三陰性乳腺癌的輔助治療進(jìn)展

于琦，王鋼樂

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院乳腺科，北京100000

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一種特殊類型的乳腺癌亞型，占所有乳腺癌的15%～20%[1]。其分子特點(diǎn)為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）以及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)均為陰性，由Bryan等[2]于2006年首次明確提出這一概念。TNBC的惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高、治療手段有限，故預(yù)后較差，對內(nèi)分泌治療及抗HER2靶向治療均不敏感。在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上，目前臨床公認(rèn)化療是TNBC主要的輔助治療手段，但療效仍欠滿意。本文就TNBC的治療進(jìn)展作一綜述。

1 化療

臨床上，將蒽環(huán)類及紫杉醇類藥物納入TNBC輔助化療方案已基本達(dá)成共識，但總體預(yù)后仍較差，而鉑類藥物的療效仍無確切證據(jù)證明。研究顯示，與環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶基礎(chǔ)上序貫多西他賽相比，環(huán)磷酰胺+表柔比星+卡培他濱基礎(chǔ)上序貫多西他賽和卡培他濱可以提高乳腺癌患者的無復(fù)發(fā)生存率（P=0.018）[3]。研究報(bào)道，TNBC患者采用以蒽環(huán)類和紫杉類為基礎(chǔ)的新輔助化療后的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率明顯高于非TNBC患者[4-5]。研究表明，乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）突變的TNBC患者對鉑類更為敏感[6]，4個(gè)療程單藥順鉑化療可使其pCR率達(dá)到22%[7]。晚期姑息化療的TNBC患者對于蒽環(huán)類和紫杉類藥物多已耐藥，而吉西他濱和順鉑因具有協(xié)同效應(yīng)可作為治療選擇[8-9]。化療藥物與分子靶向藥物結(jié)合的臨床試驗(yàn)也在廣泛開展中。

2 分子靶向治療

Lehmann等[1]通過對587例TNBC患者的基因芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析，將其分為6種亞型：基底細(xì)胞樣1型（basal-like 1，BL1）、基底細(xì)胞樣2型（basal-like 2，BL2）、免疫調(diào)節(jié)亞型（immunomodulatory，IM）、間充質(zhì)型（mesenchymal，M）、間充質(zhì)干細(xì)胞樣亞型（mesenchymal stem-like，MSL）和管腔雄激素受體亞型（luminal androgen receptor，LAR）。DNA損傷修復(fù)基因突變在TNBC中最為常見，包括TP53、RB1和BRCA1等基因的缺失。75%～80%的TNBC表現(xiàn)為BL亞型，而54%的BL并不表現(xiàn)在TNBC分子分型中[10]。Lehmann等[1]對各分子分型的TNBC進(jìn)行體外藥敏實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各亞型細(xì)胞系的藥物敏感性不同，這為探索針對不同分子亞型的TNBC選擇有效的分子靶向治療提供了依據(jù)。

2.1 多腺苷二磷酸核糖聚合酶

BRCA1和乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）作為兩種重要的抑癌基因，其缺失可導(dǎo)致DNA損傷[11]。超過75%的TNBC患者存在BRCA1缺失[12]。多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]在 DNA 損傷機(jī)制中發(fā)揮重要作用，PARP抑制藥可通過靶向治療BRCA1/2突變的TNBC而發(fā)揮療效。

2.1.1 奧拉帕尼（Olaparib）一項(xiàng)納入BRCA1/2突變的Ⅱ期臨床試驗(yàn)將54例晚期乳腺癌患者隨機(jī)平均分為兩組，分別接受兩種奧拉帕尼口服劑量（400 mg和100 mg，bid），患者的總有效率分別為41%和22%[13]。這一研究為奧拉帕尼治療BRCA1/2突變的乳腺癌提供了有利的證據(jù)。

