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    肺動脈高壓中的代謝重編

    2017-12-21 05:50:36楊玉霞曹輝林鳳越綜述姚麗審校
    中國循環(huán)雜志 2017年12期
    關(guān)鍵詞:右心室肺動脈靶點

    楊玉霞、曹輝、林鳳越綜述,姚麗審校

    綜述

    肺動脈高壓中的代謝重編

    楊玉霞、曹輝、林鳳越綜述,姚麗審校

    代謝作為機(jī)體基本的生命活動,參與多種生理病理進(jìn)程,可反映機(jī)體實時的病理生理狀態(tài)。肺動脈高壓被稱為“心血管病中的癌癥”,研究發(fā)現(xiàn)代謝重編參與其發(fā)病機(jī)制。肺動脈高壓機(jī)體葡萄糖酵解、脂肪酸氧化、氨基酸分解等均發(fā)生不同程度的改變,加速了疾病的發(fā)展。本文對肺動脈高壓病理進(jìn)程中代謝重編機(jī)制作一綜述,旨在為這一難治性疾病提供治療依據(jù)。

    高血壓,肺性;代謝

    肺動脈高壓(PAH)是繼高血壓和冠心病的第三類常見心血管病,被稱為“心血管病中的癌癥”[1],嚴(yán)重危害人類的身心健康,雖然治療藥物不斷出現(xiàn),但其死亡率仍為50%/3年。代謝作為機(jī)體基本的生命活動,同時也是機(jī)體最終端反應(yīng),參與多種疾病進(jìn)程,Stenmark等提出代謝重編參與PAH的發(fā)病機(jī)制。本文通過對有關(guān)PAH代謝重編的研究作一綜述,旨在闡明代謝在PAH中發(fā)揮的作用,為PAH的治療提供依據(jù)。

    1 PAH及代謝重編概況

    PAH是由遺傳、缺氧、炎癥等因素引起的一種慢性進(jìn)行性疾病或臨床綜合征,其診斷標(biāo)準(zhǔn)為靜息狀態(tài)下平均肺動脈壓≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或運動狀態(tài)下平均肺動脈壓≥30 mmHg[2]。PAH基本的病理特征為:肺血管收縮、肺血管重構(gòu)、原位血栓形成[3-5];其患者臨床癥狀為呼吸困難、運動耐量降低、液體潴留、下肢水腫等[6,7],若不及時治療2~3年內(nèi)將死于右心衰竭,因而深入研究PAH的發(fā)病機(jī)制對發(fā)現(xiàn)新的治療靶點具有指導(dǎo)意義。2012年Fessel等[8]闡明代謝途徑異常在PAH發(fā)病進(jìn)程中起關(guān)鍵作用;2015年Stenmark等[9]提出代謝重編參與PAH的發(fā)病機(jī)制。

    代謝重編是指機(jī)體在應(yīng)對內(nèi)外環(huán)境改變的情況下,體內(nèi)紊亂的代謝途徑進(jìn)行重新編排[10],即重新整合代謝體系,為細(xì)胞提供能量[11]。代謝重編既是細(xì)胞內(nèi)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控失調(diào)的結(jié)果,也是維持疾病進(jìn)程重要的生化基礎(chǔ)。正常情況下,代謝維持機(jī)體的生長、繁殖以及應(yīng)對外界環(huán)境刺激;疾病時,機(jī)體代謝發(fā)生顯著的異常改變,而異常的代謝又會促進(jìn)疾病的發(fā)展進(jìn)程,如癌癥中代謝改變促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移,加速腫瘤的病變過程[12,13]。但疾病時機(jī)體并未創(chuàng)造新的代謝反應(yīng)及途徑,只是選擇性地激活或抑制其中的代謝通路,改變物質(zhì)在代謝途徑中的流量及流向[14]。那么PAH中代謝重編具體如何發(fā)生呢?

