以優(yōu)化凝血為導向個體化治療阿司匹林相關性腦出血

馮金周，曹德乾，劉發(fā)健，劉齊東，丁少川，楊陳

以優(yōu)化凝血為導向個體化治療阿司匹林相關性腦出血

馮金周，曹德乾，劉發(fā)健，劉齊東，丁少川，楊陳

目的探討阿司匹林相關性腦出血患者的臨床特點及個體化治療策略。方法回顧性分析83例阿司匹林相關性腦出血患者和55例未服用阿司匹林的腦出血患者的臨床資料。將阿司匹林相關腦出血患者以是否進行血栓彈力圖檢測，分為以優(yōu)化凝血功能的個體化治療組(41例)和普通治療組(42例)。比較各組患者血栓彈力圖、手術方式、再出血、3個月時的GOS評分。結果入院時血栓彈力圖檢測血小板功能，個體化治療組的MA值為(30.85±10.49)mm，AA抑制率(67.50±5.16)%；普通治療組的MA值為(54.83±8.34)mm，AA抑制率(34.64±6.73)%；兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。個體化治療組中有36例患者系血小板功能障礙，予以血小板輸注；輸入前后的MA值與AA抑制率指標比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。3組患者在3個月時GOS評分分類中恢復好與死亡率比較，個體化治療組與普通治療組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但均優(yōu)于常規(guī)化治療組(均P<0.05)。結論長期口服阿司匹林的腦出血患者，再出血發(fā)生率高于未服用阿司匹林腦的出血患者。通過血栓彈力圖檢測，根據患者的血小板功能與凝血狀態(tài)進行針對性處理，選擇合適的手術方式與時機，可以降低再出血率，改善臨床預后。

阿司匹林； 腦出血；血小板抑制率；血栓彈力圖

阿司匹林已被廣泛用于心腦血管疾病的一、二級預防，尤其在腦卒中防治方面使患者獲利大于弊[1]。但長期口服阿司匹林的患者，無論何種致病原因，一旦發(fā)生出血性腦卒中，其病程發(fā)展將不同于未服用阿司匹林的腦出血患者；主要表現(xiàn)為出血后血腫容易擴大、手術操作止血困難及術后再出血發(fā)生率增高，明顯增加致死率與致殘率[2-3]。對這類阿司匹林相關腦出血患者如何減少再出血，提高臨床療效值得研究。四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院城東病區(qū)神經外科2010年1月～2016年11月對41例阿司匹林相關腦出血患者，采用血栓彈力圖(thromboela-stogram，TEG)檢測凝血狀態(tài)與血小板功能，進行以優(yōu)化凝血功能為導向的個體化治療，取得了較好的臨床效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 符合納入標準的阿司匹林相關腦出血患者83例,按是否進行TEG檢測，分為以優(yōu)化凝血功能為導向的個體化治療組(41例)及常規(guī)化治療組(42例)。另將同期收治的符合納入與排除標準，但未服用阿司匹林的55例腦出血患者設為普通腦出血組。納入標準：(1)年齡50～80歲，長期口服阿司匹林，100～300 mg/d，持續(xù)時間>6個月；(2)發(fā)病24 h內入院；(3)符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的腦出血診斷標準，并經頭顱CT檢查證實；(4)格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分6～15分。排除標準：(1)入院時GCS評分3～5分，瞳孔雙側不等大，病情危重，3 d內放棄治療；(2)出血原因明確為血液病、腎功能衰竭凝血障礙、動脈瘤破裂、瘤卒中；(3)合并嚴重心血管病、肝腎功能不全的患者。各組患者的年齡、GCS評分、腦出血量、血小板計數、凝血指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 3組患者的年齡、GCS評分、腦出血量、血小板計數、凝血指標比較

