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    臨床試驗(yàn)解讀常見(jiàn)誤區(qū)

    2017-12-21 05:50:36李靜
    中國(guó)循環(huán)雜志 2017年12期
    關(guān)鍵詞:危險(xiǎn)度亞組臨床試驗(yàn)

    李靜

    臨床研究系列講座

    臨床試驗(yàn)解讀常見(jiàn)誤區(qū)

    李靜

    正確解讀臨床試驗(yàn)結(jié)果是臨床合理決策的重要基礎(chǔ)。作為療效與安全性評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn),隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)在臨床實(shí)踐中發(fā)揮的作用日益廣泛。個(gè)體化醫(yī)療要求醫(yī)生根據(jù)具體患者的特征情況,以及已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(最主要的是臨床試驗(yàn)的結(jié)果),做出合理的治療決策。臨床醫(yī)生在解讀臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)有三個(gè)常見(jiàn)誤區(qū)。一是混淆相對(duì)危險(xiǎn)度和絕對(duì)危險(xiǎn)度這兩個(gè)概念;二是用亞組分析的結(jié)果指導(dǎo)臨床實(shí)踐;三是把大規(guī)模臨床試驗(yàn)和新藥注冊(cè)試驗(yàn)這兩組試驗(yàn)混為一談。在此,簡(jiǎn)單闡述針對(duì)這三個(gè)誤區(qū),所對(duì)應(yīng)的概念原則。

    1 相對(duì)危險(xiǎn)度和絕對(duì)危險(xiǎn)度

    臨床試驗(yàn)結(jié)果通常有兩種表現(xiàn)形式:一是事件曲線或生存曲線,反映組間絕對(duì)危險(xiǎn)度差異;二是森林圖,反映組間相對(duì)危險(xiǎn)度差異。以PLATO[1]研究結(jié)果為例,圖1是事件曲線,比較直觀,橫坐標(biāo)是隨訪時(shí)間長(zhǎng),縱坐標(biāo)是累計(jì)發(fā)生的事件數(shù)量。氯吡格雷組1年事件發(fā)生率為11.7%,替格瑞洛組1年事件發(fā)生率為9.8%。因此,替格瑞洛與氯吡格雷相比,事件率減少1.9%,也就是絕對(duì)危險(xiǎn)度下降1.9%。圖2是森林圖,中間的豎線對(duì)應(yīng)橫軸尺度為1,稱為無(wú)效線。每個(gè)組別的危險(xiǎn)比(hazard ratio, HR或risk ratio, RR)都是用一個(gè)方塊加一條橫穿方塊的橫線表示。方塊中心點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫軸坐標(biāo)就是HR的點(diǎn)估計(jì)值,橫線的左右兩端對(duì)應(yīng)的橫軸坐標(biāo)分別是HR的95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)的下限和上限。因此橫線長(zhǎng)短直觀地表示可信區(qū)間的范圍大小。方塊大小反映樣本量的大小。匯總的結(jié)果用菱形塊來(lái)表示,菱形塊中心點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫軸坐標(biāo)就是HR的點(diǎn)估計(jì)值,菱形塊的左右兩端對(duì)應(yīng)的橫軸坐標(biāo)分別是HR的95%可信區(qū)間的下限和上限。HR值是治療組的事件率比上對(duì)照組的事件率,因此,當(dāng)HR<1時(shí),表示治療組事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小于對(duì)照組,可以認(rèn)為治療組療效更好。反之,當(dāng)HR>1時(shí),認(rèn)為對(duì)照組療效更好。但只有當(dāng)橫線不與無(wú)效線相交時(shí),也就是HR的95% CI不跨越1時(shí),才認(rèn)為兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,也就是我們通常說(shuō)的P值<0.05。PLATO[1]研究中,HR值是9.8%比11.7%,等于0.84,就意味著治療組與對(duì)照組相比,事件風(fēng)險(xiǎn)下降16%,即1~0.84。16%就是相對(duì)危險(xiǎn)度的下降幅度。

    通常臨床試驗(yàn)的結(jié)論講到某治療與對(duì)照相比,是終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低或升高百分之多少,都是指的相對(duì)危險(xiǎn)度的降低或升高。相對(duì)危險(xiǎn)度反映的是治療組與對(duì)照組之間的差異的相對(duì)大小,而非絕對(duì)大小。而臨床醫(yī)生最關(guān)心的還是兩組間絕對(duì)差異有多大。因此,臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告時(shí),通常會(huì)用更直觀的方式報(bào)告絕對(duì)危險(xiǎn)度。例如每治療1000例患者,可以減少多少例事件,或者每減少1例事件,需要治療多少例患者。以PLATO[1]研究結(jié)果為例,絕對(duì)危險(xiǎn)度下降1.9%,就意味著每治療1000例患者,約可以減少19例事件,或者每減少1例事件,約需要治療53例患者。

    圖1 替格瑞洛與氯吡格雷療效比較生存曲線[1]

