心腦蘇顆粒成型工藝優(yōu)選

汪銅芳 張?jiān)伱? 李姍姍 潘金火 王建春 陳曉峰 蔣志濤

摘要 目的：優(yōu)選心腦蘇顆粒成型工藝。方法：運(yùn)用單因素及正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以顆粒吸濕率、成型率、休止角作為判定依據(jù)，優(yōu)化輔料種類及用量、潤濕劑的濃度，以確定最佳成型工藝條件。結(jié)果：優(yōu)選輔料為糊精，浸膏與輔料用量為1∶1，90%乙醇作為潤濕劑，干燥溫度為60 ℃進(jìn)行制備。結(jié)論：此法制備的心腦蘇顆粒性質(zhì)穩(wěn)定、外觀好、吸濕性小、溶化性好，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞 心腦蘇顆粒；成型工藝；正交設(shè)計(jì)

Abstract Objective：To optimize formation technology of Xinnaosu granules. Methods：A single factor and orthogonal experiment was designed. The particle moisture absorption rate， the forming rate and the repose angle were taken as judging conditions to optimize the type and dosage of auxiliary materials and the concentration of wetting agent. To determine the optimum molding processes conditions. Results：The dextrin was optimized as excipient. Prescription of the clear cream and excipient was set as 1：1 and 90% ethanol was set as wetting agent. The drying temperature was set as 60 degrees centigrade. Conclusion：Xinnaosu Granule prepared by this method has stable properties， excellent appearance， few moisture absorption and good dissolubility. This method can be utilized in industrial manufacture.

Key Words Xinnaosu granules； Formation technology； Orthogonal design

中圖分類號：R943；R284.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.044

“心腦蘇”處方來源于我院名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗(yàn)方，是在清代名醫(yī)王清任經(jīng)典名方“補(bǔ)陽還五湯”的基礎(chǔ)上，通過對處方中各味藥的分析，在中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo)下衍化而來的，在臨床使用多年，全方由黃芪、三七、制南星、川芎、紅花、丹參等8味藥組成，具有益氣活血、化痰祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)之效。

本方在我院原為水煎湯劑，因其煎煮較繁瑣，且不易保存，需臨用新制，故選用在湯劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的顆粒劑為本方劑型。本課題在前期優(yōu)選出提取工藝、確定采取先乙醇提取再水提取的提取方式，濃縮干燥后，擬將該方劑型確定為中藥顆粒劑[1]。本實(shí)驗(yàn)通過單因素和正交試驗(yàn)，以顆粒吸濕率、成型率、休止角作為判定依據(jù)，優(yōu)化輔料種類、用量、潤濕劑濃度，以確定最佳成型工藝條件。提高該制劑的質(zhì)量，保障臨床使用安全有效。

1 材料與方法

1.1 儀器 GEX-DH400-BSⅡ干燥箱（上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠），AUX220分析天平（莆田市亞太計(jì)量儀器有限公司），分樣篩網(wǎng)（浙江紹興陶堰文齊篩具廠）。

1.2 藥物 黃芪、三七、制南星、川芎、紅花、丹參等藥材均購自南通三躍中藥飲片有限公司，經(jīng)張家港市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科余輝副主任中藥師鑒定，藥材質(zhì)量均符合《中華人民共和國藥典》2015年版1部項(xiàng)下相關(guān)要求。糊精、淀粉、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）均購自安徽山河藥用輔料有限公司。

1.3 方法

1.3.1 評價(jià)指標(biāo)的確定 參考相關(guān)文獻(xiàn)[2-3]以吸濕率、成型率、休止角3項(xiàng)為評價(jià)指標(biāo)，總分值為100分，并設(shè)置相關(guān)權(quán)重系數(shù)[4-6]，其中顆粒收率權(quán)重占40分，吸濕率、休止角權(quán)重各占30分。公式如下：

綜合評分=40×顆粒收率值/最大顆粒收率值+30×最小吸濕值/吸濕性值+30×最小休止角值/休止角值

1.3.2 干膏粉的制備 按處方比例，取上述藥材適量，加10倍量乙醇煎煮2次，每次煎煮1 h，合并2次煎煮液，濃縮成稠浸膏，再分別用10倍量水煎煮2次，每次1 h，合并2次煎煮液，濃縮成稠浸膏，合并2次稠浸膏，于80 ℃真空干燥成干浸膏，粉碎，過80目篩，混勻，即得。

1.3.3 輔料的選擇 選擇的基礎(chǔ)條件為干燥溫度60 ℃、乙醇濃度80%，浸膏與輔料的比例為1∶1，在此基礎(chǔ)條件下，進(jìn)行輔料的選擇。分別使用可溶性淀粉、糊精、HPMC和CMC-Na為輔料制成顆粒，分別對其外觀和制粒難易度進(jìn)行考察，結(jié)果見表1。

