限期冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)前停用雙聯(lián)抗血小板藥物時(shí)間對(duì)術(shù)后出血事件的影響

程宇婧，劉巍，趙迎新，史冬梅，劉宇揚(yáng)，周志明，劉曉麗，呂賽，周玉杰

冠心病研究

限期冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)前停用雙聯(lián)抗血小板藥物時(shí)間對(duì)術(shù)后出血事件的影響

程宇婧，劉巍，趙迎新，史冬梅，劉宇揚(yáng)，周志明，劉曉麗，呂賽，周玉杰

目的：探究并分析阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物停藥5d內(nèi)對(duì)CABG術(shù)后圍術(shù)期出血的影響。 方法：回顧性入選行非體外循環(huán)CABG（OPCABG）術(shù)患者共2 012例（男性1 506例，平均年齡61.92歲），所有患者既往均規(guī)律服用雙聯(lián)抗血小板藥物，且因急診或限期OPCABG術(shù)前停藥≤5d；根據(jù)停藥0～5d分為組0、組1、組2、組3、組4、組5共6組（組5即停藥5 d），分析出血事件的危險(xiǎn)因素以及與停藥時(shí)間之間的關(guān)系。 結(jié)果：本研究根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（BARC）4型出血標(biāo)準(zhǔn)定義出血。出血事件發(fā)生率組0、組1、組2、組3、組4、組5間總體隨停藥事件呈下降趨勢(shì)（29.1%； 24.6%； 19.4%； 13.0%； 14.5%；13.0%， P＜0.01）。在具體事件方面，術(shù)后24h內(nèi)胸腔引流管引流≥2L（P=0.13）及顱內(nèi)出血（P=0.60）發(fā)生率無明顯趨勢(shì)變化。48h內(nèi)需輸注5U以上的全血或濃縮紅細(xì)胞（P＜0.01）及二次開胸（P＜0.01）發(fā)生率隨停藥時(shí)間延長而呈下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。次要終點(diǎn)事件發(fā)生率均無明顯趨勢(shì)。停藥0～2 d，其總體出血事件、二次開胸及輸注5U以上紅細(xì)胞事件發(fā)生率，與停藥3～5 d相比明顯升高，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：OPCABG術(shù)前停用DAPT，其出血事件發(fā)生率隨停藥時(shí)間延長而呈下降趨勢(shì)。具體出血事件方面，輸血與二次開胸的變化趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。停藥3 d以內(nèi)會(huì)明顯增加出血事件發(fā)生率，對(duì)于出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，建議停藥時(shí)間盡量延至3 d以上。

