半生傾注治震顫 早期診療助康復
——記中山大學附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任王青教授

本刊記者 張 姝

半生傾注治震顫 早期診療助康復
——記中山大學附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任王青教授

本刊記者 張 姝

2016年在美國

王青的辦公地點位于中山大學附屬第三醫(yī)院綜合樓的十樓，數(shù)平米的辦公室并沒有過多的裝飾，只有墻上的壁畫及兩側(cè)的對聯(lián)略增了書香氣息。兩張桌子和書柜滿滿的書籍和相關(guān)資料，還有數(shù)張與業(yè)界前輩合影的照片，彰顯著辦公室主人的專家學者身份。

簡單、樸素，不得不說辦公室主人王青的工作、生活就如這里的陳設(shè)一樣讓人感覺舒心、自然。作為中山大學附屬第三醫(yī)院神經(jīng)科副主任，王青每天就是在這里學習、工作、思考，尋找更多解除病患傷痛的方法，確定科研團隊的研究方向，制定下一步的行動方案……

近在咫尺卻被視而不見的世界性難題

與王青初次相見，恰遇他在查房，記者便在門外稍等片刻。窺探病房，只見病人在家人的幫助下，艱難而又緩緩地坐了起來，如鉛管樣的身體僵硬無比，并伴隨著右手不停地震顫，如完全不受控制一樣。王青一邊輕柔地檢查病人手腳，一邊安慰患者及其家屬，囑咐他們在日常照料中要注意的事項，言語中流露著對病人的關(guān)愛，同時，在交談中也可感受到病人對王青的信任與尊敬。

查房完畢，王青大步流星地走向辦公室，記者在身后小步緊跟著，頃刻間便感受到了他的雷厲風行。在辦公室里與王青的交談中，記者了解到，剛才看到的是一位病情已經(jīng)到了中晚期的帕金森病人，昨日因摔跤再次入院。王青對病人的情況娓娓道來，言語中充滿了擔憂。

在交談中，王青向記者普及道：“帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要以老年為高發(fā)人群，中青年發(fā)病相對較少，主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要特征，并伴隨著自主神經(jīng)功能障礙等非運動癥狀，病情呈進行性發(fā)展，且無法治愈。多數(shù)帕金森患者在疾病早期尚可繼續(xù)工作，但在數(shù)年后逐漸喪失工作能力、生活自理能力，到疾病晚期時，由于全身僵硬、活動困難，終至不能起床，最后死于肺炎等各種并發(fā)癥?！?/p>

說到此時，王青的聲音變得沉重了。作為一名神經(jīng)科醫(yī)生，他深深地了解帕金森疾病對人體的危害。從醫(yī)以來，王青一直就有一個心愿：他希望能夠向臨床醫(yī)生和國人普及帕金森疾病，能夠找出帕金森病的早期診斷的方法和途徑，建立帕金森病早期預警/早期診斷的體系，以此來減輕患者的痛苦及其給家屬帶來的沉重負擔。為了這個心愿，王青一直在執(zhí)著前進。

絞盡腦汁思創(chuàng)新 廢寢忘食做科研

帶著“為病人解除痛苦”的初心，多年來，王青一直在致力于帕金森病的學習與研究，夢寐以求能早日攻克帕金森病這一治療難題。

2001年，王青在李光耀全額獎學金的資助下，前往新加坡國立大學開啟了自己博士研究生的學習生涯。博士期間，他全身心投入到帕金森疾病的研究中，首次發(fā)現(xiàn)了他汀藥物對中樞多巴胺系統(tǒng)及帕金森氏病的影響，并發(fā)表了7篇SCI論文。憑借自己的優(yōu)秀科研成果，王青屢獲殊榮。2003年9月，在第7屆新加坡科學年會上，王青獲得了“青年科學家獎”。2004年2月，他在香港的第6屆亞太地區(qū)神經(jīng)化學年會上，獲得了旅行獎。這一系列獎項的獲得，并沒有讓王青沉浸于此，反而更加激發(fā)了他探索帕金森疾病的欲望……

博士畢業(yè)以后，王青曾在新加坡國立大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科工作了一段時間。在這期間，他發(fā)現(xiàn)：許多神經(jīng)變性系統(tǒng)疾病都無法根治，目前的治療都是緩解臨床癥狀和延緩疾病進展，要從根本上治愈疾病，還是得回歸本質(zhì)——研究疾病的發(fā)病機制。所以，他毅然決然地選擇進一步深造，到美國斯坦福大學醫(yī)學院的神經(jīng)研究所從事以神經(jīng)炎性機制在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響為專項的博士后研究工作。博士后工作結(jié)束后，他又選擇到澳洲臥龍崗大學醫(yī)學院的神經(jīng)生物研究中心繼續(xù)從事帕金森氏病的研究工作。為了心中的那個愿望，王青始終在奔跑著。

