重癥肌無力伴胸腺瘤或胸腺增生的臨床特征及預(yù)后①

楊玲，王國防，丁意平，刁珊珊，徐耑

重癥肌無力伴胸腺瘤或胸腺增生的臨床特征及預(yù)后①

楊玲，王國防，丁意平，刁珊珊，徐耑

目的分析伴胸腺瘤或胸腺增生的重癥肌無力患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后。方法回顧性分析2007年1月至2016年12月伴胸腺瘤重癥肌無力患者118例和伴胸腺增生重癥肌無力患者42例，統(tǒng)計(jì)并比較兩組發(fā)病年齡、性別、首發(fā)癥狀、臨床分型、受累肌群、肌無力危象、低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激及完全穩(wěn)定緩解資料。結(jié)果與伴胸腺增生重癥肌無力患者相比，伴胸腺瘤重癥肌無力患者平均發(fā)病年齡大，Ⅲ型比例高，術(shù)后完全穩(wěn)定緩解率低(P＜0.05)，更易發(fā)生呼吸肌受累(χ2=6.364,P=0.011)及肌無力危象(χ2=5.455,P=0.022)。不同病理分型胸腺瘤伴發(fā)的重癥肌無力患者之間呼吸肌受累(χ2=8.532,P=0.036)和肌無力危象(χ2=8.956,P=0.030)發(fā)生率存在顯著性差異，以B3型最高，A+AB型最低。伴胸腺瘤重癥肌無力患者重復(fù)神經(jīng)電刺激陽性率高于伴胸腺增生重癥肌無力患者，但無顯著性差異(χ2＜1.357,P＞0.05)；不同病理分型胸腺瘤重癥肌無力患者有上升趨勢，但無顯著性差異(χ2＜6.623,P＞0.05)。結(jié)論伴胸腺瘤重癥肌無力多見于中老年人，臨床癥狀重，易有呼吸肌受累和肌無力危象，伴胸腺增生重癥肌無力更能從手術(shù)中獲益。重癥肌無力低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激陽性率與胸腺病變類型無明顯關(guān)聯(lián)。重癥肌無力呼吸肌受累和肌無力危象與胸腺瘤病理分型有關(guān)。

胸腺瘤；胸腺增生；重癥肌無力；呼吸肌受累；肌無力危象

目前公認(rèn)重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)的發(fā)生、發(fā)展與胸腺內(nèi)發(fā)生的異常免疫應(yīng)答直接相關(guān)[1-2]。大約75%的MG患者并發(fā)胸腺異常，包括胸腺增生、胸腺瘤[3-5]。胸腺瘤和胸腺增生參與MG的發(fā)病機(jī)制不同，提示其臨床特征和預(yù)后可能存在差異。文獻(xiàn)報(bào)道[6-7]伴胸腺瘤MG組較非胸腺瘤組具有年齡大、病情進(jìn)展快、易有呼吸肌受累及肌無力危象、咽喉肌受累比率和低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)陽性率相似的特點(diǎn)，但與伴胸腺增生MG組的臨床對比研究相對較少。本研究目的是分析伴胸腺瘤和胸腺增生的MG患者臨床特征及預(yù)后，為臨床診斷和治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年1月至2016年12月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的MG患者160例，均已行胸腺切除術(shù)，并獲得病理結(jié)果。依據(jù)胸腺病變情況分為胸腺瘤組(n=118)和胸腺增生組(n=42)。80例伴胸腺瘤MG患者和20例伴胸腺增生MG患者進(jìn)行腋、面、尺神經(jīng)3 Hz、5 Hz低頻RNS檢查。對160例患者通過查閱病歷和電話的方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2017年3月。

1.2 MG分型

MG按改良Osserman臨床分型分為Ⅰ型(單純眼肌型)、ⅡA型(輕度全身型)、ⅡB型(中度全身型)、Ⅲ型(重度激進(jìn)型)、Ⅳ型(遲發(fā)重癥型)和Ⅴ型(肌萎縮型)。肌無力危象的判斷：MG患者肌無力癥狀惡化，因呼吸肌和/或吞咽肌嚴(yán)重?zé)o力，出現(xiàn)呼吸衰竭，需依賴機(jī)械通氣維持呼吸功能。

1.3 胸腺瘤病理分型

依據(jù)2004年WHO組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)分為：A型，腫瘤細(xì)胞呈橢圓形或梭形，間質(zhì)無淋巴細(xì)胞浸潤；B型，腫瘤細(xì)胞呈上皮樣或樹突樣，根據(jù)逐漸增加的上皮細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例及腫瘤上皮出現(xiàn)異型性的情況，將B型又分為B1、B2和B3三個(gè)亞型。AB型兼具A型和B型形態(tài)。

