鹽酸氨溴索聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸對(duì)慢性阻塞性肺病患者血清胸腺基質(zhì)淋巴生成素和嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白的影響

張海濤，張映銘，王彩英，方申存，許 斌，劉 丹

·臨床醫(yī)學(xué)·

·論著·

鹽酸氨溴索聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸對(duì)慢性阻塞性肺病患者血清胸腺基質(zhì)淋巴生成素和嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白的影響

張海濤，張映銘，王彩英，方申存，許 斌，劉 丹

目的考察鹽酸氨溴索聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)前后對(duì)血清中胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)和嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(eosinophilic cationic protein, ECP)水平的影響。方法收集2013年10月至2016年10月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京胸科醫(yī)院收治且確診的COPD急性發(fā)作期患者106例，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并經(jīng)患者簽署知情同意書后，將全部患者隨機(jī)分為2個(gè)組:對(duì)照組(51例)和觀察組(55例)，另外選擇同期50例健康體檢者為健康對(duì)照組。結(jié)果治療前，對(duì)照組和觀察組患者的1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)占預(yù)計(jì)值比例較低(P<0.05)，TSLP 和ECP水平較高(P<0.05)；治療后，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分增高(P<0.05)，TSLP 和ECP水平減少(P<0.05)。與對(duì)照組比，觀察組的FEV1占預(yù)計(jì)值百分比明顯增高(P<0.05)，TSLP 和ECP水平明顯減少(P<0.05)。2組在治療過(guò)程中未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。與對(duì)照組比，觀察組的總有效例數(shù)較多(P<0.05)。結(jié)論鹽酸氨溴索聯(lián)用N-乙酰半胱氨酸治療慢性COPD安全有效，可間接降低血清TSLP和ECP水平。

鹽酸氨溴索；N-乙酰半胱氨酸；慢性COPD；胸腺基質(zhì)淋巴生成素；嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病多見(jiàn)于50歲以上中老年人。臨床發(fā)病緩慢，病程較長(zhǎng)，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，部分患者伴氣短或喘息，發(fā)病早期癥狀較輕，反復(fù)咳嗽則造成阻塞性肺氣腫，嚴(yán)重可發(fā)生肺源性心臟病或肺動(dòng)脈高壓，喪失勞動(dòng)能力和自理能力，直到死亡。雖然COPD的發(fā)病原因尚不明確，但可能與吸煙和空氣污染源可對(duì)氣管和支氣管黏膜造成慢性非特異性炎癥有關(guān)[1-3]。臨床治療常采用鹽酸氨溴索聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸進(jìn)行治療，效果較好。研究表明血清中胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)和嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(eosinophilic cationic protein, ECP)水平與氣道炎癥相關(guān)[4-5]，鹽酸氨溴索聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸對(duì)血清TSLP和ECP的影響較少人研究，兩者聯(lián)合應(yīng)用的原理與血清TSLP和ECP是否相關(guān)，本課題就此展開(kāi)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年10月至2016年10月在我院收治且確診的COPD急性發(fā)作期患者106例，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組(51例)和觀察組(55例)，另外選擇同期50例健康體檢者為健康對(duì)照組，所有受試者均簽署知情同意書，3組的年齡、吸煙、喝酒、男:女及體質(zhì)量指數(shù)等一般臨床信息差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本課題已獲得院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 各組一般臨床信息比較

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1周內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素者；存在重度高血壓、腎病、糖尿病、出血性疾病或惡性腫瘤史者；嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或消化性潰瘍者；活動(dòng)性肺結(jié)核者；伴有鹽酸氨溴索和/或N-乙酰半胱氨酸過(guò)敏者；資料不全。

1.3 治療

對(duì)照組在常規(guī)治療如消炎、平喘、解痙、止咳和祛痰基礎(chǔ)上給予鹽酸氨溴索(常州四藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000660，規(guī)格：30 mg/片) 60 mg/次，3次/d，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予N-乙酰半胱氨酸(海南贊邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080326，規(guī)格：600 mg/片)600 mg/次，2次/d，2組的療程均為6個(gè)月。