1.2 臨床及影像學表現(xiàn) 患者均以頭痛、意識障礙、肢體不同程度癱瘓、肌張力變化為主要臨床表現(xiàn)。頭部CT檢查示，基底節(jié)區(qū)血腫64例，丘腦血腫23例，額顳枕葉區(qū)幕上血腫42例，小腦血腫18例；血腫破入腦室37例；急性梗阻性腦積水31例。血腫量根據CT掃描軟件測算，≤30 ml者26例，31～50 ml者74例，>50 ml者38例。見圖1。

1.3 實驗室檢查

1.3.1 普通實驗室檢查 所有患者入院后均完成血常規(guī)、凝血四項檢查。

1.3.2 TEG檢測 在個體化治療組患者入院時、輸入新鮮血小板后1 h內,以及普通腦出血組患者入院時采血進行TEG檢測。檢測采用?5000型血栓彈力圖儀(Haemonetics公司，SN：20102253421)及配套高憐土試劑(Kaolin?)，花生四烯酸(arachidonic acid，AA)激活劑，TEG血小板檢測圖試劑盒。檢測指標：(1) R值、K值，代表凝血啟動時間與血凝塊生成速率，R值正常范圍5～10 min，K值正常范圍1～3 min；(2)MA(mm)，正常范圍50～70 mm，<50 mm為血小板聚集功能不良，>70 mm提示血小板聚集功能強；(3)AA抑制率，<50%提示血小板高反應性，警惕缺血性風險；≥50%提示血小板被抑制，不能發(fā)揮聚集功能，警惕出血性風險。根據TEG普通檢測與血小板圖判斷凝血狀態(tài)：(1)R值、K值增高，MA降低提示處于低凝狀態(tài)，相反處于高凝狀態(tài)；(2)R值、K值增高，MA正常或降低提示低纖維蛋白原水平或凝血因子活性低；(3)R值、K值正常，MA降低，AA抑制率≥50%提示血小板功能低下，反之MA增加，AA抑制率<50%提示血小板功能亢進；對服用阿司匹林的患者可判斷為阿司匹林抵抗[4]。

1.4 治療方法 常規(guī)化治療組患者停服阿司匹林，治療措施同普通腦出血組。個體化治療組患者在普通腦出血治療的基礎上，結合TEG檢測指標，注重以優(yōu)化血小板功能為導向來指導成分輸血、手術時機。主要措施包括：(1)采用TEG監(jiān)測血小板功能與凝血狀態(tài)；(2)對R值、K值正常、AA抑制率≥50%、MA<50 mm的低血小板功能患者，輸注新鮮血小板1～2 U；待其MA值與AA抑制率恢復到正常范圍，再考慮手術治療。對需要急診手術者，則盡量選擇顯微鏡下血腫清除或定向穿刺置管血腫溶解引流等創(chuàng)傷小的手術方式，并盡早輸入新鮮血小板，減少再次出血；(3)對R值、K值明顯增高，MA值降低，AA抑制率<50%的低纖維蛋白原水平的低凝狀態(tài)患者，盡早輸入冷沉淀或新鮮冰凍血漿，待R值、K值恢復正常水平再行相關手術；(4)對暫無手術指征的患者，通過TEG判斷凝血狀態(tài)與血小板功能，并采取措施進行改善，減少血腫進行性增大。

1.5 觀察、評判指標 (1)再出血發(fā)生率，通過頭部CT檢查并用自帶軟件測定出血量。保守治療再出血判斷標準：出血量增加超過原有量的1/3；手術后術區(qū)再出血判斷標準：出血量恢復到術前同等量或超過原有量的1/3；(2)TEG檢測指標：R值，K值，AA抑制率(AA inhibit%)，MA(mm)；(3)各組患者治療方法(急診手術，擇期手術，保守治療)的分布；(4)預后，出血后3個月時給患者進行格拉斯哥預后量表(GOS)評分評判。GOS評分標準：5分為恢復良好，恢復正常生活，可能有輕度缺陷；4分輕度殘疾，殘疾可獨立生活，能在保護下工作； 3分重度殘疾，清醒、殘疾，日常生活需要照料； 2分植物生存，僅有最小反應； 1分死亡。GOS評分5分、4分的患者為恢復好，3分、2分患者為恢復差。住院期間或出院后死亡的患者納入GOS評分1分組。