2.1.2 Iniparib一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入123例TNBC患者，將其隨機(jī)分為吉西他濱+卡培他濱治療組和吉西他濱+卡培他濱+Iniparib治療組，結(jié)果顯示后者具有更高的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）（33.9%vs55.7%）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）（32.3%vs52.5%），無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）及總生存時(shí)間（overall survival，OS）亦有所延長（3.6個(gè)月vs5.9個(gè)月，P=0.012；7.7個(gè)月vs12.3個(gè)月，P=0.014）[14]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，對于BRCA1/2突變的TNBC患者，Iniparib新輔助化療的療效顯著[15]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Iniparib聯(lián)合吉西他濱及卡培他濱用于乳腺癌治療對于PFS及OS并無明顯的臨床獲益，可能與其缺乏PARP酶活性有關(guān)[16]。另外一項(xiàng)納入642例TNBC患者的Meta分析結(jié)果提示，Iniparib聯(lián)合化療組的PFS和OS較單獨(dú)化療組患者均延長（P=0.002，P=0.03）[17]。

2.1.3 維利帕尼（Veliparib）一項(xiàng)評價(jià)維利帕尼聯(lián)合卡鉑及紫杉醇治療BRCA1/2突變晚期TNBC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維利帕尼組患者的ORR高于對照組（77.8%vs61.3%），PFS（14.1個(gè)月vs12.3個(gè)月）和中位OS（28.3個(gè)月vs25.9個(gè)月）均長于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[18]，可能與樣本量較小有關(guān)。另有研究表明，維利帕尼聯(lián)合卡鉑新輔助化療治療TNBC的pCR率較單用卡鉑高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（51%vs26%，P＜0.05）[19]。

2.1.4 TalazoparibTalazoparib具有抑制PARP及阻斷其作用的雙重機(jī)制。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Talazoparib在BRCA突變?nèi)橄侔┲械寞熜э@著，ORR為33%[20]。

2.2 血管內(nèi)皮生長因子

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在TNBC患者中高表達(dá)，并在腫瘤侵襲、增殖及轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組乳腺癌患者的中位生存期長于單獨(dú)化療組患者（8.1個(gè)月vs5.4個(gè)月，P＜0.05），而OS并未獲益[21]。RIBBON-2臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，傳統(tǒng)化療聯(lián)合貝伐珠單抗組TNBC患者的PFS明顯長于單獨(dú)化療組患者（6.0個(gè)月vs2.7個(gè)月，P＜0.01）；OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[22]。舒尼替尼（Sunitinib）和索拉非尼（Sorafenib）是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受 體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示，多西他賽聯(lián)合舒尼替尼組乳腺癌患者的ORR明顯高于單用多西他賽化療組（55%vs42%，P=0.001）；兩組患者的PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.6個(gè)月vs8.3個(gè)月，P=0.265）[23]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示，舒尼替尼應(yīng)用于一線治療失敗的乳腺癌患者的PFS（2.8個(gè)月vs4.2個(gè)月）及OS（15.3個(gè)月vs24.6個(gè)月）均短于卡培他濱治療，故試驗(yàn)已終止[24]。Ⅲ期RESILIENCE試驗(yàn)納入537例晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性的乳腺癌患者，結(jié)果提示卡培他濱聯(lián)合索拉非尼組與單用卡培他濱組患者的中位PFS和中位OS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.5個(gè)月vs5.4個(gè)月，P=0.406；18.9個(gè)月vs20.3個(gè)月，P=0.930）[25]。而索拉非尼聯(lián)合紫杉醇一線治療[26-28]以及二線治療（聯(lián)合吉西他濱或卡培他濱）[28-31]乳腺癌的結(jié)果提示，二線治療患者的PFS延長（P=0.02），但OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Ramucirumab為一種抗VEGFR抗體，一項(xiàng)有關(guān)HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示，多西他賽聯(lián)合Ramucirumab治療對乳腺癌患者的PFS及OS均無改善，而不良反應(yīng)明顯增加[32]。

