fù)呼吸道感染的基本方；聚類分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪-龍骨-牡蠣、白術(shù)-茯苓-甘草-黃芪-黨參等中藥配伍。結(jié)論通過對藥物頻數(shù)、強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則、藥物聚類的分析，可以揭示小兒反復(fù)呼吸道感染防治組方的配伍規(guī)律，為臨床優(yōu)化處方、提高療效提供參考依據(jù)。

小兒；反復(fù)呼吸道感染；R語言；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類分析

反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory tract infection，RRTI)是指小兒在1年內(nèi)反復(fù)患感冒、扁桃體炎、支氣管炎、肺炎等上、下呼吸道感染性疾病次數(shù)過多的臨床現(xiàn)象，多見于6個(gè)月至6歲的小兒，其中1～3歲的幼兒發(fā)病率最高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)在兒科門診中，呼吸道感染患兒占80%，其中約30%的患兒為RRTI[1-2]。因其反復(fù)發(fā)病，病程長，嚴(yán)重影響兒童的生長發(fā)育和身心健康[3]，且缺乏特殊的治療方法，故從多方面研究小兒RRTI防治措施非常重要[4]。中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無該疾病病名，但根據(jù)其主要的臨床表現(xiàn)常歸屬為“反復(fù)感冒”“汗證”“咳嗽”“發(fā)熱”等病證。在臨床治療方案中中醫(yī)占主導(dǎo)地位，中醫(yī)學(xué)在小兒RRTI的防治中運(yùn)用整體思維辨證論治的方法在減少復(fù)感率、縮短感染病程與提高抗病能力方面臨床優(yōu)勢確切，已被錄入國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)?？剖着鷥?yōu)勢病種臨床路徑[5]。本文通過應(yīng)用開源軟件包R i386 3.3.0對中醫(yī)防治小兒RRTI中藥內(nèi)服方數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析，以分析其組方配伍用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1資料來源 以“小兒”+“反復(fù)呼吸道感染”+“中藥”作為檢索詞，選擇“全文”為檢索項(xiàng)，其余各項(xiàng)默認(rèn)設(shè)置，檢索范圍為2006年1月至2016年7月公開發(fā)表于中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)、維普、萬方4個(gè)數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)，檢索到符合條件的文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后篩選得到中藥內(nèi)服復(fù)方311首進(jìn)行數(shù)據(jù)研究。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)明確診斷為小兒RRTI；(2)臨床研究(隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)、非隨機(jī)對照臨床試驗(yàn))；(3)名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)；(4)主治或臨床應(yīng)用明確；(5)中藥藥方組成明確，藥名在《中藥大辭典》[6]或《中藥學(xué)》[7]中能夠查詢到。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)西醫(yī)治療或者中醫(yī)外治；(2)主治繁雜，無法統(tǒng)計(jì)；(3)方中藥名在《中藥大辭典》[6]或《中藥學(xué)》[7]中均無記載。

1.2數(shù)據(jù)表的建立 采用Excel2003對處方進(jìn)行錄入，由兩位研究者負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的校對，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，同時(shí)依據(jù)《中藥大辭典》[6]對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如炙麻黃統(tǒng)一為麻黃，炒麥芽、生麥芽統(tǒng)一為麥芽等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用開源統(tǒng)計(jì)軟件包R i386 3.3.0對中醫(yī)防治小兒RRTI中藥內(nèi)服方數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及聚類分析。(1)關(guān)聯(lián)分析采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析軟件包(arules)進(jìn)行，生成關(guān)聯(lián)規(guī)則分析圖，兩段直線中間的紅色或黃色圓點(diǎn)代表關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度，圓點(diǎn)直徑越大，提示關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度越大[8]。(2)根據(jù)Apriori算法[9]中關(guān)聯(lián)規(guī)則的表達(dá)形式為：A=>B，其中A為前件，B為后件。支持度和置信度是表示關(guān)聯(lián)規(guī)則強(qiáng)度的兩個(gè)度量指標(biāo)，其中支持度表示A與B同時(shí)出現(xiàn)的頻數(shù)，置信度表示在A出現(xiàn)的前提條件下B出現(xiàn)的概率。通過設(shè)定支持度和置信度的較高閾值可以得到強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。