    2 PAH中的代謝重編

    PAH機(jī)體代謝變化主要包括葡萄糖酵解、脂肪酸氧化、氨基酸分解,代謝重編的進(jìn)行加速了疾病的發(fā)展進(jìn)程。因PAH病變主要累及的器官為右心室及肺血管,下面主要對3種營養(yǎng)物質(zhì)在PAH右心室及肺血管中的代謝變化分別進(jìn)行闡述。

    2.1 葡萄糖酵解

    PAH時葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡,氧化減少,酵解增加,此現(xiàn)象為“Warburg”效應(yīng)。Warburg效應(yīng)在PAH發(fā)揮關(guān)鍵作用,其可通過沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白3(Sirt3)/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)/活化T細(xì)胞核因子2(NFATc2)、血小板源生長因子(PDGE)/低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1α)信號通路促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞異常增殖[15];還可通過調(diào)節(jié)BMPR2基因變異、小窩蛋白-1表達(dá)缺乏[16]、HIF-1α活化誘導(dǎo)肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,促進(jìn)PAH的病理發(fā)展。因此,可將Warburg效應(yīng)作為干預(yù)PAH的出發(fā)點之一。糖酵解增加與糖攝入增加有關(guān),采用正電子發(fā)射斷層成像(PET)顯示與健康對照組相比在PAH患者和動物模型肺和右心室中攝取的18 -氟脫氧葡萄糖(18FDG)明顯升高[17]。

    PAH時右心室和肺血管中糖分解一致,但誘導(dǎo)因子不同。右心室中的誘導(dǎo)因素是局部缺血,而肺血管中是氧化還原狀態(tài)調(diào)節(jié)的活化轉(zhuǎn)錄因子,如HIF-1α等[18]。HIF-1α在多種癌細(xì)胞中作為Warburg效應(yīng)的主要調(diào)節(jié)者[19],在PAH中同樣也發(fā)揮關(guān)鍵作用。PAH肺血管系統(tǒng)中,線粒體超極化減少超氧歧化酶-2(SOD2)的表達(dá),SOD2的缺乏使氧化還原信號分子過氧化氫產(chǎn)生低于生理水平,進(jìn)而誘導(dǎo)HIF-1α活化,活化的HIF-1α可誘導(dǎo)丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)轉(zhuǎn)錄抑制丙酮酸脫氫酶(PDH)[20,21]。PDH的減少抑制了線粒體氧化磷酸化的進(jìn)行,使線粒體內(nèi)反應(yīng)活性氧簇生成減少[22],抑制鉀離子通道,使鉀離子在細(xì)胞內(nèi)積累引起細(xì)胞去極化及胞內(nèi)鈣超載,誘導(dǎo)肺血管收縮,抑制葡萄糖氧化;同時還可誘導(dǎo)活化T細(xì)胞核因子(NFAT)活化,促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖抑制其凋亡,誘導(dǎo)肺血管重構(gòu),并調(diào)節(jié)糖分解的酶使葡萄糖氧化減少。HIF-1α和NFAT均能抑制鉀離子通道[23]、下調(diào)糖代謝酶、抑制糖氧化。PAH機(jī)體對糖酵解的依賴增加[18,24],使體內(nèi)腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)生成減少、乳酸產(chǎn)生增加引起酸中毒[20],最終損害右心室功能。

    2.2 脂肪酸氧化

    不同類型的PAH右心室中脂肪酸氧化程度不同。在肺動脈束扎模型[25]的右心室中脂肪酸氧化增加,如“Randle Cycle”現(xiàn)象(圖1),Randle Cycle現(xiàn)象即為葡萄糖與脂肪酸間的競爭關(guān)系,增加脂肪酸氧化,抑制葡萄糖氧化,反之亦然[26]。產(chǎn)生相同量的ATP,脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多需12%的氧,因此,減少脂肪酸氧化有利于緩解該模型右心室肥厚癥狀[27]。