在國外學習、研究期間，王青兢兢業(yè)業(yè)、孜孜不倦，取得了累累碩果：共發(fā)表了19篇SCI論文（5分以上的有4篇），也曾多次在神經(jīng)病學領(lǐng)域中的重要大會上作學術(shù)匯報，其中在2006年美國亞特蘭大的世界神經(jīng)科學年會中，他所撰寫的《神經(jīng)炎性機制在腦中風中的作用》一文成功發(fā)表在了Press Book上（全球4萬人參加，僅3份關(guān)于腦中風的論文被Press Book收錄）。這一切成果的獲得，都給王青以后的工作的開展打下了堅實的基礎(chǔ)，并賦予了他更加執(zhí)著向前的動力。

2009年，恰逢中山大學百人計劃招聘，王青覺得走得再遠，自己仍是炎黃子孫。于是，他決定帶著自己在國外對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究所得，回到中山大學附屬第三醫(yī)院，開始在神經(jīng)科擔任副主任醫(yī)師，一邊在臨床工作，一邊以博士生導師的身份接收學生，組建自己的科研團隊，繼續(xù)在治療帕金森疾病的路上注入能量！

從醫(yī)從教 是良醫(yī)亦是良師

在外亦是歸國，王青從沒有忘記過自己身為一名神經(jīng)科醫(yī)生的使命。

帶著國外滿滿的收獲回國后，王青憑借自己對帕金森病知識的深入掌握，在臨床工作中巧妙用藥。在多年的治療經(jīng)驗的幫助下，他用極其小劑量的藥物便可極大減輕帕金森病患者的痛苦。為此，王青深受患者愛戴，有著自己的忠實“粉絲”。

作為一名醫(yī)生之外，王青還是一位傳道授業(yè)的良師。每個學期，他都會給本科生上《帕金森病》這一門課，因王青講課非常生動且具有極大的感染力，所以同學們都很喜歡他。在日常的查房中，他也會針對病人的病情提問學生問題并給他們傳授臨床知識。此外，王青還帶著自己的碩士生和博士生。作為曾經(jīng)中山三院最年輕的博導，王青至今已經(jīng)有13名學生，其中在讀博士4人，畢業(yè)博士4人，在讀碩士2人，畢業(yè)碩士3人。

王青是嚴師，在他的嚴格要求和悉心指導下，其中一名在讀博士發(fā)表了兩篇5分以上的SCI論文，因此連續(xù)兩年獲得了國家獎學金；其中另一名已畢業(yè)博士發(fā)表了一篇13分的SCI論文，因此也獲得了中山大學優(yōu)秀博士研究生、首屆博士生國家獎學金、中山大學博士研究生創(chuàng)新人才（中大醫(yī)科當年僅5人獲得）。截止到現(xiàn)在，王青一共有4名學生獲得了國家獎學金。在他的悉心培養(yǎng)下，很多已畢業(yè)的學生都具備了一定的科研能力和臨床能力，并在各大醫(yī)院任職。相信不久的將來，王青也會桃李滿天下。

如今進入不惑之年的王青，其實還有很多時間在醫(yī)學這條道路拼搏努力。他想在科研上做出更多實質(zhì)性的突破，進一步闡明帕金森病的發(fā)病機制，從源頭上根治帕金森?。幌雽ふ腋嘣缙诖_診帕金森病的途徑和方法，建立帕金森病早期診療的體系，讓廣大帕金森病患者在早期便能得到適當?shù)乃幬镏委煟幌胱约旱膶W生能夠“青出于藍，勝于藍”，日后將自己的事業(yè)承接下去。正是這一個又一個單純而又偉大的心愿讓王青的內(nèi)心充滿著力量。也許對他而言，在醫(yī)學這條道路上不懈探索是永遠沒有盡頭的。

追求下一個突破

王青說，安于現(xiàn)狀是可怕的，人生在于不斷突破進取。他始終認為要把科研和臨床工作結(jié)合在一起，才能對帕金森的治療發(fā)揮更好的作用。做有針對性的科學研究，會讓醫(yī)學工作者們在這條路上更有方向感、更加從容。

據(jù)報道，中國帕金森病的患病人數(shù)在200萬左右，但是大多數(shù)帕金森病人對這種病的認知度低，很多帕金森病人因沒有及時發(fā)現(xiàn)早期癥狀，疾病沒有得到有效控制，不少病人確診時已經(jīng)是中晚期，錯過了最佳的治療時間。

作為中國眾多年輕的“科學家”代表，王青認為自己有責任為此做些什么。在這種信念的支撐下，他和自己的團隊成員全身心投入到了探索帕金森病的發(fā)病機制的研究中，立志要通過自己的努力，為早期診斷帕金森病貢獻力量。

2013年，王青和他的團隊成員所研究的“帕金森氏病早期預警體系的建立”成功申請了國家自然科學基金面上項目。他們致力于通過項目研究在國內(nèi)首次建立起對帕金森早中期診斷的預警體系，包括周圍血的炎性預警性生物學標記，大腦影像學的預警標識，以及早中期的基因篩查。