2 結(jié) 果

2.1小兒RRTI防治中藥內(nèi)服復(fù)方中用藥頻數(shù)分析 將文獻(xiàn)得到的311首中藥內(nèi)服處方納入分析，得到208味中藥，用藥總頻數(shù)2 959次，平均每味中藥用藥頻數(shù)達(dá)到14次。內(nèi)服復(fù)方中出現(xiàn)頻數(shù)較高的藥物反映了方藥配伍的主要思路，使用頻次大于20次的有32味藥物，將32味藥物的出現(xiàn)頻次按照從高到低依次排序，見表1。從頻數(shù)分布情況可以看出，防治小兒RRTI的中藥主要分為以下幾類：健脾益氣類(白術(shù)、甘草、黃芪、太子參、茯苓、黨參、山藥、大棗、麥冬、黃精、砂仁、當(dāng)歸、薏苡仁)，健脾消食類(雞內(nèi)金、山楂、麥芽、神曲)，收斂止汗類(牡蠣、龍骨、五味子、芍藥)，止咳化痰類(陳皮、貝母、杏仁、半夏、桔梗)，解表清熱類(桂枝、柴胡、連翹、黃芩、玄參)，用藥體現(xiàn)小兒RRTI的治法主要為健脾益氣、健脾消食、收斂止汗、止咳化痰、解表清熱等。

2.2小兒RRTI防治中藥內(nèi)服復(fù)方的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將檢索文獻(xiàn)整理得到符合要求的311首中藥內(nèi)服復(fù)方，進(jìn)行術(shù)語規(guī)范化等處理，抽取信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。圖1為經(jīng)軟件分析后生成的小兒RRTI防治中藥內(nèi)服復(fù)方配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則分析圖，其中中間帶有文字的圓代表組成方劑的中藥，由兩段帶箭頭的直線組成了藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，兩段直線中間的紅色或黃色的圓點(diǎn)代表該關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度。該圖可觀察到規(guī)則共享的藥物，如黃芪、防風(fēng)、白術(shù)、甘草、黨參、茯苓等；同時(shí)也可看到關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的藥對，如龍骨-牡蠣等。

表1 小兒RRTI的中藥處方中頻數(shù)大于20的中藥

圖1 小兒RRTI防治中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析圖

2.3小兒RRTI防治中藥內(nèi)服復(fù)方的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置支持度大于0.05，置信度大于0.8，生成強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則集，最終得到中藥防治小兒RRTI藥物之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則38條，見表2。由表2可見，強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的后件主要集中在黃芪、白術(shù)、防風(fēng)三味藥上，因此黃芪、白術(shù)、防風(fēng)是防治小兒RRTI組方配伍的核心中藥。強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則前件為黃芪、龍骨、白術(shù)、茯苓、貝母、黨參、防風(fēng)、陳皮、桂枝、甘草、牡蠣、山藥、杏仁等藥物。其中黃芪益氣固表止汗，白術(shù)、茯苓、黨參、山藥等補(bǔ)氣健脾，防風(fēng)解表祛風(fēng)，其組方配伍與玉屏風(fēng)散的配伍結(jié)構(gòu)一致；在玉屏風(fēng)散基本方的基礎(chǔ)上又配伍了龍骨、牡蠣、陳皮、杏仁、桂枝、甘草等，以收斂止汗、解表止咳化痰，增加固表祛邪之功。

2.4小兒RRTI防治中藥內(nèi)服方藥物聚類分析 在強(qiáng)關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)上，對藥物進(jìn)行聚類分析，圖2中藥物聚類分析結(jié)果顯示分為3類：聚類1由黃芪、龍骨、牡蠣組成，具有益氣固表、收斂止汗的作用；聚類2主要由白術(shù)、茯苓、甘草、黃芪、黨參，具有健脾益氣的作用；聚類3主要為黃芪、防風(fēng)、白術(shù)、黨參、茯苓、山藥、甘草、龍骨、牡蠣、陳皮、杏仁、貝母、桂枝等，即玉屏風(fēng)散和四君子湯基礎(chǔ)方藥加減而來，具有健脾補(bǔ)肺、益氣固表、解表止咳化痰等作用。