由表1可以看出各輔料制成的顆粒放置一段時(shí)間后的外觀變化以及制粒的難易程度，綜合2項(xiàng)因素，糊精為最優(yōu)輔料。

1.3.4 成型率[7] 取適量制備好的顆粒稱定重量，先將其過1號篩，收集通過1號篩的部分，再將其過5號篩，收集能通過1號篩但未能通過5號篩的顆粒，稱定顆粒重量。成型率=過篩后顆粒質(zhì)量/過篩前顆粒質(zhì)量×100%。

1.3.5 吸濕性測定[8-9] 將過飽和的氯化鈉溶液置于玻璃干燥器底部，于25 ℃的恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)放置24 h，參照飽和鹽溶液的平衡相對濕度表及其配制要求可知，此時(shí)干燥容器內(nèi)的相對濕度為75%。取各處方顆粒適量，平鋪在已恒重的稱量瓶底部，厚度約為3 mm，置于105 ℃干燥箱內(nèi)干燥至恒重，稱定重量，置于上述玻璃干燥器內(nèi)，將稱量瓶瓶蓋打開，置于25 ℃恒溫培養(yǎng)箱保存，72 h后再稱定重量，計(jì)算吸濕率。吸濕率=（吸濕后顆粒重量-吸濕前顆粒質(zhì)量）/吸濕前顆粒質(zhì)量×100%。

1.3.6 休止角測定[10] 使用固定漏斗法計(jì)算，把漏斗置于繪圖紙上方一定的距離，把物料顆粒緩慢加入到漏斗中，物料顆粒沿漏斗下口自由流出至漏下的物料呈一圓錐體。測量圓錐體的直徑，記為2R，圓錐體的高度記記為H，休止角即為錐體斜面與水平面的夾角α=arc tg H/R，重復(fù)測定6次，取平均值。α越小，流動性越好。一般認(rèn)為α小于30°，可以自由流動，α≤40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)過程中的流動性需求。

2 結(jié)果

2.1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) 根據(jù)文獻(xiàn)考察結(jié)果，可知影響顆粒成型率的因素主要有乙醇濃度、料輔比和干燥溫度等[11]。因此采用L9（34）正交表進(jìn)行正交試驗(yàn)。見表2。結(jié)果及方差分析見表3、表4。

2.2 最佳工藝的確定 由上述直觀分析表可知各提取因素對綜合得分的影響大小依次為料輔比>乙醇濃度>干燥溫度，由上述方差分析表可知，輔料比例因素有顯著影響，乙醇濃度和干燥溫度的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故最佳工藝確定為A2B3C3，即浸膏與輔料的比例為1∶1，乙醇濃度為90%，干燥溫度為為60 ℃。對此條件進(jìn)行驗(yàn)證，備適量顆粒，發(fā)現(xiàn)此工藝條件下制備的顆粒收率為90.6%，休止角為23.2°，吸濕率為20.4%。驗(yàn)證結(jié)果與正交試驗(yàn)的結(jié)果基本一致，表明優(yōu)選后的工藝穩(wěn)定可靠，可用于工業(yè)大生產(chǎn)。

3 討論

為了最大限度地將有效成分提取出來，保留處方中各藥物的有效成分，發(fā)揮各有效成分的綜合治療作用，確保臨床療效，我們采取水提取加乙醇提取的提取方式，前期研究結(jié)果表明，水提取加乙醇提取，指標(biāo)性成分的提取率達(dá)到最高，但同時(shí)處方的出膏率也會提高，為確保各成分的療效，將本處方制成顆粒劑。預(yù)實(shí)驗(yàn)時(shí)，選用低體積分?jǐn)?shù)的乙醇和淀粉漿作為潤濕劑和黏合劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)制成的軟材黏度太大，過篩困難，故選擇70%、80%、90%的乙醇作為考察因素。中藥浸膏通常黏度較大，易吸潮，不易直接制粒，需加入一定量的輔料，文獻(xiàn)報(bào)道，顆粒劑常用輔料有可溶性淀粉、糊精、HPMC、CMC-Na等[12-13]，本研究通過單因素試驗(yàn)對以上幾種輔料進(jìn)行了考察，綜合顆粒外觀及制粒難易程度，最終選擇糊精作為本方輔料。為擴(kuò)大本處方的適用人群，因此將本方制成無糖顆粒劑，生產(chǎn)過程中沒有添加糖和其他矯味劑，處方口感較好。本研究從顆粒成型率、休止角和吸濕率3個(gè)方面綜合評價(jià)顆粒成型工藝[14-15]，采用加權(quán)法考察各因素對成型率的影響，考察指標(biāo)較全面，優(yōu)化后的工藝簡便、易行，可用于該顆粒劑工業(yè)上批量生產(chǎn)。

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