    圖2 替格瑞洛與氯吡格雷療效比較森林圖[1]

    2 亞組分析的結(jié)果不是結(jié)論性的,不能直接指導(dǎo)臨床實(shí)踐

    很多醫(yī)生會(huì)根據(jù)亞組分析的結(jié)果決定是否采用某種治療。這是一個(gè)很大的誤區(qū)。實(shí)際上,亞組分析的結(jié)果只是探索性的,并不是可靠的證據(jù),不能依據(jù)其進(jìn)行臨床決策。在閱讀臨床試驗(yàn)研究結(jié)果時(shí),我們可能會(huì)碰到以下情況:總研究結(jié)果無(wú)效,但對(duì)某些亞組患者有效;或者反之,總研究結(jié)果有效,但對(duì)某些亞組患者無(wú)效。這種情況并不能確切證明特定亞組的患者與其他組別的不同。

    為了證明亞組分析不可靠,容易受到偶然誤差的影響,牛津大學(xué)的研究者曾經(jīng)做過(guò)一個(gè)非常特別的亞組分析。他們對(duì)著名的ISIS-2[2]研究進(jìn)行亞組分析。ISIS-2證實(shí)了阿司匹林能夠顯著降低急性心肌梗死患者的1個(gè)月內(nèi)死亡率。研究者按照星座把受試者分到12個(gè)亞組。結(jié)果顯示在天秤座或雙子座中,阿司匹林組和對(duì)照組的死亡率分別為11.1%和10.2%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。大家一定不會(huì)相信星座與人的生理病理及藥物代謝反應(yīng)機(jī)制有關(guān),從而影響阿司匹林的療效。但如果是按照性別、年齡、病史等常見(jiàn)因素分組,大家通常就不會(huì)懷疑結(jié)果的可靠性。其實(shí)道理是一樣的,無(wú)論根據(jù)何種因素,亞組分析都不可靠,容易受到偶然誤差的影響,得出錯(cuò)誤結(jié)論。

    表1 ISIS-2研究星座亞組分析結(jié)果

    為什么這樣說(shuō)呢?從統(tǒng)計(jì)學(xué)而言,通常假設(shè)檢驗(yàn)設(shè)定P<0.05,是說(shuō)明得出錯(cuò)誤結(jié)論的概率<5%,由于這個(gè)概率很小,我們就認(rèn)為這樣的情況不大可能發(fā)生。盡管每一次犯錯(cuò)誤的概率都很小,但分析做得越多,錯(cuò)誤結(jié)果的累加數(shù)量就會(huì)越多。如果研究者帶有某種傾向性,很容易從大量分析中找出一些符合這種傾向性的結(jié)果。亞組分析做得越多,由于偶然誤差得到錯(cuò)誤結(jié)果的可能性就越大。

    這個(gè)例子非常清楚地顯示,即使在ISIS-2這樣樣本量超過(guò)17 000例的大型研究中,亞組分析的結(jié)果也未必反映真實(shí)的效果。因此,在指導(dǎo)臨床實(shí)踐時(shí),一定要以研究總結(jié)果為準(zhǔn),而亞組分析結(jié)果是探索性的,可為進(jìn)一步研究提供線索,但切不可將它當(dāng)作明確的結(jié)論。亞組的設(shè)定不宜過(guò)多,且須在研究設(shè)計(jì)階段確定,并在臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息中清楚報(bào)告。

    3 以臨床結(jié)局為評(píng)價(jià)終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)和新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)

    新藥上市之前須完成臨床試驗(yàn)。這種為滿足法規(guī)的要求而開展的試驗(yàn)被稱為注冊(cè)臨床試驗(yàn)。注冊(cè)臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)是能夠讓藥物盡快上市,往往只是滿足法規(guī)的最低要求。在重要學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的臨床試驗(yàn)很多是以回答科學(xué)問(wèn)題為驅(qū)動(dòng)而開展的,其中產(chǎn)生最重要影響的就是以臨床結(jié)局為評(píng)價(jià)終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。這兩類臨床試驗(yàn)的研究目的、規(guī)模以及影響力等方面都存在較大的差別,總結(jié)見(jiàn)表2,不應(yīng)混為一談。

    表2 替代終點(diǎn)研究和臨床結(jié)局終點(diǎn)研究比較

    [1] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2009, 361:1045-1057.

    [2] Collins R, MacMahon S. Reliable assessment of the effects of treatment on mortality and major morbidity, I: clinical trials. Lancet, 2001, 357:373-380.

    100037 北京市,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 國(guó)家心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國(guó)牛津國(guó)際醫(yī)學(xué)研究中心

    李靜 教授 博士研究生導(dǎo)師 主要從事心血管領(lǐng)域大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和醫(yī)療結(jié)果評(píng)價(jià)研究 Email:jing.li@fwoxford.org

    R54

    C

    1000-3614(2017)12-1235-02

    10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.024

    2017-10-16)

    (編輯:寧田海)

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