1.4 電生理檢測方法

使用Keypoint型誘發(fā)電位/肌電圖儀(丹麥Medtronic公司)，在室溫25℃的屏蔽室內(nèi)進(jìn)行。采用表面電極分別在尺、腋和面神經(jīng)上給予3 Hz、5 Hz的低頻超強(qiáng)刺激，記錄并計(jì)算出復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential,CMAP)的波幅衰減幅度，第1個(gè)CMAP與第4個(gè)CMAP相比較波幅衰減大于15%為異常。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國重癥肌無力協(xié)會(huì)干預(yù)后狀態(tài)分類體系將完全穩(wěn)定緩解(complete stable remission rate,CSR)作為療效終點(diǎn)觀察指標(biāo)。CSR定義為患者無MG癥狀和體征，且無需任何治療至少1年。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布采用(xˉ±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。雙向無序列聯(lián)表采用行×列表資料的χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。雙向有序列聯(lián)表采用秩和檢驗(yàn)。Kaplan-Meier法繪制CSR曲線，進(jìn)行Long-rank檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

2.1.1性別、發(fā)病年齡

兩組性別、發(fā)病年齡均有非常顯著性差異(P＜0.01)。見表1。

2.1.2首發(fā)癥狀

兩組首發(fā)癥狀無顯著性差異(P＞0.05)，但胸腺瘤組MG患者存在以呼吸肌無力首發(fā)者，胸腺增生組MG患者則無。見表1。

2.1.3臨床分型

兩組臨床分型有顯著性差異(P＜0.05)，胸腺瘤組MG患者較胸腺增生組MG患者Ⅲ型所占比例高而Ⅰ型低，Ⅱ和Ⅳ型差異不明顯。見表1。

2.1.4受累肌群

兩組眼外肌、四肢肌和咽喉肌受累比率無顯著性差異(P＞0.05)，呼吸肌受累和肌無力危象比率有顯著性差異(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組MG患者臨床特點(diǎn)比較

2.2 胸腺瘤病理分型

在118例伴胸腺瘤MG患者中，B2型44例(37.3%)，B1型 34例(28.8%)，A+AB 型 26例(22.0%)，B3型14例(11.9%)。

2.2.1性別和發(fā)病年齡

四型患者平均發(fā)病年齡和性別無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

2.2.2首發(fā)癥狀

四型首發(fā)癥狀無顯著差異(P＞0.05)。四型均以眼外肌無力癥狀為首發(fā)癥狀者比例最高，四肢肌無力其次，其他如咽喉肌、呼吸肌等較少，B2型和B3型中存在以呼吸肌無力為首發(fā)癥狀的患者，A+AB型和B1型中無。見表2。

2.2.3臨床分型

四型患者Ⅲ+Ⅳ型所占比例有逐漸升高的趨勢，但總體臨床分型無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

2.2.4受累肌群

四型患者眼外肌、四肢肌和咽喉肌受累比率均無顯著性差異(P＞0.05)，B3型更易于出現(xiàn)呼吸肌受累，A+AB型則較少。肌無力危象發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，B3型較其他各型更易于發(fā)生肌無力危象，A+AB型較其他各型較少出現(xiàn)肌無力危象(P＜0.05)。見表2。

2.3 腋、面、尺神經(jīng)異常率

2.3.1胸腺瘤組和胸腺增生組比較

胸腺瘤組腋、面、尺神經(jīng)及總體陽性率均高于胸腺增生組，但無顯著性差異(P＞0.05)。兩組低頻RNS陽性率從高到低均顯示為腋、面和尺神經(jīng)。見表3。

2.3.2不同病理胸腺瘤分型比較

腋、面、尺神經(jīng)及總體陽性率隨分型升高有逐漸上升的趨勢，但無顯著性差異(P＞0.05)。每型低頻RNS陽性率從高到低均顯示為腋、面和尺神經(jīng)。見表4。

2.4 CSR

胸腺瘤組MG患者隨訪時(shí)間4～116個(gè)月，25例CSR；胸腺增生組MG患者隨訪時(shí)間5～115個(gè)月，18例CSR。胸腺增生組的CSR曲線顯著高于胸腺瘤組(χ2=6.138,P=0.013)。見圖1。

圖1 胸腺瘤組和胸腺增生組MG患者CSR曲線比較

表2 不同病理胸腺瘤分型的MG患者臨床特點(diǎn)比較(n=118)

表3 胸腺瘤組和胸腺增生組MG患者低頻RNS檢測結(jié)果比較(%)

表4 不同病理分型胸腺瘤的MG患者低頻RNS檢測結(jié)果比較(%)