2 結 果

2.1 個體化治療組與普通腦出血組TEG指標比較 兩組患者入院時的R值、K值比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。與普通腦出血組比較，個體化治療組的MA降低、AA抑制率增高，血小板功能受到明顯抑制，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。見表2。

表2 個體化治療組與普通腦出血組入院時TEG指標比較

2.2 個體化治療組輸血小板前后TEG指標的改變 普通腦出血組和常規(guī)化治療組根據血小板功能指標，均無輸入血小板指征者。個體化治療組根據TEG的血小板圖檢測，對其中AA抑制率≥50%、MA<50 mm的36例低血板功能患者，輸入新鮮血小板1～2 U。與輸入血小板前比較，36例患者輸入后的MA與AA抑制率均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)；而R值、K值的差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。另外5例患者為低纖維蛋白原所致的低凝狀態(tài)，予以輸入冷沉淀3例、新鮮冰凍血漿2例；輸入后的R值與K值比輸入前均有明顯改善。見表3。

表3 個體化治療組輸入血小板前、后TEG指標的比較

2.3 各組患者治療方法與再出血發(fā)生率的比較 3組患者采用急診手術、擇期手術、保守治療的比率比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。但是再出血發(fā)生率兩兩比較，常規(guī)化治療組明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)；而個體化治療組與普通腦出血組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

2.4 各組患者的預后比較 住院期間各組共死亡患者20例，死亡原因為血栓形成脫落致心、肺、腦栓塞或營養(yǎng)不良、肺部感染；其中個體化治療組4例，常規(guī)化治療組10例，普通腦出血組6例。 出血后3個月時3組GOS評分預后分類比較，個體化治療組恢復好的比率與普通腦出血組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但兩組恢復好的比率均明顯高于常規(guī)化治療組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)；并且兩組死亡的比率明顯低于常規(guī)化治療組(均P<0.05)。3組之間恢復差的比率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。患者術后CT改變見圖1。

表4 3組患者治療方法、再出血發(fā)生率及預后的比較(例，%)

A：基底節(jié)血腫擇期手術前，A1：輸入血小板后，A2：手術后；B：腦室出血并腦積水手術前，B1：引流術后，B2：尿激酶灌注后；C：基底節(jié)血腫增大患者入院時，C1：手術前，C2：開顱手術后圖1 腦出血、腦室出血并腦積水和基底節(jié)血腫增大患者手術前后的頭顱CT改變

3 討 論

我國腦血管疾病發(fā)病率逐年遞增，嚴重威脅國民的生命與健康[5]。目前研究認為，高血壓、腦血管淀粉樣變、抗凝與抗血小板藥物是自發(fā)性腦出血最為常見的致病因素[6]。2009年美國預防署特別工作組(USPSTF)修訂的阿司匹林使用指南指出，阿司匹林有導致出血的潛在風險[7]。自發(fā)性腦出血后可導致機體凝血及纖溶系統(tǒng)被激活，且出血量越大,凝血纖溶系統(tǒng)越活躍,導致纖維蛋白原大量消耗，生成血栓并繼發(fā)纖溶亢進易于形成血腫[8]。但血腫的演變又取決于諸多因素， 如責任血管破裂口大小、 血管粥樣硬化程度、機體凝血功能及醫(yī)源性脫水恰當與否等。阿司匹林相關腦出血患者的特殊之處在于，血小板聚集功能受到抑制，凝血功能障礙，破損責任血管不斷出血，且不易形成堅固的血凝塊，出血很快擴大漫延；手術操作中出現(xiàn)止血困難、滲血明顯，術后發(fā)生再出血與致殘幾率高[9-10]。本研究結果顯示，常規(guī)化治療組的阿司匹林相關腦出血患者與普通腦出血組比較，再出血的發(fā)生率明顯增高(P<0.001)。