2.3 人類表皮生長因子受體

人類表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管形成等，超過50%的TNBC患者存在EGFR高表達(dá)，但抗EGFR抗體治療的療效有限，證據(jù)尚不確切[33]。EGFR抑制劑西妥昔單抗聯(lián)合順鉑治療TNBC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（BALI-1）結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的ORR為20%，與單用順鉑的10%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[34]。另一種EGFR抑制劑帕尼單抗（Panitumumab）聯(lián)合紫杉醇及卡鉑應(yīng)用于14例晚期TNBC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示，其ORR為46%，中位OS為2.4個(gè)月，中位PFS為3.6個(gè)月[35]。帕尼單抗聯(lián)合卡培他濱及吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，中位PFS為4.4個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為11個(gè)月，ORR為42%[36]。一項(xiàng)評價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及卡鉑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌對比單用伊立替康及卡鉑治療療效的臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的效果優(yōu)于單獨(dú)化療[37]。

2.4 PI 3K/AKT/MTOR通路

磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）在約10%的TNBC患者中過度表達(dá)，這一通路可發(fā)生PIK3CA突變、腫瘤抑癌基因INPP4B和PTEN缺失、AKT過表達(dá)、AKT3異位等不同類型的基因突變[38]。針對此通路的臨床試驗(yàn)大多在進(jìn)行中，目前尚無有意義的治療結(jié)果推出。

依維莫司是一種PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）通路阻斷劑，其聯(lián)合紫杉醇及蒽環(huán)類藥物化療的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了50例TNBC患者，結(jié)果顯示依維莫司聯(lián)合治療較單用紫杉醇及蒽環(huán)類藥物可提高臨床有效率（48%vs30%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），pCR并無獲益[39]。

2.5 雄激素受體阻斷藥

研究顯示，約10%的TNBC為LAR亞型，以高表達(dá)管腔型基因和雄激素受體及下游靶基因?yàn)樘攸c(diǎn)，因此抗雄激素治療可作為此分型的靶向治療[1]。一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)評價(jià)了口服非甾體類抗雄激素藥物比卡魯胺（Bicalutamide）在轉(zhuǎn)移性雄激素受體陽性的TNBC患者中的臨床療效，結(jié)果提示應(yīng)用比卡魯胺后6個(gè)月的CBR為19%，中位PFS為12周[40]。另外一種雄激素受體阻斷藥恩雜魯胺（Enzalutamide）同樣在兩階段Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)揮積極療效，在第一階段，16周以上CBR可達(dá)42%；在第二階段，16周以上CBR為35%，PFS可達(dá)14.7周[41]。

2.6 免疫治療

近年來腫瘤免疫治療逐漸成為研究熱點(diǎn)。高表達(dá)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的TNBC患者接受免疫治療可取得較好的療效[42]。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）及程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand-1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）在調(diào)控腫瘤免疫的過程中發(fā)揮重要作用。CTLA-4可提高CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性，抑制T細(xì)胞調(diào)控腫瘤免疫的功能[43]。PD-1可通過結(jié)合PD-L1及PD-L2負(fù)面調(diào)控T細(xì)胞，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[44]。PD-L1在20%～30%的TNBC患者中表達(dá)，其與TIL及腫瘤高浸潤率有關(guān)。因此，PD-1和PD-L1可作為治療TNBC的新靶點(diǎn)。一項(xiàng)ⅠB期臨床試驗(yàn)評價(jià)PD-1單克隆抗體派姆單抗（Pembrolizumab）（10 mg/kg，靜脈注射，每周2次）在32例晚期TNBC患者中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的耐受狀況較好，合并輕度關(guān)節(jié)肌肉疼痛、疲勞、皮疹等，治療反應(yīng)明確，出現(xiàn)治療反應(yīng)的中位時(shí)間為18周[45]。

PD-L1抑制劑Atezolizuma治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)提示，8%的患者出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)，9例可評價(jià)療效患者的ORR達(dá)33%[46]。另有研究顯示，抗PD-L1藥物Avelumab治療TNBC的客觀反應(yīng)率達(dá)44.4%[47]。

