趙剛 張雪瓊 裴學軍 肖飛 任霞 吳木琴

摘要 通過健脾生血顆粒（片）對缺鐵性貧血、骨髓抑制性貧血、腎性貧血模型動物治療作用研究結(jié)果的分析，并結(jié)合其處方特點及相應(yīng)中醫(yī)理論，解析健脾生血顆粒治療各型貧血的作用依據(jù)，為該產(chǎn)品更深入的研究方向選擇以及臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞 健脾生血顆粒；缺鐵性貧血；骨髓抑制性貧血；腎性貧血

Abstract The mechanism of Jianpi Shengxue granule in treating various types of anemia was analyzed through research results of the effect of Jianpi Shengxue granule on iron-deficiency anemia，myelopathic anemia，and renal anemia.The characteristics of prescription of this product and its corresponding traditional Chinese medicine theory were also concerned in this article，which may provide as a reference for further research direction and clinical application.

Key Words Jianpi Shengxue granules； Iron-deficiency anemia； Myelopathic anemia； Renal anemia

中圖分類號：R242；R556文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.058

健脾生血顆粒和健脾生血片是健民藥業(yè)集團股份有限公司獨家生產(chǎn)的中藥制劑，二者僅有劑型差別，處方一致，主要成分為黨參、茯苓、黃芪、山藥、雞內(nèi)金、龜甲、大棗等中藥成分及營養(yǎng)補充劑硫酸亞鐵。經(jīng)過數(shù)十年的臨床應(yīng)用及持續(xù)的二次開發(fā)研究，該產(chǎn)品在治療妊娠期婦女、小兒以及成人缺鐵性貧血方面顯示出了顯著的療效和良好的安全性。同時，該產(chǎn)品在其他類型貧血的治療方面也取得了良好療效，為了驗證這些療效并探討相關(guān)機制，本實驗室針對該課題開展了系列動物實驗。本課題通過拆方研究，探討了該產(chǎn)品在治療缺鐵性貧血、骨髓抑制性貧血、腎性貧血以及改善氣虛脾虛癥狀方面相對于純鐵制劑的優(yōu)勢所在，下面將分別予以解析。

1 缺鐵性貧血

本課題采用低鐵飼料飼養(yǎng)加定期尾靜脈放血的方式制作大鼠缺鐵性貧血模型，造模一個月以上，眼眶取血測定血紅蛋白含量，含量低于100 g/L即為造模成功。所有成功造模的動物隨機分為模型對照組、健脾生血顆粒組、健脾生血顆粒浸膏組、硫酸亞鐵組等4組，分別給予去離子水、健脾生血顆粒、健脾生血顆粒浸膏、硫酸亞鐵。此外，設(shè)置正常對照組，及采取正常飼料并給予去離子水灌胃模擬給藥的動物組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給藥10 d后實驗組紅細胞水平顯著上升，但未恢復(fù)至正常水平，其中健脾生血顆粒組和浸膏組效果相當，并且高于硫酸亞鐵組，提示純鐵元素對于紅細胞水平的提升效果不如全方制劑及純中藥浸膏；血紅蛋白和血清鐵含量健脾生血顆粒組迅速恢復(fù)正常，但浸膏組和硫酸亞鐵組血清鐵含量尚未完全恢復(fù)；給藥20 d后，各實驗組紅細胞水平均恢復(fù)正常，且健脾生血顆粒組效果最為明顯，浸膏組與硫酸亞鐵組則無統(tǒng)計學意義，血紅蛋白和血清鐵含量各實驗組均恢復(fù)正常。可見，健脾生血顆粒在治療缺鐵性貧血方面效果顯著，并且相對于單用中藥浸膏和單用硫酸亞鐵優(yōu)勢明顯。

臨床上健脾生血顆粒治療缺鐵性貧血的報道較多[1-3]，療效確切。健脾生血顆粒為中藥制劑，并添加營養(yǎng)補充劑硫酸亞鐵，可直接補充鐵元素的不足。該方中硫酸亞鐵對于缺鐵性貧血患者的鐵元素補充起到直接而重要的作用[4-6]，然而，（亞）鐵離子在胃腸道中的吸收以及體內(nèi)利用并非易事，需要借助金屬轉(zhuǎn)運體的主動轉(zhuǎn)運才能通過腸壁進入血循環(huán)。人體對鐵元素的吸收、利用、排泄具有精確的調(diào)控能力，當人體攝入大量的鐵元素后，機體會反饋性下調(diào)金屬轉(zhuǎn)運體，減少鐵的吸收，并下調(diào)鐵調(diào)素等的表達，限制鐵的利用[7-8]。健脾生血顆粒中藥部分能否通過調(diào)節(jié)這些蛋白的表達而促進鐵的吸收與利用呢？本實驗室通過相關(guān)試驗驗證了這一點[9]。結(jié)果證實，健脾生血顆粒對上調(diào)DMT-1和hepcidin mRNA的表達具有重要作用，從而明顯改善貧血癥狀，相對于純鐵制劑具有顯著優(yōu)勢。

通過分析處方，健脾生血顆粒由益氣固表經(jīng)典名方“玉屏風散”、健脾益氣經(jīng)典名方“四君子湯”、補腎壯骨經(jīng)典名方“龍骨湯”進行加減而得。君藥黃芪、龜甲，健脾益肺補腎，益氣生血填精，且能固表止汗，預(yù)防外邪的侵襲，從而達到“肺脾腎三本通補”之功[10]。臣藥黨參、茯苓、白術(shù)，一方面可增強君藥補脾益肺之功，健脾益氣以生血，另一方面可增強君藥補肺實衛(wèi)，固表止汗之效，以治體虛多汗，易感外邪；山藥、五味子，則可增強君藥滋陰補腎化精之力，鞏固君藥益氣健脾生血之能，補益心神，寧心安神，有輔君之功。因此，健脾生血顆粒通過對肺脾腎的綜合調(diào)理，改善缺鐵性貧血所伴隨的相關(guān)癥狀，達到標本兼治的目的[1]。