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；血小板聚集抑制劑；出血

目前已有證據(jù)表明，應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）可以降低急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征（ACS）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者術(shù)后血栓事件的發(fā)生率[1]。并且無論是行保守治療、PCI或是冠脈旁路移植術(shù)（CABG），DAPT均能夠使患者獲益[2]。一項(xiàng)研究顯示，約有15%的非ST段抬高型急性冠脈綜合癥（NST-ACS）患者需要進(jìn)行CABG手術(shù)[3]。2014歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）血運(yùn)重建指南推薦對(duì)于行擇期CABG的冠脈粥樣硬化性心臟?。–AD）患者，停用氯吡格雷需≥5d，術(shù)前不必停用阿司匹林[4]。但在停用氯吡格雷5d內(nèi)行CABG，其出血風(fēng)險(xiǎn)的變化趨勢(shì)尚未明確。目前國內(nèi)大多數(shù)中心常規(guī)在術(shù)前停用阿司匹林及氯吡格雷并使用低分子肝素橋接，以確保將出血風(fēng)險(xiǎn)降至最低[5]。然而部分CAD患者由于病情及其他情況需要進(jìn)行限期或緊急CABG，目前血小板檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)體系尚未被指南推薦，對(duì)于急診手術(shù)及部分限期手術(shù)患者的停藥時(shí)間缺乏大型研究數(shù)據(jù)支持，出血風(fēng)險(xiǎn)的具體增加趨勢(shì)尚不清楚。本研究旨在觀察限期非體外循環(huán)冠脈旁路移植術(shù) （OPCABG）患者術(shù)前DAPT停藥時(shí)間對(duì)術(shù)后出血事件變化趨勢(shì)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性入選2010-01至2014-12于安貞醫(yī)院因可疑冠心病行冠脈造影后明確病變，并經(jīng)心臟醫(yī)生團(tuán)隊(duì)共同決定行OPCABG術(shù)的患者。入選及排除標(biāo)準(zhǔn)：入選標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）年齡≥18歲；（2）入院診斷為可疑CAD的住院患者，簽署知情同意書后行冠脈造影，根據(jù)造影結(jié)果由心臟團(tuán)隊(duì)共同決定行OPCABG術(shù)，且患者及家屬表示同意；（3）既往或住院期間規(guī)律服用雙聯(lián)抗血小板藥物，因急診或限期CABG術(shù)前停藥≤5天。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）術(shù)前需要規(guī)律服用華法林及新型口服抗凝藥（NOAC）的患者；（2）此次發(fā)病或住院期間行溶栓治療的患者；（3）CABG術(shù)中使用體外循環(huán)的患者；（4）因心源性因素進(jìn)行二次開胸術(shù)的患者；（5）圍術(shù)期應(yīng)用體外膜肺氧合（ECMO）或血液透析的患者；（6）嚴(yán)重肝功能不全的患者；（7）入院后超聲心動(dòng)圖檢查提示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤25%的患者。

1.2 研究分組

查閱數(shù)據(jù)庫資料，記錄患者的一般情況及術(shù)前DAPT停藥時(shí)間，共篩選出符合設(shè)計(jì)條件的患者2 012例，以停藥時(shí)間到手術(shù)時(shí)間的天數(shù)分組分為0天（組0，220例）、1天（組1，240例）、2天（組2，360例）、3天（組3，332例）、4天（組4，428例）、5天（組5，432例）。所有患者在停藥期間均使用低分子肝素皮下注射橋接，術(shù)后12～24h內(nèi)給予阿司匹林100 mg口服，降低圍術(shù)期缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 數(shù)據(jù)收集

收集患者的基線資料，包括性別，年齡，身高，體重，住院時(shí)間，高血壓，糖尿病，高脂血癥，腦梗死，吸煙情況，入院LVEF、診斷、血紅蛋白、肌酐水平。統(tǒng)計(jì)患者DAPT停藥時(shí)間及造影結(jié)果（左主干病變、三支病變）。統(tǒng)計(jì)患者手術(shù)時(shí)間、橋血管數(shù)量、輸血量、術(shù)后引流量以及術(shù)后二次開胸止血、術(shù)后死亡、發(fā)生顱內(nèi)出血的患者數(shù)量。

1.4 終點(diǎn)事件

主要終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)，根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（BARC）定義的CABG相關(guān)BARC4型出血標(biāo)準(zhǔn)制定，包括：（1）圍手術(shù)期48h內(nèi)顱內(nèi)出血；（2）胸骨切開術(shù)結(jié)束后為控制出血需再次手術(shù)；（3）48h內(nèi)需輸注5U以上的全血或濃縮紅細(xì)胞；（4）術(shù)后24h內(nèi)胸腔引流管引流≥2L；符合其中任意一條即可定義為出血。次要終點(diǎn)為術(shù)后住院期間全因死亡率。

1.5 手術(shù)方法

患者取仰臥位，全麻行氣管插管。手術(shù)行正中切口，縱劈胸骨，行肝素化1mg/kg并維持激活全血凝固時(shí)間（ACT）＞300s。取左乳內(nèi)動(dòng)脈（LIMA）、右乳內(nèi)動(dòng)脈（RIMA）或大隱靜脈（SVG）備用。使用心表固定器及近段吻合器完成血管吻合，測(cè)橋血管流量滿意后，魚精蛋白中和肝素，止血逐層關(guān)胸，術(shù)后送入心臟外科監(jiān)護(hù)室。術(shù)中輸血根據(jù)該中心心臟外科制定的輸血標(biāo)準(zhǔn)，血紅蛋白＜9 g/L即進(jìn)行輸血。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