表2 小兒RRTI中藥內(nèi)服處方用藥強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖2 藥物聚類分析

3 討 論

西醫(yī)對小兒RRTI病因機(jī)制闡述尚不清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是機(jī)體抵抗力下降所致，最常見原因有先天性免疫缺陷病、營養(yǎng)不良、護(hù)理不當(dāng)、嚴(yán)重疾病恢復(fù)期等[10]。中醫(yī)認(rèn)為其主要病機(jī)責(zé)之于虛實(shí)兩端：虛為正氣不足，衛(wèi)外不固；實(shí)為邪熱內(nèi)伏，遇感乃發(fā)。治療方面，西醫(yī)一般予以增強(qiáng)免疫力、補(bǔ)充微量元素等對癥處理，療效并不滿意；而中醫(yī)學(xué)在小兒RRTI的防治中運(yùn)用整體思維辨證論治的方法在減少復(fù)感率、縮短感染病程與提高抗病能力方面臨床優(yōu)勢確切，已被錄入國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)?？剖着鷥?yōu)勢病種臨床路徑[5]。而如何進(jìn)一步挖掘分析中醫(yī)內(nèi)服復(fù)方防治該病的用藥特點(diǎn)和配伍規(guī)律，將其用于指導(dǎo)臨床用藥，提高療效，成為中醫(yī)藥工作者亟須解決的重要問題之一。

本文對311首防治小兒RRTI中藥內(nèi)服復(fù)方進(jìn)行了分析，用藥頻數(shù)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)配伍的主要防治原則是健脾益氣、健脾消食、收斂止汗、止咳化痰、解表清熱等，體現(xiàn)在高頻數(shù)藥物主要為白術(shù)、甘草、黃芪、太子參、牡蠣、龍骨、五味子、芍藥、陳皮、貝母、杏仁、桂枝、柴胡、連翹、黃芩等。而關(guān)聯(lián)規(guī)則可以從數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)項(xiàng)集之間有趣的、頻繁出現(xiàn)的模式、關(guān)聯(lián)和相關(guān)性。由于中藥復(fù)方一般由多味中藥組成，藥物間的配伍可形成復(fù)雜的配伍關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，故關(guān)聯(lián)規(guī)則方法常被用來分析方劑中藥物的配伍關(guān)系，以發(fā)現(xiàn)組方配伍的規(guī)律。本研究藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析圖可觀察到規(guī)則共享的藥物，如黃芪、防風(fēng)、白術(shù)、甘草、黨參、茯苓等；同時(shí)也可看到關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的藥對，如龍骨-牡蠣等。因此，在小兒RRTI防治復(fù)方中，同時(shí)應(yīng)該注意一些常用藥對的應(yīng)用，如龍骨-牡蠣等。強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果也驗(yàn)證了健脾益氣固表的主要防治原則，其中黃芪益氣固表止汗，白術(shù)、茯苓、黨參、山藥等補(bǔ)氣健脾，防風(fēng)解表祛風(fēng)，其組方配伍與玉屏風(fēng)散的配伍結(jié)構(gòu)一致，有觀點(diǎn)也認(rèn)為玉屏風(fēng)在小兒RRTI防治中療效顯著[11-12]。表明本研究中組方配伍時(shí)以益氣固表的玉屏風(fēng)散為基本方，并常在其基礎(chǔ)上配伍健脾補(bǔ)中、收斂止汗、解表止咳化痰的藥物增加固表祛邪之功。經(jīng)聚類分析聚成3類：聚類1以益氣固表、收斂止汗為主；聚類2以健脾益氣為主；聚類3為玉屏風(fēng)散和四君子湯基礎(chǔ)方藥加減而來，具有健脾補(bǔ)肺、益氣固表、解表止咳化痰等作用；3類的共同特點(diǎn)都運(yùn)用了健脾益氣中藥，這可能跟小兒脾和肺常不足有關(guān)。且聚類分析生成的“中藥團(tuán)”，如：黃芪-龍骨-牡蠣、白術(shù)-茯苓-甘草-黃芪-黨參等反映了防治小兒RRTI復(fù)方中一些配伍關(guān)系相對密切、固定的中藥聯(lián)合，運(yùn)用這種配伍關(guān)系可以大大提高臨床療效。