2 骨髓抑制性貧血

本課題采用2Gy Go60射線照射并于第3天開始腹腔注射50 mg/kg環(huán)磷酰胺，連續(xù)注射6 d制作骨髓抑制性貧血模型[11]，眼眶取血測定血紅蛋白含量，含量低于100 g/L即為造模成功，動物分組及給藥同缺鐵性貧血試驗，給藥周期為3周。結(jié)果顯示，健脾生血顆粒組、健脾生血顆粒浸膏組和硫酸亞鐵組均能顯著升高白細胞介素-2水平，其中，前2組白細胞介素-2水平超過正常對照組；健脾生血顆粒組和健脾生血顆粒浸膏組動物紅細胞數(shù)量恢復(fù)至正常水平，但硫酸亞鐵組動物未恢復(fù)正常，提示補充純鐵元素并不能達到紅細胞恢復(fù)正常的效果，反而全方和純中藥浸膏具有升高紅細胞水平的作用，這一結(jié)果與缺鐵性貧血試驗結(jié)果一致。此外，通過白細胞測定結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)健脾生血顆粒對升高白細胞的作用不明顯。

腫瘤患者經(jīng)過放化療等治療之后食欲不振，惡心嘔吐，營養(yǎng)不良，加之放化療法對造血系統(tǒng)和血細胞的直接損害，容易導(dǎo)致骨髓抑制性貧血的發(fā)生[12]，其發(fā)生率及嚴重程度與多種因素有關(guān)，比如患者所患腫瘤類型、病理分期及化療方案等[13]，通過補充促紅細胞生成素（EPO）或鐵元素均可改善患者貧血癥狀[14]，但也有報道稱[15]，老年惡性腫瘤性貧血患者血清EPO水平明顯增高，化療會加重這一過程，貧血患者血紅蛋白水平與EPO呈負相關(guān)。但通過補充鐵元素以及益氣養(yǎng)血的中藥調(diào)理對貧血癥狀的改善具有顯著效果[16-17]。健脾生血顆粒則可通過鐵元素的直接補充以及健脾益氣方對骨髓抑制性貧血患者進行調(diào)理，短期內(nèi)恢復(fù)白細胞介素-2、紅細胞等水平[13]。遼寧中醫(yī)藥大學梁可[18]通過對照實驗也證實，健脾生血顆粒中所含的黃芪皂苷能提高化療貧血模型小鼠血清白細胞介素-2、白細胞介素-4的含量，降低白細胞介素-6的含量，從而改善免疫力低下和骨髓抑制情況。

3 腎性貧血

本課題采用連續(xù)6周灌胃3%腺嘌呤的方式制作腎性貧血模型[19]，動物分組及給藥同缺鐵性貧血試驗，給藥周期為6周。結(jié)果顯示，健脾生血顆粒能明顯改善腎性貧血模型大鼠的外周紅細胞水平、血紅蛋白水平、以及紅細胞比容，效果稍優(yōu)于健脾生血顆粒中藥浸膏組。腎性貧血主要表現(xiàn)為腎臟EPO產(chǎn)生不足，而實驗研究發(fā)現(xiàn)，健脾生血顆粒能顯著提高腎性貧血模型大鼠血清EPO含量，同時，大鼠血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）等腎功能指標也明顯得到改善，提示健脾生血顆粒對于腎性貧血具有一定治療作用。

與骨髓抑制性貧血的治療類似，對于腎性貧血的治療多主張EPO與鐵劑聯(lián)合治療[20-21]。健脾生血顆粒在補充鐵元素方面的優(yōu)勢前文已有詳析，同時，通過實驗發(fā)現(xiàn)，健脾生血顆粒對腎性貧血模型大鼠血清EPO含量同樣具有提升作用，并對腎功能也有一定的改善。當然，單由健脾生血顆粒對血清EPO水平的提升效果可能有限，采取健脾生血顆粒聯(lián)合EPO的方法治療腎性貧血，可能會取得更好的療效。

4 中醫(yī)氣虛、脾虛型貧血

氣虛、脾虛是貧血患者一般會伴隨的中醫(yī)證候，通過動物實驗?zāi)M中醫(yī)證候尚無公認的模型。為了是動物模型盡量接近貧血患者伴隨證候，本課題采用皮下注射利血平的方式建立了氣脾虛癥的小鼠模型，并通過長海綿鉗夾小鼠尾部以激怒小鼠，制作驗證產(chǎn)品疏肝和胃作用的模型[22]。結(jié)果顯示，健脾生血顆粒能顯著提高小鼠廓清指數(shù)以及單核吞噬細胞的吞噬活性，并能提高小鼠血清溶血素HC50水平。通過健脾生血顆粒的治療，亢奮、躁動的小鼠精神狀態(tài)逐漸恢復(fù)，食欲恢復(fù)，進食量和體重相對于模型組明顯增加。這些結(jié)果提示，健脾生血顆粒對小鼠具有疏肝和胃、增強食欲、促進吸收的功效，并能改善氣虛、脾虛癥狀，提高小鼠免疫力，與健脾生血顆粒的功效相一致。

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