1.4 指標(biāo)檢測(cè)

1.4.1 血清和呼吸指標(biāo) 收集所有受試者治療前和治療6個(gè)月的空腹外周血，離心得血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清的TSLP和ECP(試劑盒均由瑞典Kapi pharmacia 公司提供)。檢測(cè)治療前后的1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)占預(yù)計(jì)值比例(%)。

1.4.2 療效評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)所有患者治療6個(gè)月的療效。療效分為顯效、有效和無(wú)效。顯效：咳嗽、氣喘和咳痰等主要臨床癥狀消失，聽(tīng)診和影像學(xué)顯示明顯好轉(zhuǎn)；有效：主要臨床癥狀減少，兩肺的呼吸音粗或啰音減弱，影像學(xué)顯示部分好轉(zhuǎn)；無(wú)效：主要臨床癥狀未改變，兩肺的啰音仍存在，影像學(xué)顯示未見(jiàn)好轉(zhuǎn)?？傆行?率)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 15.0軟件包中，年齡、體質(zhì)量指數(shù)、TSLP 和ECP等計(jì)量資料采用均數(shù)±方差(x±s)表示，并采用單因素方差分析，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，再用LSD法兩兩比較；性別比、吸煙和喝酒等計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示并采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后TSLP和ECP的比較

治療前，對(duì)照組和觀察組患者的FEV1占預(yù)計(jì)值比例較低(P<0.05)，TSLP 和ECP水平較高(P<0.05)；治療后，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分增高(P<0.05)，TSLP和ECP水平減少(P<0.05)，與對(duì)照組組比，觀察組的FEV1占預(yù)計(jì)值百分明顯增高(P<0.05)，TSLP和ECP水平明顯減少(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組治療前后TSLP 和ECP比較

注：與健康組治療前比較aP<0.05；與同組治療前比較bP<0.05；與對(duì)照組治療后比較cP<0.05。TSLP：胸腺基質(zhì)淋巴生成素，ECP：嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白，F(xiàn)EV1：1秒用力呼氣容積

2.3 對(duì)照組和觀察組的不良反應(yīng)和治療效果比較 對(duì)照組和觀察組在治療過(guò)程中未發(fā)生心血管、消化道等明顯的不良反應(yīng)。對(duì)照組顯效、有效、無(wú)效和總有效例分別為36、6、9和42例，觀察組分別為47、5、3和52例，2組的顯效和有效例數(shù)相當(dāng)，與對(duì)照組比，觀察組的總有效例數(shù)較多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組和觀察組的治療效果比較[例(%)]