由以上分析可見，利用頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法可以揭示小兒RRTI防治中藥內(nèi)服復(fù)方中的配伍規(guī)律及其最常用中藥，其分析結(jié)果可以為優(yōu)化小兒RRTI的治療處方提供參考依據(jù)，為基層醫(yī)生在小兒RRTI的防治選藥配伍上降低難度，對提高臨床療效具有積極意義。

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Formulacompatibilityregulationforpreventionandtreatmentofinfantilerecurrentrespiratoryinfectionbasedondatamining*

ZouMin1，NongZhifei2，MeiXiaoping1，LiuWanghua3，LiJunhong1，YeYuanyuan1，PengYouyou1，LiAihua4，WeiXing5△

(1.GraduateSchool,GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning,Guangxi530001,China；2.DepartmentofPediatrics,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanning,Guangxi530023,China；3.DepartmentofTraditionalChineseMedicineDiagnosis,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha,Hunan410208,China；4.DepartmentofAnesthesiology,HunanProvincialPeople′sHospital,Changsha,Hunan410000,China；5.ZhuangMedicineCollege,GuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanning,Guangxi530001,China)

ObjectiveTo explore the compound compatibility regulation of oral traditional Chinese medicines (TCM) for the prevention and treatment of infantile repeated respiratory infection.MethodsThe oral TCM compound literatures for the prevention and treatment of infantile repeated respiratory infection were collected from four databases,including China Biology Medicine disc,CNKI,VIP Periodical and Wanfanf Data.The retrieval time was from January 2006 to July 2006.Then the TCM oral compound prescriptions meeting the requirements were obtained by the literature arrangement and performed the terms standardized processing for extracting the information and establishing Excel table.Then the Kaiyuan software package R i386 3.3.0 was used to conduct the drug frequency,association rules analysis and clustering analysis.ResultsA total of 311 prescriptions were screened out and 208 kinds of traditional Chinese medicine were analyzed.It was found that the higher compatibility frequencies of TCM were atractylodes,radix glycyrrhizae,windproof,radix astragali,radix pseudostellariae,poria cocos,dried tangerine or orange peel,etc.;the strong association rules prompted that modified Yupinfeng Powder composed of core medicines such as astragalus,atractylodes and windproof was the basic formula for prevention and treatment of infantile repeated respiratory infection;the clusters analysis found some TCM societies such as emembranous Astragalus mongholicus-keel-oysters,Atractylodes-Poria cocos-licorice-Astragalus mongholicus-dangshen.ConclusionThe drug frequency,association rules analysis and clustering analysis can reveal the compatibility rules of TCM prescriptions for preventing and treating infantile repeated respiratory to provide reference basis for optimizing the clinical prescription and improving the curative effect.

children；recurrent respiratory tract infections；R language；association rules；cluster analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.35.026

廣西高校壯醫(yī)方藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室科學(xué)研究課題項(xiàng)目(桂教科研[2016]6號(hào)zyfy201605)；湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷重點(diǎn)學(xué)科開放基金(2015ZYZD01)；湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國家中醫(yī)臨床研究基地中醫(yī)藥防治重癥肝炎臨床防治中心開放基金項(xiàng)目(ZZGY05)。

鄒敏(1989-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事小兒肺系、脾系疾病防治研究。△

，E-mail：614486902@qq.com。

R272

A

1671-8348(2017)35-4980-03

2017-07-22

2017-09-27)