    圖1 Randle cycle現(xiàn)象和谷氨酰胺分解

    在野百合堿等誘導(dǎo)PAH損傷的右心室中脂肪酸轉(zhuǎn)運體CD36及肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)表達(dá)上調(diào)引起脂肪酸吸收增加,但脂肪酸氧化減少、消耗減少,從而導(dǎo)致脂肪酸以三酰甘油、神經(jīng)酰胺等形式聚集在心肌細(xì)胞質(zhì)中引起脂中毒[28],故抑制脂肪酸合成在PAH中起到保護(hù)作用[29]。不同PAH模型中脂肪酸氧化程度不同與右心室肥厚狀態(tài)及代謝酶的表達(dá)有關(guān)。在血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑Sugen5416合并低氧誘導(dǎo)的PAH模型中?;o酶A脫氫酶表達(dá)下降引起過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1α減少,引起脂肪酸氧化減少;在野百合堿誘導(dǎo)的模型中該酶表達(dá)亦減少,而肺動脈束扎模型中該酶表達(dá)增加[30]。

    脂肪酸氧化在PAH肺血管發(fā)病過程中發(fā)揮作用[31]。小鼠缺乏降解丙二酰輔酶A的丙二酰輔酶A脫羧酶(MCD),MCD活化的減少能夠增加細(xì)胞質(zhì)丙二酰輔酶A的含量、抑制CPT1的表達(dá),從而減少脂肪酸氧化、增加葡萄糖氧化,減緩PAH發(fā)展[32]。

    鞘磷脂作為脂質(zhì)的一個分類由鞘氨醇、脂酸和磷酸膽堿構(gòu)成,在維持細(xì)胞膜、信號傳遞和細(xì)胞識別等方面具有重要作用。其中鞘氨醇在鞘氨醇激酶1(SphK1)的作用下生成鞘氨醇-1-磷酸(S1P),S1P作為有效的鞘磷脂中間體在PAH中促進(jìn)肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖,引起肺血管重構(gòu)[33,34]。

    2.3 氨基酸分解

    谷氨酰胺分解在局部缺血活化cMyc轉(zhuǎn)錄途徑誘導(dǎo)下被選擇性增加[35],水解成氨和谷氨酸。在野百合堿誘導(dǎo)肥厚的右心室中,谷氨酰胺以6倍的速度進(jìn)行代謝[27,35]。同時,谷氨酰胺分解過程中伴隨氮合成代謝增加,進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞的生長[36]。

    PAH時色氨酸以及精氨酸/一氧化氮代謝程度均發(fā)生改變。色氨酸在色氨酸羥化酶作用下生成血清素(5-羥色胺),血清素有利于PAH機(jī)體中肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖,肺血管重構(gòu)[37]。精氨酸在一氧化氮合酶的作用下生成一氧化氮和瓜氨酸,PAH時體內(nèi)精氨酸含量減少[38],而精氨酸通過尿素循環(huán)產(chǎn)生的鳥氨酸增加,鳥氨酸在鳥氨酸脫羧酶的作用下生成多胺,用于合成脫氧核糖核酸(DNA)和促進(jìn)細(xì)胞生長和分裂。

    不同類型PAH的誘因不同(原發(fā)性PAH為遺傳或基因突變誘導(dǎo),繼發(fā)性PAH由缺氧、藥物或其他疾病引起),同一類型的PAH在不同組織或器官的誘導(dǎo)因子及病理表現(xiàn)也不同,導(dǎo)致機(jī)體不同組織或器官的葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等代謝程度或方式存在差異,這種不同的病理表現(xiàn)引起的代謝差異能更清楚地呈現(xiàn)出疾病的發(fā)展?fàn)顟B(tài),而局部的代謝重編會引起機(jī)體循環(huán)物質(zhì)的變化。代謝物間相互聯(lián)系相互制約,一個物質(zhì)的變化連帶多種物質(zhì)的改變,因而異常的代謝可從不同方面促進(jìn)PAH的病理進(jìn)程。通過代謝變化分析闡明PAH代謝機(jī)制,為PAH治療提供靶點。