3 討論

鹽酸氨溴索是臨床常用的祛痰藥，可直接作用于支氣管腺體，促進(jìn)載液分泌細(xì)胞的溶酶體酶釋放，溶解呼吸道內(nèi)部的分泌物，還可促進(jìn)鼻纖毛的活動(dòng)，排出呼吸道內(nèi)載液和痰液，進(jìn)一步可刺激呼吸道II型肺泡上皮細(xì)胞合成和分泌表面活性物質(zhì)，改善氣道阻塞，促進(jìn)呼吸，改善臨床癥狀，保護(hù)肺功能[6-9]。N-乙酰半胱氨酸作為粘液溶解劑，其粘液溶解的機(jī)理在于化學(xué)結(jié)構(gòu)所含的巰基(-SH)可斷裂多肽鏈的雙硫鍵(-S-S-)，降低痰液的粘度，痰液容易從消化道排出，適用于白痰和膿性痰，對(duì)于大量粘痰阻塞引起呼吸困難和咯痰困難均有較好的療效，基于N-乙酰半胱氨酸的藥理特性，有研究者認(rèn)為通過(guò)鼻腔給藥更為理想[10-11]。較鹽酸氨溴索單用，氨溴索與N-乙酰半胱氨酸聯(lián)用的有效率明顯增高，本課題結(jié)果與文獻(xiàn)結(jié)果一致[12-13]。但N-乙酰半胱氨酸對(duì)于治療慢性支氣管炎的效果仍有爭(zhēng)議，如Ernsts等研究表明N-乙酰半胱氨酸不能減少患者住院率，Sedat等[14]認(rèn)為N-乙酰半胱氨酸在慢性阻塞性肺病的治療中無(wú)明顯的抗氧化作用，多中心研究結(jié)果提示N-乙酰半胱氨酸與安慰劑組患者的肺功能指標(biāo)均明顯降低。存在上述爭(zhēng)議的原因之一可能與N-乙酰半胱氨酸的給藥劑量不足相關(guān)，大量文獻(xiàn)顯示[15-17]，N-乙酰半胱氨酸的日給藥量≤600 mg，部分廠家的說(shuō)明書也給出600 mg/d的給藥量，但體內(nèi)外研究顯示只有每日劑量超過(guò)1 200 mg才能發(fā)揮N-乙酰半胱氨酸的抗氧化和抗炎作用，降低COPD的氣體陷閉，一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)1年的臨床研究顯示600 mg/次，2次/d可顯著降低COPD急性發(fā)作的氣道功能。另外，乙酰半胱氨酸治療COPD的療效發(fā)揮與治療時(shí)間相關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道[16]，1 200 mg/d的乙酰半胱氨酸需持續(xù)服藥4個(gè)月以上才能顯效，而低于1 200 mg/d，則需要觀察更長(zhǎng)時(shí)間方可達(dá)到治療作用，本課題設(shè)定觀察6個(gè)月2組療效，結(jié)果顯示給予鹽酸氨溴索聯(lián)用N-乙酰半胱氨酸組的總有效例數(shù)較多，因COPD還存在反復(fù)發(fā)作的可能，是否有必要延長(zhǎng)給藥時(shí)間，還需要更多數(shù)據(jù)支持。TSLP的本質(zhì)是上皮細(xì)胞分泌的類白細(xì)胞介素-7(IL-7)細(xì)胞因子，參與過(guò)敏性炎癥的發(fā)生發(fā)展的病變過(guò)程。TSLP可促進(jìn)Th2細(xì)胞表達(dá)，破壞Th2和Th1平衡，誘發(fā)過(guò)敏性炎癥，如哮喘，激活樹(shù)狀窄細(xì)胞(DC) ，促進(jìn)Th2細(xì)胞微環(huán)境形成，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子分泌，如IL-4和IL-13，對(duì)Th1細(xì)胞無(wú)明顯影響。研究數(shù)據(jù)顯示當(dāng)轉(zhuǎn)基因小鼠肺部特異性高表達(dá)TSLP時(shí)，氣道炎癥可自發(fā)產(chǎn)生，除了血清IL-4和IL-13上調(diào)，肺部病理也顯示CD4+淋巴細(xì)胞大量浸潤(rùn)，黏膜下纖維化和杯狀細(xì)胞增生。哮喘患者氣道上皮活檢也顯示TSLP較正常對(duì)照組增高，造成血清TSLP升高，TSLP升高與Th2細(xì)胞趨化因子表達(dá)相關(guān)[18-19]。ECP是嗜酸性粒細(xì)胞激活并釋放的核糖核酸酶，屬于毒性蛋白的一種，通過(guò)收縮支氣管平滑肌，引發(fā)氣道高反應(yīng)，增加微血管炎癥滲出，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺，促進(jìn)黏膜水腫和誘使血小板聚集[20]，綜上可見(jiàn)TSLP和ECP參與了COPD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，可作為評(píng)估氣道炎癥程度、發(fā)展變化和療效評(píng)估的重要指標(biāo)。

