肖瑞平：創(chuàng)新驅(qū)動轉(zhuǎn)化

本刊記者 王 涵

肖瑞平：創(chuàng)新驅(qū)動轉(zhuǎn)化

本刊記者 王 涵

近年來，轉(zhuǎn)化醫(yī)學在國際生物醫(yī)學和健康領(lǐng)域方興未艾。它是從基礎(chǔ)到臨床、又從臨床到基礎(chǔ)的雙向研究模式，于2003年由生物醫(yī)學領(lǐng)航研究機構(gòu)——美國國立衛(wèi)生研究院（以下簡稱“NIH”）正式提出。

曾經(jīng)在NIH工作20多年的肖瑞平，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學最早一批踐行者。她將轉(zhuǎn)化醫(yī)學的概念引入中國的同時也在身體力行地進行推廣。2004年，她和幾位國際知名學者搭建了北京大學分子醫(yī)學研究所（簡稱“IMM”）并擔任所長。該所以心血管病和代謝綜合征等重大疾病為主要研究方向，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究為主要理念，秉持從分子—疾病模型—人“一條龍”的研究戰(zhàn)略，開展疾病機制和轉(zhuǎn)化醫(yī)學的研究。

“我的醫(yī)學背景總是驅(qū)使著我去思考，這些基礎(chǔ)研究在疾病里面能解釋什么，能不能產(chǎn)生新的預防和治療方法及藥物。”2010年，肖瑞平放棄N I H老年學研究所終身資深研究員的職位，全身心投入到研究所的發(fā)展之中。她說：“在有生之年能夠在人海茫茫的社會里做一些實實在在的事情，能造福周圍的人，我時常為能有這樣的機會而心懷感激?！?/p>

從基礎(chǔ)研究到藥物研發(fā)

中國幾十年的經(jīng)濟增長帶來了城市化、人口老齡化的加速以及生活方式的改變，隨之而來的是日益沉重的心血管疾病、腦卒中、糖尿病等慢病負擔。一系列的慢病已經(jīng)成為中國公共健康的頭號大敵。首當其沖的是心血管疾病包括心臟血管和腦血管疾病，已經(jīng)連續(xù)多年蟬聯(lián)我國國民死亡原因的首位。上世紀90年代初，肖瑞平應(yīng)邀進入NIH老年學研究所，在心血管科學實驗室做博士后研究，并成為該所當時唯一來自中國大陸的博士后。NIH是一個國際化的研究機構(gòu)，在肖瑞平的認識中，它的宗旨是將人才培養(yǎng)成熟，再送回自己的國家，影響那一方的生命科學的發(fā)展，可謂是一個人才培養(yǎng)的搖籃，尤其對生物醫(yī)學而言。

“NIH是一個很大的平臺，有非常豐富的資源，全世界許多生物醫(yī)學領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物都是那里培養(yǎng)出來的。”進入到生物醫(yī)學研究前沿領(lǐng)域的肖瑞平，也不自覺地開始努力起來。在那里，她如饑似渴，每天都泡實驗室和圖書館。為了得到系統(tǒng)而嚴謹?shù)膶W術(shù)訓練，她還自掏腰包，在職攻讀馬里蘭大學生理學博士，成為第一個在NIH同時進行學位攻讀和博士后研究的中國人。

“那幾年，白天上課，夜里經(jīng)常做實驗到一兩點。”她笑言，“每天都在學新東西，每天都有新的目標，每天都能結(jié)交很多有著不同文化背景和宗教背景的優(yōu)秀科學家。這一切，大大豐富了我的人生閱歷。”

經(jīng)過兩年的博士后研究，1992年，肖瑞平成為NIH老年學研究所的助理研究員。1995年，她參加了整個老年學研究所的改革式評審，并在這個以“找毛病”著稱的評審中破繭而出。一年之后，她被晉升為N I H老年學研究所研究員并開始擁有自己的研究團隊。2003年，她又晉升為該所的資深研究員（NIH的最高學術(shù)頭銜，為終身職）。這時，她已成為改革開放后赴美華人中最早在NIH獲得終身職的女科學家，也是為數(shù)不多的華人終身職科學家之一。

伴隨職位的升遷，肖瑞平在科學研究上如魚得水。20世紀80年代末，她就開始研究心臟β腎上腺素能受體（β-AR）亞型信號傳導，經(jīng)過對心肌細胞β-AR的信號轉(zhuǎn)導機制及其生理學、病理學意義的系統(tǒng)研究，取得了一系列重要成果，這些研究工作得到了國際同行的廣泛認同。20世紀90年代初，她在國際上首先發(fā)現(xiàn)β2-AR可同時與功能相反的Gs和Gi蛋白耦聯(lián)，從而對受體僅與單一G蛋白耦聯(lián)的傳統(tǒng)理論提出挑戰(zhàn)。