3 討論

MG患者80%～90%存在胸腺異常，其中65%～70%伴有胸腺增生，10%～15%伴有胸腺瘤[8]。本研究顯示，MG伴胸腺瘤和胸腺增生以及不同病理分型胸腺瘤所伴發(fā)的MG之間具有不同的臨床和神經(jīng)電生理特點(diǎn)。

本研究結(jié)果表明，伴胸腺瘤MG患者發(fā)病年齡高峰在50歲左右，男女比例相似，伴胸腺增生MG患者則多見于青年女性，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。因此對于青年女性MG患者，應(yīng)高度警惕胸腺增生的可能性，而中老年MG患者常并發(fā)胸腺瘤。本研究胸腺瘤組MG患者資料顯示，A和AB型占11.1%，B型占88.9%，與Nakajima等[10]的研究相似，可能與B型胸腺瘤中存在AchR樣抗原決定簇蛋白，A和AB型中呈陰性表達(dá)有關(guān)[11]。亞組分析發(fā)現(xiàn)，各病理分型胸腺瘤所伴發(fā)的MG患者之間年齡和性別無顯著性差異。

本研究胸腺瘤組MG患者和胸腺增生組MG患者的首發(fā)癥狀構(gòu)成比與Huang等[12]的研究存在不同，分析可能與該研究入組的多為經(jīng)藥物保守治療無效或癥狀較重患者，而且都存在胸腺異常有關(guān)。

不同病理分型胸腺瘤患者均以眼外肌無力癥狀首發(fā)，在構(gòu)成比上無顯著性差異。根據(jù)以上結(jié)果推測MG的首發(fā)癥狀可能與胸腺病變類型無關(guān)。B2和B3型胸腺瘤伴發(fā)的MG患者中存在以呼吸肌無力發(fā)病的患者，并發(fā)胸腺增生MG患者中則無，提示對于以呼吸困難起病的MG患者應(yīng)懷疑同時(shí)伴發(fā)B2或B3型胸腺瘤的可能性。

在臨床分型方面，胸腺瘤組MG患者Ⅲ型比例明顯高于胸腺增生組MG患者，Ⅰ型所占比例則較低，說明胸腺瘤組MG患者病情較重。AchR抗體是引起伴胸腺瘤MG患者發(fā)病的主要原因，該類患者中也存在連接素抗體(Tintin-Ab)和蘭尼堿受體抗體(RyR-Ab)[13]。研究顯示Tintin-Ab和RyR-Ab陽性的MG患者常伴隨延髓肌、呼吸肌及頸部肌肉無力的癥狀，病情較重[14-15]，從另一方面也支持本研究結(jié)果。進(jìn)一步分析顯示，MG臨床分型與胸腺瘤病理分型無明顯相關(guān)性，與陳玉萍等[6]的結(jié)論一致。

胸腺瘤組MG患者呼吸肌受累比例明顯高于胸腺增生組MG患者，眼外肌、四肢肌和咽喉肌受累比率則無明顯差異，同以上臨床分型的研究結(jié)果基本相符。亞組分析發(fā)現(xiàn)，B型胸腺瘤患者呼吸肌受累比例明顯高于A+AB型，眼外肌、四肢肌和咽喉肌受累則與胸腺瘤分型無明顯關(guān)聯(lián)。本研究證實(shí)伴胸腺瘤MG患者肌無力危象發(fā)生率遠(yuǎn)高于伴胸腺增生MG患者(23.7%vs.7.3%)，尤其以B3型最高。Chu等[16]認(rèn)為胸腺瘤是術(shù)后發(fā)生肌無力危象的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)Meta分析[17]顯示，并發(fā)胸腺瘤、Osserman分型、肺功能、藥物或激素的使用、術(shù)后肺部感染及抗體滴度均可能與術(shù)后肌無力危象相關(guān)。因此，對于胸腺瘤MG患者術(shù)前嚴(yán)格控制肌無力癥狀、預(yù)防肺部感染等至關(guān)重要，以降低肌無力危象發(fā)生的概率。

RNS是針對神經(jīng)肌肉接頭部位病變最常用的電生理檢查[18]。本研究結(jié)果顯示胸腺瘤組MG患者腋、面、尺神經(jīng)的低頻RNS陽性率及總體陽性率均高于胸腺增生組MG患者，這或許與胸腺瘤組MG患者全身型比例高，易有呼吸肌受累有關(guān)。伴胸腺瘤MG患者肌肉興奮收縮偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)間顯著長于不伴胸腺瘤MG患者[19]，從另一個(gè)側(cè)面也支持本研究的結(jié)論。但各組低頻RNS的陽性率之間無顯著性差異，可能與樣本量較少、各樣本行低頻RNS的檢查時(shí)機(jī)不同以及檢查前服用膽堿酯酶抑制劑有關(guān)。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)各不同病理分型胸腺瘤伴發(fā)的MG患者腋、面、尺神經(jīng)低頻RNS陽性率和總體陽性率之間無顯著性差異，提示低頻RNS陽性率與胸腺瘤病理分型之間無明顯相關(guān)性。伴胸腺瘤MG、伴胸腺增生MG以及各不同病理分型胸腺瘤伴發(fā)的MG均顯示腋神經(jīng)低頻RNS陽性率最高，其次為面神經(jīng)，尺神經(jīng)最低，符合既往研究[20]中MG以近端損害為主的電生理特征。