    2.4 PAH代謝重編中的代謝抑制劑

    代謝酶在代謝通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用,因而代謝途徑中的關(guān)鍵酶/限速酶可以作為干預(yù)PAH的靶點。二氯乙酸通過結(jié)合在N端區(qū)域保守的變構(gòu)位點抑制所有PDK亞型,它對異常組織有相對特異性而對正常組織鮮有作用[32]。二氯乙酸誘導(dǎo)代謝改變引起線粒體去極化和細(xì)胞凋亡,它在多種PAH模型中有利于活化PDH、降低PDH磷酸化,提高葡萄糖氧化與糖酵解的比值(GO/GLY),抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)血管舒張,逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)[39]。

    曲美他嗪和雷諾嗪為部分脂肪酸抑制劑,通過抑制肺血管中脂肪酸氧化過程中的3-酮酰基輔酶A硫解酶,促進(jìn)葡萄糖經(jīng)線粒體氧化供能。在肺動脈束扎模型中增加右心室中葡萄糖氧化和ATP水平,改善心輸出量和運動耐力[25]。

    谷氨酰胺酶抑制劑6-重氮-5-氧代-L正白氨酸(DON)[35]、小分子化合物968[40]和CB-839[41]抑制谷氨酰胺的分解,增加心輸出量,減少右心室肥厚,積累PDH活性并增加葡萄糖氧化。上述抑制劑通過抑制代謝途徑中的代謝酶,緩解PAH病理進(jìn)程。

    3 PAH代謝重編存在的問題與展望

    代謝重編可通過促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)肺血管重構(gòu),加速PAH的發(fā)展。但由于PAH發(fā)生發(fā)展過程中的因素眾多以及代謝網(wǎng)絡(luò)本身的復(fù)雜性導(dǎo)致代謝與PAH之間的調(diào)控靶點過多,因此如何根據(jù)相應(yīng)的變化給予干預(yù),以及重點干預(yù)的靶點還未明確;此外,目前尚無明確的報道確定代謝抑制劑是否可針對性治療PAH,以及治療程度如何尚無定論,并且有些抑制劑還未上市,因此建立一對一的代謝調(diào)控疾病靶點及藥物治療靶點需進(jìn)一步深入研究。

    代謝組學(xué)的出現(xiàn)為代謝研究提供了平臺,已有報道通過代謝組學(xué)技術(shù)分析PAH動物模型及患者中代謝的變化及相應(yīng)的機(jī)制,Lin等[42]通過核磁共振(NMR)技術(shù)分析PAH大鼠及藥物治療后代謝模式的變化如脂肪酸β氧化增加,并闡明了其分子機(jī)制與糖原合成酶激酶-3(GSK-3)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SERBP-1c)、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT-1)等相關(guān);Zhao等[43]采用液相色譜/氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(LC/GC-MS)闡述PAH患者中糖酵解紊亂,脂肪酸代謝物增加等代謝異質(zhì)化,解釋PAH中有特定的代謝途徑有利于為血管重構(gòu)生成ATP。利用代謝組學(xué)分析PAH中代謝的變化對發(fā)現(xiàn)新的靶點具有指導(dǎo)意義。

    綜上,代謝重編在PAH病理進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究PAH中的代謝重編可以從代謝層面深入了解PAH的發(fā)病機(jī)制,發(fā)現(xiàn)PAH新的生物標(biāo)志物為治療提供靶點,同時可為探索其他疾病中代謝的變化提供理論依據(jù)。

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    黑龍江省教育廳項目(NO.12541421)

    150081 黑龍江省哈爾濱市,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥物化學(xué)與天然藥物化學(xué)教研室

    楊玉霞 碩士研究生 主要從事心血管活性藥物研究 Email: 2543959867@qq.com 通訊作者:姚麗 Email: 857994401@qq.com

    R54

    A

    1000-3614(2017)12-1246-04

    10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.028

    2017-06-13)

    (編輯:王寶茹)

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