通過證實相關(guān)炎癥因子及其相關(guān)通路介導的多巴胺能神經(jīng)元死亡機制在帕金森小鼠中病理發(fā)展過程的作用，評估不同炎癥因子和受體變化情況與帕金森小鼠的感覺、運動、記憶力和認知方面的相關(guān)性；檢測不同時期帕金森患者血清和腦脊液中的不同炎癥因子，大腦中的不同受體與多巴胺載體的變化情況等，使基礎(chǔ)研究到神經(jīng)內(nèi)科臨床預警體系評估在一條主線思路而進行，從而為下游的治療提供早期基礎(chǔ)，對今后帕金森疾病的治療更是具有重要意義。

2015年教師節(jié)團隊照

科學研究 一直在路上

不積跬步無以至千里，不積小流無以成江海。王青深知整個帕金森研究體系就像龐大浩瀚的宇宙，要想完全攻克是很難的。但作為一名神經(jīng)科醫(yī)生，他認為自己有責任為此付出努力，即使他目前正在做的工作能為帕金森的治療貢獻一點點力量，也仍舊是值得的。

帕金森起病隱匿，盡管目前研究者還不清楚引發(fā)帕金森疾病的確切原因，但大量積累的研究證據(jù)表明，炎癥在帕金森疾病的發(fā)病過程中扮演著重要作用。大腦能夠利用toll樣受體（TLR）來檢測病變情況，并且調(diào)節(jié)免疫力缺乏引發(fā)的炎癥，激活TLR的后果就是引發(fā)α-突觸核蛋白的產(chǎn)生，而α-突觸核蛋白是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達的可溶性蛋白質(zhì)，它與帕金森病的發(fā)病機制和相關(guān)功能障礙密切相關(guān)，它的主要成分路易小體就是帕金森疾病的標志物。

2015年，王青和他的團隊所研究的項目：胞外泌性a-synuclein oligomer-TLR2/4介導的炎性機制對帕金森氏病的病理作用，成功申請了國家自然科學基金面上項目。項目以探討a-synuclein oligomer-TLR2/4在帕金森發(fā)病機制中的作用，著眼于證實a-synuclein oligomer-TLR2/4介導的多巴胺能神經(jīng)元死亡機制在帕金森小鼠中病理發(fā)展過程的作用，其二者的關(guān)系，并探討其下游相關(guān)信號通路的改變情況；在a-synuclein 或TLR2/4 knockout MPTP誘導的帕金森小鼠中，評估a-synuclein或TLR2/4基因的敲除對下游信號通路和不同炎癥因子的變化情況；a-synuclein或TLR2/4 knockout MPTP誘導的帕金森小鼠與基因未敲除的帕金森小鼠在感覺、運動、記憶力和認知方面的差異，及該差異與基因敲除的相關(guān)性。以此來確立a-synuclein oligomer-TLR2/4是否能作為帕金森生物學標識，為開發(fā)毒性小、特異性高、治療作用強的帕金森生物藥物提供理論及實驗依據(jù)。

展望未來 永不停下探索的腳步

每天，高強度的工作，絡(luò)繹不絕的病人充斥著王青的生活，普通人的休閑、娛樂對王青來說都近乎奢侈。但即便是這樣，對于王青而言，他每天仍舊充滿著幸福感。

2016年，王青成功入選了“2016年度廣東特支計劃百千萬工程領(lǐng)軍人才”稱號，他和自己的團隊所研究的“a-synuclein異常聚集介導線粒體過度自噬在多巴胺神經(jīng)元凋亡及帕金森發(fā)病機制中的作用”也成功獲得了廣東省科技發(fā)展專項資金。

在該項目中，王青致力于研究a-synuclein異常聚集介導的Nur77-Bcl-2調(diào)控線粒體自噬通路引起線粒體自噬障礙在多巴胺神經(jīng)元凋亡中的機制，并以探討Nur77激活及線粒體轉(zhuǎn)位在a-synuclein聚集介導線粒體自噬障礙導致多巴胺神經(jīng)元凋亡中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，明確線粒體自噬通路關(guān)鍵分子parkin與凋Bcl-2家族蛋白Bax相互作用。他以受損線粒體釋放細胞色素C導致神經(jīng)元凋亡的機制為著眼點，為未來針對線粒體自噬障礙的PD藥物開發(fā)的靶點。

2017年，王青還將緊跟時間的腳步和他的團隊伙伴們投身于廣州市產(chǎn)學研協(xié)同創(chuàng)新重大對外合作專項：“Cystatin C在PD神經(jīng)血管單元的保護性機制及在疾病評估體系中的應(yīng)用”的研究中。對于接下來的挑戰(zhàn)，王青信心滿滿。

光陰似箭，轉(zhuǎn)眼間王青與醫(yī)學結(jié)緣已20余年。一路走來，有艱辛、有痛苦，但更多的是欣慰是滿足。未來，他還將在帕金森疾病的相關(guān)研究中繼續(xù)前行，用自己的不懈努力造福于帕金森病人的明天。這是作為一名醫(yī)生的使命，更是王青一生無悔的選擇！