2.7 其他

2.7.1 FGFR抑制劑成纖維細(xì)胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1）在約9%的TNBC患者中表達(dá)，而FGFR2僅在4%的TNBC患者中表達(dá)，二者在腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、凋亡及轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要作用，成為腫瘤個(gè)體化治療的新靶點(diǎn)[48]，目前還沒有評價(jià)FGFR抑制劑療效的臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道，期待進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)結(jié)果（NCT02202746）。

2.7.2 C-kit抑制劑研究表明，C-kit基因存在于11%～31%的BL亞型乳腺癌中[49-50]，C-kit過度表達(dá)提示患者可能會(huì)從TKI中獲益，但目前并沒有C-kit過度表達(dá)與C-kit及PDGFRA基因突變存在相關(guān)性的證據(jù)，只有少量乳腺癌患者應(yīng)用C-kit抑制劑伊馬替尼（Imatinib）治療有效[51]。一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了171例TNBC患者的C-kit過表達(dá)率為42.1%，但只檢測到一種突變[52]。達(dá)沙替尼（Dasatinib）是另一種抑制Src和ABL激酶以及C-kit基因的小分子，可能作為針對C-kit陽性TNBC患者的潛在分子靶向藥物[53]。

2.7.3 Notch信號抑制劑乳腺癌Notch信號通路的異常激活與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡以及腫瘤干細(xì)胞的活性有關(guān)。阻斷Notch信號通路可能對TNBC的治療具有積極作用。目前相關(guān)臨床試驗(yàn)均在進(jìn)行之中。

3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療作為傳統(tǒng)的醫(yī)療手段，在晚期惡性腫瘤的治療中發(fā)揮著重要作用。乳腺癌屬于中醫(yī)學(xué)中“乳巖”“乳石癰”等范疇，其病因病機(jī)為外因六淫內(nèi)侵，內(nèi)因先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，肝氣郁滯，邪毒結(jié)于乳絡(luò)而成[54]。TNBC的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾胃虛弱、肝腎虧虛為主，標(biāo)實(shí)主要為氣滯、痰凝、血瘀、邪毒[55]。中醫(yī)學(xué)根據(jù)“虛則補(bǔ)之，實(shí)則瀉之”的原則，以“截?cái)嗯まD(zhuǎn)”防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[56]；化療屬于熱毒，治病同時(shí)亦可引起正氣損傷，氣血不和，脾胃升降失常（即惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)），化療期間中醫(yī)藥治療以扶正為主，尤注意顧護(hù)胃氣。國內(nèi)已有相關(guān)研究報(bào)道提示，中藥縮金膠囊聯(lián)合胸腺五肽以及口服蒺藜補(bǔ)腎合劑等中成藥治療TNBC，可以顯著改善免疫學(xué)指標(biāo)，提高患者的生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后[57-58]。同時(shí)晚期腫瘤的中藥治療已在臨床積極開展，中（成）藥能夠減輕化療過程中的不良反應(yīng)，同時(shí)可以延長患者的帶瘤生存時(shí)間。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)博大精深，個(gè)體化用藥特點(diǎn)顯著，臨床用于統(tǒng)計(jì)的病例數(shù)較少，因此有待于進(jìn)一步分類研究。同時(shí)抗腫瘤中成藥的研發(fā)亦需積極推進(jìn)，為TNBC的治療提供更多有效的選擇。

綜上所述，TNBC是一種預(yù)后較差的異質(zhì)性疾病，可在手術(shù)治療及傳統(tǒng)輔助化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行靶向治療。隨著各期臨床試驗(yàn)的開展及結(jié)果發(fā)布，相信會(huì)有更多的分子靶向藥物逐步推出并應(yīng)用于臨床，而中醫(yī)藥治療作為晚期腫瘤促免疫及扶正治療的有力輔助，同樣發(fā)揮著重要的支持作用。