在隨后的進一步研究中，她又發(fā)現(xiàn)β2-AR與Gi的耦聯(lián)不僅對Gs介導的cAMP信號起屏障作用，還能選擇性地激活靶蛋白，更重要的是可產(chǎn)生G scAMP非依賴性的信號傳導。同時，她率先闡明了β1-AR和β2-AR對于心肌細胞存活、收縮力及損傷后重塑等過程的作用是截然相反的，β1的作用是有害的，而β2是保護性的。進一步的深入研究還發(fā)現(xiàn)β1-AR細胞凋亡信號是由鈣信號和鈣依賴性蛋白激酶Ⅱ，而非經(jīng)典的cAMP和蛋白激酶A所介導。

基于以上研究成果，她提出β2腎上腺素能受體激動劑和β1腎上腺素能受體阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用治療心衰的理念。

該系列成果的出現(xiàn)，不僅向傳統(tǒng)觀念提出了挑戰(zhàn)，為心衰的病理生理及臨床治療開啟了新的思路，同時也為構(gòu)筑受體亞型多樣性與共存性的理論基礎(chǔ)奠定了一塊基石?！拔也徽J為自己有多聰明，我只是喜歡做科研?！毙と鹌街t虛地表示，當年也正是抱著求知的欲望來到了美國，發(fā)現(xiàn)在那里大有可為之后，便將全部精力投入到了科研之中。

在20多年β2-AR研究的基礎(chǔ)上，肖瑞平主持開發(fā)的新靶點心衰治療藥物R,R-Fenoterol及一族相關(guān)小分子藥物已由NIH在美國、中國、日本等66個國家申請專利并完成一期臨床，已經(jīng)成為NIH從基礎(chǔ)向臨床轉(zhuǎn)化的一個范例。在此過程中，肖瑞平成為完成從靶點確認、小分子藥物合成、藥物篩選、動物實驗、技術(shù)轉(zhuǎn)化，直至參與臨床試驗這個藥物研發(fā)完整路線的科學家。

推動中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學的學科建設(shè)

在美國20多年，肖瑞平從一位初出茅廬的姑娘變成了一個在國際學術(shù)界十分活躍的領(lǐng)軍人物。而早在1998年，她的突出表現(xiàn)就得到了時任北京醫(yī)科大學副校長的韓啟德的關(guān)注。那一年，她獲得了理查德·冰獎（決賽獎），韓啟德特意帶隊到臺下聽她的報告。從此，她便成為了北京大學的?？停?jīng)常受邀回國做學術(shù)報告。

2002年，肖瑞平開始在北大醫(yī)學部分子心血管研究所兼任所長，受聘為教育部“長江計劃”特聘教授。“北大分子心血管研究所是韓老師白手起家，從一個只有9平米的實驗室做起來的。我知道這在他心目中有多重要，所以接手這個工作，我覺得責任重大。當然，在這個過程中，我也確實產(chǎn)生了本質(zhì)的變化，就是從客人到主人翁的感覺?！?/p>

常常往返于美國和北京，肖瑞平的愛國情懷愈加濃厚。她說：“在遠離祖國的時候，愈發(fā)希望自己可以為祖國爭光，樹立祖國的國際形象。多年在外，我對此已經(jīng)深有體會。為祖國爭光不是一句口號，而是對自己的家庭、團隊和國家的一種很原始的感情，希望能在各自的領(lǐng)域?qū)易龀鲆稽c力所能及的貢獻?！?/p>

2003年，NIH啟動了轉(zhuǎn)化醫(yī)學路線圖，肖瑞平十分關(guān)心生物醫(yī)學領(lǐng)域發(fā)展的大趨勢，并且認為中國在轉(zhuǎn)化醫(yī)學方面應(yīng)該有所作為?！耙驗槲覀冇胸S富的臨床資源，包括病例、病種等，而且中國文化中對于健康一直非常重視，我們的醫(yī)和藥也有很悠久的歷史。改革開放以來政府對基礎(chǔ)研究有大量的投入，所以中國具備轉(zhuǎn)化醫(yī)學的基礎(chǔ)?！?/p>

2004年，兼具分子生物學和轉(zhuǎn)化醫(yī)學背景的肖瑞平意識到有必要將分子醫(yī)學的概念引入中國，以適應(yīng)國家現(xiàn)代化進程中飆升的健康與疾病研究的需求，與世界科學發(fā)展接軌。她告訴記者，分子醫(yī)學的核心任務(wù)是闡明人類疾病在分子、細胞和整體水平的生理、病理機制，并通過綜合集成，將有關(guān)成果轉(zhuǎn)化為臨床預測、診斷、干預和治療的有效手段，增進人類健康。分子醫(yī)學以“從分子到人”、多學科綜合交叉、研究與應(yīng)用并重為特色，是功能基因組時代生命科學發(fā)展的大趨勢。