本課題結(jié)果顯示，鹽酸氨溴索聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸可顯著改善COPD血清TSLP和ECP水平，鹽酸氨溴索和N-乙酰半胱氨酸對(duì)血清TSLP和ECP的水平可起到間接的干預(yù)作用：(1) 氨溴索可通過(guò)阻滯黏膜細(xì)胞上的Na+通道達(dá)到抗炎癥和抗氧化作用。(2)張瑞[21]研究顯示氨溴索可降低吸煙造成的大鼠氣道上皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(ICAM-1)的表達(dá)，NF-κB和ICAM-1表達(dá)升高與大鼠肺功能降低同時(shí)發(fā)生，Bay 11-7082作為NF-κB抑制劑可降低Poly I:C誘導(dǎo)的16HBE TSLP基因表達(dá)，可見(jiàn)抑制NF-κB通路有助于抑制TSLP水平[21-22]。子宮腺肌病患者異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中TSLP和NF-κB的表達(dá)呈正相關(guān)[23]，ICAM-1與ECP相互影響而呈正相關(guān)關(guān)系[24-25]。(3)N-乙酰半胱氨酸可直接或間接途徑抗氧化：N-乙酰半胱氨酸結(jié)構(gòu)的巰基直接與活性氧的親電子基團(tuán)作用產(chǎn)生的中間產(chǎn)物可直接清除氧化物；N-乙酰半胱氨酸進(jìn)入體內(nèi)，迅速去除乙?；?，形成半胱氨酸，以還原性谷胱甘肽(GSH)的前體身份補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)的GSH，加強(qiáng)GSH的抗氧化性，GSH抗氧化性增強(qiáng)，ECP水平降低[26]。對(duì)于鹽酸氨溴索聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸聯(lián)用還需強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)的是，兩者聯(lián)用在不同COPD類型的反饋不同，重度COPD受益較輕中度顯著，因此對(duì)于納入的COPD患者可根據(jù)嚴(yán)重程度大致評(píng)估受益。

綜上所述，鹽酸氨溴索和N-乙酰半胱氨酸治療COPD安全有效，兩者聯(lián)合應(yīng)用可間接降低血清TSLP和ECP水平。

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Effects of ambroxol hydrochloride combined with N-acetylcysteine on serum thymic stromal lymphopoietin and eosinophilic cationic protein in the patients with chronic obstructive pulmonary disease

ZhangHaitao,ZhangYingming,WangCaiying,FangShencun,XuBin,LiuDan

(NinthWardofRespiratoryMedicine,NanjingChestHospitalAffiliatedtoMedicalSchoolofSoutheastUniversity，Nanjing210029,China)

ObjectiveTo investigate the effects of ambroxol hydrochloride combined with N-acetylcysteine on serum thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and eosinophilic cationic protein (ECP) in the treatment of the patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsOne hundred and six patients who were diagnosed as COPD in acute stage and treated in the hospital from October 2013 to October 2016 were recruited as study subjects. The patients were randomly divided into 2 groups: the control group (n=51) and the observation group (n=55), and another 50 health examinees were selected as the healthy control group.ResultsBefore treatment, forced expiratory volume in one second (FEV1)in the patients of the 2 chronic bronchitis groups accounted for a low proportion of the predicted value (P<0.05), and the levels of TSLP and ECP were relatively high (P<0.05). After treatment, FEV1 level increased (P<0.05), while the levels of TSLP and ECP decreased (P<0.05). As compared with that of the control group, FEV1 level increased, but TSLP and ECP levels decreased significantly in the observation group(P<0.05). In course of treatment, no obvious adverse reactions were observed in the patients of the 2 groups. Total number of effective cases in the observation group was greater than that of the control group (P<0.05).ConclusionAmbroxol hydrochloride combined with N- acetylcysteine was safe and effective in the treatment of COPD, the mechanism of which might be associated with the indirect decrease of serum TSLP and ECP.

Ambroxol hydrochloride; N- acetylcysteine; Chronic obstructive pulmonary disease; Thymic stromal lymphopoietin; Eosinophilic cationic protein

R725.6

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.06.013

南京市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科技發(fā)展重點(diǎn)項(xiàng)目(ZKX12036)

210029 江蘇 南京，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京胸科醫(yī)院九病區(qū)東

張映銘，電子信箱：17680734@qq.com

2017-09-09)

(本文編輯：林永麗)