阿司匹林是一種環(huán)氧化酶-1(COX-1)抑制劑，抑制血栓素A2(TXA2)的合成，阻止血小板聚集與釋放，還通過其他途徑影響纖溶活性和纖維蛋白的形成，抑制血栓形成[11]。阿司匹林的抗血小板聚集作用貫穿于血小板整個生存周期，直到骨髓產生新的血小板進入血液循環(huán)。因此，口服一次阿司匹林后的抗血小板作用時間能持續(xù)5～7 d；這也是臨床外科手術前7 d要求患者停止服用阿司匹林的理論基礎。正常血液循環(huán)的血小板平均每天約有10%進行更新，且不受前1天服用的阿司匹林的影響。要避免阿司匹林相關腦出血患者的出血擴大，只需要輸入約20%新鮮血小板就足以維持正常的凝血過程[12]；這給此患者如何改善凝血功能指明了處理方法。

臨床檢驗中常用的凝血4項指標并不能真實反映出患者的血小板功能與凝血狀態(tài)[13]。TEG可反映機體凝血與纖溶的全過程，能直觀準確地反映血液凝固狀態(tài)，同時通過血小板圖準確檢測血小板聚集功能并指導臨床治療[14-17]。TEG對血小板聚集率的檢測，能夠快速真實反映出患者的凝血狀態(tài)。由于機體差異性的存在，部分服用阿司匹林的患者也不一定能達到有效的抗血小板作用，甚至發(fā)生抗血小板藥物抵抗[18]。因此，TEG能夠通過AA抑制率與MA值的檢測，真實反映機體血小板聚集度，有利于指導個體化治療，并減少發(fā)生血栓與出血性事件的風險[19]。本研究對服用和未服用阿司匹林的腦出血患者進行TEG檢測，結果顯示阿司匹林對血小板聚集功能有很大的影響，其AA抑制率及MA值與未服用阿司匹林者比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)；而兩組患者的R值、K值比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

根據TEG檢測的指標，可快速明確阿司匹林相關腦出血患者的凝血狀態(tài)與血小板聚集功能程度，盡早采取針對性治療措施；其中最為重要的措施就是改善患者凝血狀態(tài)與血小板功能。目前，我國血源緊張，臨床上多無法輸入新鮮血小板，相反冷沉淀容易儲存，因此早期輸入凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ和纖維結合蛋白的冷沉淀，能同時加快內源與外源性凝血，并促進血小板的粘附聚集[20]。對于低纖維蛋白原的低凝狀態(tài)患者，輸入新鮮冰凍血漿或冷沉淀，補充凝血因子與纖維蛋白原針對性改善，而不是非要輸入血小板。相反對于血小板聚集功能明顯受抑制的患者，盡早輸入血小板才是治療的關鍵所在。另一方面，通過TEG檢測血小板AA抑制率，可以預測手術最佳時機。對于服用阿司匹林的腦出血患者，若不是危及生命的血腫需要急診開顱手術清除時，建議待凝血與血小板功能改善后再進行相關手術操作；手術方式應采用創(chuàng)傷小的術式，如顯微鏡下血腫清除或血腫定向穿刺置管引流等。神經外科顯微手術技術的普及，大部分醫(yī)院基本能進行顯微鏡下腦內血腫清除術；其明顯優(yōu)于傳統(tǒng)開顱血腫清除術，能減少損傷，利于患者恢復。但是我國血源采集遠不能滿足臨床需要，大型醫(yī)療中心對臨床用血限制較多，尤其對服用阿司匹林的腦出血患者，常規(guī)檢查血小板數基本在正常范圍，對申請血小板輸注有一定困難，這對阿司匹林相關出血疾病的治療效果大打折扣。TEG在臨床的廣泛應用，對血小板功能的檢測及時準確，對于需要手術的患者，且有家屬愿意以獻血為一定條件替換患者所需要的血小板輸入，為治療用血小板帶來便利。本研究的個體化治療組中，有36例患者在治療期間成功輸入血小板，這與家屬踴躍獻血和血站對本病的認識是分不開的。血小板輸注可直接改善機體的血小板聚集功能。36例患者的TEG檢測指標顯示，血小板輸入后MA值與AA抑制率比輸入前均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)。本研究個體化治療組的再出血率與普通腦出血組相似(P>0.05)，而兩組的再出血率明顯低于常規(guī)化治療組(均P<0.001)。