在這樣的理念指導下，她領(lǐng)銜撰文在《自然》雜志發(fā)表評述，分析了中國融入世界分子醫(yī)學主流所面臨的挑戰(zhàn)和機遇，并指出中國在這一新領(lǐng)域是能夠有所作為的（Nature，2004,432：A42）。此外，她還和同事們提出了在北京大學籌建分子醫(yī)學研究所的設(shè)想，計劃從世界范圍內(nèi)挑選、組建一個高水平的研究團隊，充分利用中國豐富的人口資源和臨床醫(yī)學資源，建立廣泛的國內(nèi)外合作與交流，通過確定多種心血管及代謝疾病相關(guān)的分子機制來發(fā)展新診斷、新靶標和新藥物。

他們的這一想法很快得到了時任北京大學校長許智宏和常務(wù)副校長林建華的支持。2004年3月，北京大學批準成立分子醫(yī)學研究所，由肖瑞平擔任所長?！皩嶋H上就是把實驗室的成果變成對社會有用的實實在在的東西”，分子醫(yī)學研究所程和平院士說道：“北大有著交叉學科的肥沃土壤，希望分子醫(yī)學研究所成為成果轉(zhuǎn)化的催化劑和試驗田。”

俗話說，萬事開頭難。分子醫(yī)學研究所的前期準備工作異常艱辛，除了籌集資金，招兵買馬也耗費了他們大量的精力。肖瑞平坦言，交叉學科的研究需要基礎(chǔ)醫(yī)學、化學等多方面一流人才，而當時國內(nèi)環(huán)境吸引力不夠，他們只能靠滿腔熱忱去找人。在一段時間內(nèi)，分子醫(yī)學研究所的實驗室和辦公場所分布在5個不同的地方，還與校外的國家納米中心合作共建實驗室。

為了使新生的分子醫(yī)學研究所得到更好、更快的發(fā)展，在肖瑞平的建議下，北京大學確定分子醫(yī)學研究所（IMM）為獨立的科研、教學單位，作為體制改革的試點和重點單位之一。分子醫(yī)學研究所實行新體制——所長負責制，避免了與舊體制、舊隊伍、舊學科的“碰撞”，得以按照新的理念和建所方案進行建設(shè)。

2010年4月，肖瑞平放棄了NIH每年近100萬美元的研究經(jīng)費，全職回到國內(nèi)。在她的帶領(lǐng)下，IMM完成了轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念引進、建所設(shè)計布局、人員隊伍組建、國際化實驗室平臺建設(shè)和轉(zhuǎn)化鏈條的初步連通；科研群體實現(xiàn)了從單純申請科研課題到參與國家相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展方向討論制定的角色轉(zhuǎn)變；承擔科研項目實現(xiàn)了從面上項目到重大儀器專項、從參與課題到主持項目的飛躍。

目前IMM已與瑞士羅氏公司、英國阿斯利康公司、德國拜耳公司以及美國默克公司開展了臨床前合作研究，與丹麥諾和諾德公司以及法國賽諾菲公司通過開展學術(shù)交流增進了解，并開展合作溝通；參與中關(guān)村生物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基地建設(shè)，與無錫博雅干細胞集團開展合作，推動昆山小核酸產(chǎn)業(yè)基地建設(shè)。

至今，北京大學分子醫(yī)學研究所以獨特的機制運行并已獲高水平研究成果，已成為我國心血管科學研究領(lǐng)域與國際接軌的橋梁。

北京大學分子醫(yī)學研究所所長肖瑞平

讓中國醫(yī)學融入國際主流

建設(shè)和發(fā)展北京大學分子醫(yī)學研究所是肖瑞平在轉(zhuǎn)化醫(yī)學領(lǐng)域的重要實踐。為此，她堅持以基礎(chǔ)醫(yī)學研究為主，重視學科交叉，走基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學相結(jié)合之路，總的研究目標是在基因、蛋白質(zhì)和整體水平上探討心血管疾病的發(fā)病機理及臨床防治的同時，希望能夠抓住時機，推出我們中國人自主研發(fā)的新藥。

有了明確的目標，肖瑞平帶領(lǐng)團隊在國際上逐漸展露頭角。在北京大學，肖瑞平教授及其團隊經(jīng)過近10年的不懈努力，系統(tǒng)地研究了MG53（一種心肌和骨骼肌細胞特異性表達的蛋白）在心血管和代謝性疾病中的作用與機制，為相關(guān)疾病的預防和治療提供了新策略和新方向。