定量資料描述其組內(nèi)均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用方差分析；定性資料描述其組內(nèi)例數(shù)與百分比，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。對(duì)主要療效及次要療效各發(fā)生率的比較采用Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)。所有分析采用SAS9.3統(tǒng)計(jì)軟件完成，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2 012例患者基線資料（表1）：本研究共納入患者2 012例，平均年齡61.92歲，共納入男性患者1 506例（74.8%）。體重指數(shù)（BMI）、左主干病變及三支病變，術(shù)前血紅蛋白平均值組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

患者術(shù)中及術(shù)后資料（表2）：各組間血紅蛋白下降值均維持在4 g/L左右，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而手術(shù)時(shí)間，搭橋數(shù)量，術(shù)后住院時(shí)間，術(shù)后血紅蛋白，圍術(shù)期輸血、術(shù)后引流量組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2 012例患者基線資料

終點(diǎn)事件（表3）：總出血事件通過Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)隨停藥天數(shù)增加整體呈下降趨勢(shì)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在具體指標(biāo)中，二次開胸率及輸注5U以上紅細(xì)胞同樣呈下降趨勢(shì)。次要終點(diǎn)方面各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

停藥0～2 d和 3～5 d 終 點(diǎn)情況比較（表4）：通過卡方檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，停藥 0～2 d， 其總體出血事件、二次開胸及輸注5U以上紅細(xì)胞事件發(fā)生率，與停藥3～5 d相比明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 6組患者術(shù)中術(shù)后資料

表2 6組患者術(shù)中術(shù)后資料

表3 6組患者終點(diǎn)事件比較[例（%）]

表4 停藥0～2 d與3～5 d終點(diǎn)情況比較[例（%）]

3 討論

本研究為一項(xiàng)國內(nèi)單中心大樣本回顧性研究，樣本量達(dá)到2 012例，并將術(shù)前DAPT停藥時(shí)間與術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行具體趨勢(shì)分析，證實(shí)了在限期OPCABG中，停藥5d之內(nèi)，隨著停藥時(shí)間延長，總體出血事件的發(fā)生呈下降趨勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且在停藥5 d之內(nèi)，停藥0～2 d出血事件發(fā)生率明顯高于停藥3～5 d，建議限期OPCABG術(shù)患者盡量將停藥時(shí)間延長至3 d，這為臨床需要緊急停藥的案例實(shí)際應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的依據(jù)，并與之前相關(guān)研究結(jié)果類似。我國的一項(xiàng)研究認(rèn)為術(shù)前3d停用DAPT較5d以上不會(huì)明顯增加圍術(shù)期出血和并發(fā)癥的發(fā)生[6]。CURE研究納入了部分行CABG的NSTACS患者，DAPT停藥5d內(nèi)較阿司匹林單藥停藥5d內(nèi)，出血事件發(fā)生率高，僅小出血事件差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。但一項(xiàng)韓國研究結(jié)果卻認(rèn)為，CABG術(shù)前持續(xù)使用氯吡格雷與術(shù)前停藥大于3 d相比，其術(shù)后出血，二次開胸，圍術(shù)期輸血發(fā)生率均無明顯差別[7]。此結(jié)果可能與納入樣本數(shù)量較小及人群不同有關(guān)。