本研究系回顧性研究，對前期收治的阿司匹林相關腦出血患者多采取與普通腦出血相同的治療；隨著TEG在重癥監(jiān)護室廣泛應用，對后期收治的阿司匹林相關腦出血患者進行凝血與血小板功能檢測，進行個體化治療。將同病種采用不同治療方法的患者進行比較，結果顯示，個體化治療的阿司匹林相關腦出血患者的再出血發(fā)生率、預后恢復好及死亡率，均顯著優(yōu)于常規(guī)化治療的患者；并與未服用阿司匹林的普通腦出血患者的療效相近。

綜上所述，對阿司匹林相關腦出血患者要重視血小板功能的檢測，并根據凝血狀態(tài)、血小板功能進行針對性的個體化治療措施。如何快速恢復血小板聚集功能與機體凝血狀態(tài)，是治療的關鍵所在。但僅靠輸入血小板，在目前或者以后都將是一大難題；研究替代阿司匹林的具有停服后能快速恢復血小板聚集功能的抗血小板藥物，才是解決阿司匹林相關腦出血的關鍵。

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Individualizedtreatmentofaspirinrelatedintracerebralhemorrhageforoptimizedcoagulation

FENGJin-zhou，CAODe-qian,LIUFa-jian,etal.

DepartmentofNeurosurgery，EastWard,ThePeople’sHospitalofSichuanProvince&SichuanAcademyofMedicalSciences,Chengdu610110,China

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and individualized treatment strategy of patients with aspirin related intracerebral hemorrhage.MethodsThe clinical data of 83 patients with aspirin associated intracerebral hemorrhage and 55 without aspirin were analyzed retrospectively.Whether or not the patients with aspirin related intracerebral hemorrhage were examined with a rebound,41 patients in the individualized treatment group were optimized,and 42 patients in the general treatment group.Compared each group in the elasticity,operation mode,rebleeding and GOS score 3 months after the bleeding.ResultsAt the time of admission thrombela-stogram detection of platelet function,individual treatment group MA was(30.85±10.49) mm,AA inhibition rate was(67.50±5.16)%,normal cerebral hemorrhage group MA was (54.83±8.34) mm,AA inhibition rate was (34.64±6.73)%,there was significant difference between two groups (allP<0.05);In the individualized treatment group,there were 36 cases with platelet dysfunction and platelet transfusion.The MA value and AA inhibitory rate index changed significantly before and after the input,and the difference was statistically significant (allP<0.05).In the three groups,the GOS score was better in March than in the group with normal cerebral hemorrhage (P>0.05),but they were better than those in the conventional group (allP<0.05).ConclusionPatients with long-term oral aspirin cerebral hemorrhage and rebleeding rate is higher than that of aspirin in patients with non cerebral hemorrhage,but by thrombela-stogram detection can be carried out targeted treatment,select the appropriate surgical approach and timing based on coagulation and platelet function,can reduce bleeding,improve clinical prognosis.

aspirin;cerebral hemorrhage;platelet inhibition rate;thromboela-stogram

四川省衛(wèi)生廳科研資助項目(110212，16PJ447)

610000 成都，四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院城東病區(qū)神經外科(馮金周,曹德乾，劉發(fā)健，劉齊東)，檢驗科(丁少川)，神經重癥監(jiān)護室(楊陳)

10.3969/j.issn.1672-7770.2017.06.006

R651.1

A

1672-7770(2017)06-0431-06

(收稿2017-10-22 修回2017-11-04)