對伴發(fā)或不伴發(fā)胸腺瘤的MG而言，胸腺切除術(shù)是一種安全、有效的治療方法[21-22]，但有關(guān)胸腺異常類型對手術(shù)療效的影響存在不同觀點(diǎn)。CSR作為一個(gè)明確的遠(yuǎn)期療效終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)，可最小化評(píng)估者間的差異。文獻(xiàn)報(bào)道[23]胸腺增生MG患者手術(shù)后的CSR高于胸腺瘤MG患者，另有學(xué)者[24]發(fā)現(xiàn)兩者術(shù)后療效無明顯差異。本研究結(jié)果顯示，胸腺瘤MG患者手術(shù)后CSR曲線低于胸腺增生MG患者，可能與胸腺瘤MG患者臨床癥狀較重有關(guān)[25]，胸腺增生MG患者更應(yīng)積極采取手術(shù)治療[26]。由于本組資料為回顧性分析，樣本量相對較少，存在截尾數(shù)據(jù)，可能對統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生不利影響，有關(guān)胸腺瘤和胸腺增生MG患者術(shù)后CSR有待于進(jìn)一步研究。

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Characteristics and Outcome in Myathenia GravisAccompanied with Thymoma or Thymic Hyperplasia

YANG Ling,WANG Guo-fang,DING Yi-ping,DIAO Shan-shan,XU Zhuan
The FirstAffiliated Hospital of Soochow University,Suzhou,Jiangsu 215006,China

ObjectiveTo explore the clinical characteristics and outcome in myathenia gravisac companied with thymoma or thymic hyperplasia.MethodsFrom January,2007 to December,2016,118 myathenia gravis patients with thymoma,and 42 myathenia gravis patients with thymic hyperplasia were enrolled.Their age of onset,gender,initial symptom,osserman classification,muscles involved,myasthenia crisis,low-frequency repetitive nerve stimulation and complete stable remission rate data were retrospectively analyzed.ResultsCompared with myathenia gravis patients with thymic hyperplasia,myathenia gravis patients with thymoma showed older age in onset,higher proportion in type III and lower rate in complete stable remission rate(P＜0.05),and more respiratory muscle involved(χ2=6.364,P=0.011)and myasthenia crisis(χ2=5.455,P=0.022).There were significant differences in respiratory muscle involved(χ2=8.532,P=0.036)and the incidence rate of myasthenia crisis(χ2=8.956,P=0.030)among thymoma with different pathological types,in which type B3 was the highest,and type A+AB was the lowest.The low-frequency repetitive nerve stimulation positive rate was higher in myathenia gravis patients with thymoma than with thymic hyperplasia,however,there was no significant difference(χ2＜1.357,P＞0.05).There was a rising trend with pathological classification altered in the low-frequency repetitive nerve stimulation positive rate with no significant difference(χ2＜6.623,P＞0.05).ConclusionMyathenia gravis patients with thymoma were common in middle-aged to old people,who were serious in clinical symptom,particularly respiratory muscle involved and myasthenia crisis.Myathenia gravis patients with thymic hyperplasia were more benefit from thymectomy.The low-frequency repetitive nerve stimulation positive rate of myathenia gravis patients does not correlate with thymic lesion type.Respiratory muscle involved and myasthenia crisis are relevant with pathological types of thymoma.

thymoma;thymic hyperplasia;myathenia gravis;respiratory involved;myasthenia crisis

XU Zhuan.E-mail:xuzhuan772@126.com

R746.1

A

1006-9771(2017)12-1425-06

[本文著錄格式]楊玲，王國防，丁意平，等.重癥肌無力伴胸腺瘤或胸腺增生的臨床特征及預(yù)后[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(12):1425-1430.

CITED AS:Yang L,Yang GF,Ding YP,et al.Characteristics and outcome in myathenia gravis accompanied with thymoma or thymic hyperplasia[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(12):1425-1430.

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州市215006。作者簡介：楊玲(1991-)，女，漢族，江蘇宿遷市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)肌肉接頭疾病。通訊作者：徐耑(1978-)，女，漢族，江蘇蘇州市人，副主任醫(yī)師，主要研究方向：神經(jīng)肌肉接頭疾病。E-mail:xuzhuan772@126.com。

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.12.012

2017-07-05

2017-09-11)