ESC、美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）及我國相關(guān)指南也都給予阿司匹林和氯吡格雷I類推薦[8-11]。Sun等[12]及李俊紅等[13]研究也表明，CABG術(shù)前使用低劑量阿司匹林是安全的，術(shù)前停用氯吡格雷＞5d，術(shù)后出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[14]。對(duì)于術(shù)前停用氯吡格雷的時(shí)間，指南上目前給予Ⅱa C類推薦[15]，但針對(duì)本文中限期及急診手術(shù)人群，無明確推薦。其原因可能是尚無大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)，同時(shí)由于研究對(duì)象的種族差異以及研究納入的人群不同[16]，氯吡格雷的反應(yīng)性不同，指南無法對(duì)所有人群進(jìn)行統(tǒng)一推薦。期待更多的大型隨機(jī)對(duì)照研究及標(biāo)準(zhǔn)血小板功能檢測(cè)方法的出現(xiàn)，為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

OPCABG術(shù)前DAPT的停用時(shí)間仍是一個(gè)備受爭(zhēng)議問題。對(duì)于各種原因需要在停藥5 d內(nèi)行限期OPCABG的患者，心臟團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)充分評(píng)估患者的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)。在病情許可的情況下，盡可能將患者停藥時(shí)間延長至3 d，降低患者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，從而使患者得到最大獲益。

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Impact of Discontinued Dual Antiplatelet Therapy Time Before Limited Coronary Artery Bypass Grafting on Post-operative Bleeding Events

CHENG Yu-jing, LIU Wei, ZHAO Ying-xin, SHI Dong-mei, LIU Yu-yang, ZHOU Zhi-ming, LIU Xiao-li, LV Sai, ZHOU Yu-jie.The12thWard, Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing Institute of Cardiopulmonary Disease,Beijing (100029), China

ZHOU Yu-jie, Email: azzyj12@163. com

Objective: To investigate the impact of discontinued dual antiplatelet therapy(DAPT) of aspirin combining clopidogrel within 5 days on peri-operative bleeding in patients with coronary artery bypass grafting (CABG).

Methods: A total of 2012 patients with off-pump CABG were retrospectively enrolled in our study including 1 506 male and the mean age was at 61.92 years. All patients received regular DAPT previously and discontinued the medication≤5 days due to emergency or prior limited CABG. Based on the days from discontinued DAPT to operation, the patients were divided into 6 groups: 0-day group, n=220, 1-day group, n=240, 2-day group, n=360, 3-day group, n=332, 4-day group,n=428 and 5-day group, n=432. Relationships between risk factors of bleeding and discontinued DAPT time were studied.

Results: Bleeding was defined by BARC (bleeding academic research consortium) standard. The incidences of bleeding events in 0-day group, 1-day group, 2-day group, 3-day group, 4-day group and 5-day group showed a decreasing trend as 29.1%, 24.6%,19.4%, 13.0%, 14.5% and 13.0% respectively, P＜0.01. Post-operative chest drainage volume≥2L within 24h (P=0.13) and intracranial bleeding (P=0.60) had no obvious tendency changes; occurrence rates of 48h peri-operative transfusion≥5 U whole blood or red blood cells (P＜0.01) and re-operation(P＜0.01) had a decreasing trend by prolonged time of discontinued medication. The minor endpoint events were similar. Compared to (3-5) days discontinued medication,the patients with (0-2) days discontinued DAPT were with the higher incidences of overall bleeding, re-operation and 5U transfusion, the differences had statistical meaning.

Conclusion: The incidence of bleeding presented a decreasing trend by prolonged time of discontinued DAPT before CABG;transfusion and re-operation had the statistical meaning for bleeding. Discontinued medication less than 3 days may increase bleeding events and therefore, in high risk patients, prior CABG discontinued medication should be more than 3 days.

Coronary artery bypass grafting; Platelet aggregation inhibitors;Hemorrhage

100029 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 心內(nèi)12病房 北京市心肺血管疾病研究所

程宇婧 碩士研究生 主要從事心內(nèi)科工作 Email:13426481193@163.com 通訊作者：周玉杰 Email: azzyj12@163.com

R541.4

A

1000-3614（2017）12-1181-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.010

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1181.)

2017-07-31)

(編輯：汪碧蓉）