眾所周知，胰島素信號是體內(nèi)糖代謝的核心機制，胰島素信號的異常是引起代謝綜合征和糖尿病等代謝性疾病的重要因素。MG53是能夠特異性的降解胰島素信號通路的關(guān)鍵分子，引起機體胰島素抵抗，進而造成代謝綜合征、肥胖和2-型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生。同時，MG5還能夠引起細胞脂代謝紊亂，從而引起糖尿病心肌病和脂肪肝等。所以，MG53是一個調(diào)節(jié)機體糖、脂代謝的核心因子，參與多種代謝性疾病及其心血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程。這一系列工作不僅闡明了MG53在心血管和代謝性疾病中的作用和機制，同時為相關(guān)疾病的預防和治療提供了新靶點和新策略。相關(guān)研究成果于2013年發(fā)表在Nature雜志，2015年發(fā)表在Circulation雜志。其中，糖尿病心肌病是糖尿病的主要心臟并發(fā)癥之一，其發(fā)病不依賴于高血壓、冠狀動脈硬化等心血管疾病，機理非常復雜，此病會造成病人心臟功能下降，并最終導致心衰。但科學家們對糖尿病心肌病的機制還不是十分清楚，且其預防和治療手段也十分有限。肖瑞平研究組的工作則為其預防和治療提供了新的思路。Wang和Hill在評述中指出，“我們正在進入‘糖尿病心臟病理學’時代，像這樣的研究工作正是我們迫切需要的。糖尿病和心臟病是世界范圍的流行病，這些研究人員在糖尿病性心肌病機理研究的尖端領(lǐng)域做出具有開拓性意義的工作，真的是可喜可賀的?！?/p>

在實驗室指導學生

2016年，肖瑞平研究組又發(fā)現(xiàn)了心肌細胞壞死的新分子機制，該工作于1月5日在線發(fā)表于Nature Medicine雜志上。心肌細胞的壞死和凋亡在包括心肌梗死、缺血/再灌損傷和心力衰竭等多種心臟病理過程中發(fā)揮重要作用。過去30多年的研究絕大多數(shù)都集中在心肌細胞的凋亡過程，但是對心肌細胞壞死的調(diào)節(jié)機制知之甚少。而他們的研究成果則拓展了人們對程序性細胞壞死調(diào)節(jié)機制的基本認識，同時為重大心血管疾病包括心臟缺血和缺氧損傷、惡性重構(gòu)和心力衰竭的預防和治療提供新靶點和新途徑。

同年11月15日，全球醫(yī)學界享有盛譽的《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medicine, NEJM）總編輯杰弗里·德拉岑博士（Jeffrey Drazen）在上?？茖W會堂宣布《新英格蘭醫(yī)學雜志》中文電子平臺《NEJM醫(yī)學前沿》正式發(fā)布，并稱這一平臺“將通過交流可靠的醫(yī)學信息來解決中國亟待滿足的慢病防治需求”。

《新英格蘭醫(yī)學雜志》創(chuàng)建于1812年，迄今已有200多年的歷史，是世界歷史最悠久、最具權(quán)威的綜合性醫(yī)學期刊?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》主要報道全球最重要的臨床研究、重要醫(yī)學事件和醫(yī)療政策。在新藥臨床試驗方面，NEJM具有“一錘定音”的權(quán)威性。德拉岑博士表示，“我們已經(jīng)看到來自中國的高質(zhì)量論文的投稿量在增長。這正反映了中國臨床研究水平的提高?！?/p>

事實上，自從2014年肖瑞平擔任《新英格蘭醫(yī)學雜志》副主編以來，一直致力于《新英格蘭醫(yī)學雜志》中文平臺的啟動與建設(shè)。經(jīng)過近2年的推動，《新英格蘭醫(yī)學雜志》集團通過與嘉會醫(yī)學研究與教育集團展開合作，創(chuàng)辦了中文電子平臺——《NEJM醫(yī)學前沿》，肖瑞平擔任執(zhí)行主編。其內(nèi)容選自《新英格蘭醫(yī)學雜志》及其姊妹刊物《新英格蘭醫(yī)學雜志期刊薈萃》的部分文章，并全文翻譯，免費對讀者開放。

“每周更新使《NEJM醫(yī)學前沿》成為一個最具時效性的醫(yī)學中文電子平臺。中國的讀者通過移動應(yīng)用端即可與最新、最重要的全球醫(yī)療創(chuàng)新進展同步?！毙と鹌秸f，“此外，我們還為中國醫(yī)學專家提供了發(fā)表針對中國醫(yī)學臨床實踐的述評機會，我們的讀者也可以在線發(fā)表他們的看法，豐富學術(shù)交流碰撞。這在同類醫(yī)學期刊中還是首次嘗試。”

如今，肖瑞平仍一如既往為中國醫(yī)學特別是轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)展而四處奔波。她說：“人生幾十年，想想看，怎么才能不辜負家人、師長、團隊對自己的厚愛？只有做點力所能及的事情，不管大小，把事情做起來！如果每個人都這么想，這么做，積少成多，就成了國家大業(yè)?！?/p>