急性冠狀動脈綜合征患者脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的預(yù)測價(jià)值

苗興妮，尹德錄，趙新華，陳宇，周藝，王瑩，段平，李群星

冠心病研究

急性冠狀動脈綜合征患者脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的預(yù)測價(jià)值

苗興妮，尹德錄，趙新華，陳宇，周藝，王瑩，段平，李群星

目的：探究脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）在急性冠狀動脈綜合征（ACS）人群中的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值，及其與冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度的相關(guān)性。 方法：本研究選取入住我院的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者155例，其中急性心肌梗死49例為急性心肌梗死組，不穩(wěn)定性心絞痛106例為不穩(wěn)定性心絞痛組，冠狀動脈造影檢查結(jié)果正常44例為正常對照組，納入患者均通過熒光免疫層析法檢測Lp-PLA2含量，行冠狀動脈造影檢查，計(jì)算GRACE評分、SYNTAX評分及Gensini積分。 結(jié)果：急性心肌梗死組Lp-PLA2水平明顯高于不穩(wěn)定性心絞痛組及正常對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。依據(jù)GRACE評分，高危組中Lp-PLA2水平明顯高于低危組（P＜0.05），相關(guān)性分析表明Lp-PLA2與GRACE評分呈正相關(guān)（r=0.301，P＜0.001）。Lp-PLA2在SYNTAX評分組間及Gensini積分組間，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：Lp-PLA2水平對ACS患者在風(fēng)險(xiǎn)評估方面有一定的預(yù)測價(jià)值，與冠脈狹窄嚴(yán)重程度不相關(guān)。

急性冠狀動脈綜合征；磷脂酶類；GRACE評分

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成完全或不完全阻塞冠狀動脈引發(fā)的心血管事件。近年來，研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化是血管炎癥反應(yīng)性疾病[1]，其中特異性血管炎癥因子Lp-PLA2來源于動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞分泌，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，促使斑塊不穩(wěn)定性增加，加快動脈粥樣硬化的進(jìn)展，并高表達(dá)于易損斑塊中，Lp-PLA2水平的增高預(yù)示斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)較大，且與心血管事件密切相關(guān)，為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-5]。本研究通過檢測ACS患者的Lp-PLA2水平，并探究Lp-PLA2與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對象：選取2016-01至2016-11入住連云港市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科ACS患者155例，依據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果及相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)分成急性心肌梗死組49例，不穩(wěn)定性心絞痛組106例，另選冠

狀動脈造影正常者44例為正常對照組。

研究方法：所有入選者在入院24 h內(nèi)完成前臂采靜脈血2 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，采集標(biāo)本2 h內(nèi)通過熒光免疫分析儀完成Lp-PLA2含量檢測。入院后第2天清晨采集空腹靜脈血，送至連云港市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科通過全自動生化分析儀AU5800進(jìn)行血脂、肝功生化、腎功能等水平的測定。

GRACE評分：評分內(nèi)容有年齡、心率（次/min）、收縮壓（mmHg）、Killip心功能分級、心電圖ST段的改變、入院時(shí)是否有心臟驟停、心肌標(biāo)志物、血肌酐。依據(jù)GRACE 2.0 風(fēng)險(xiǎn)評分工具計(jì)數(shù)評分值，再根據(jù)評分將ACS患者分為：低危組（≤108分）、中危組（109～140分）、高危者（≥140分）。

冠狀動脈狹窄程度的評估：Gensini積分系統(tǒng)[6]：（1）依據(jù)冠狀動脈14節(jié)段的劃分及冠狀動脈狹窄程度不同制定權(quán)重系數(shù)；（2）將累及節(jié)段的冠狀動脈系數(shù)與狹窄程度系數(shù)相乘；（3）將所有病變的評分相加。依據(jù)Gensini積分的三分位數(shù)分為低分組、中分組及高分組3組。SYNTAX評分，依據(jù)SYNTAXⅡ評分網(wǎng)站（www.syntaxscore.com）提供的計(jì)算軟件進(jìn)行評分。依據(jù)SYNTAX評分的三分位數(shù)分為低分組（n=101）、中分組（n=39）及高分組（n=15）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，兩組間差異比較采用t檢驗(yàn)，若經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)，方差不齊則采用秩和檢驗(yàn)比較連續(xù)變量；采用ANONA方差分析進(jìn)行多組間比較，各組均數(shù)的多重比較采用SNK法或Dunnett`sT 3法。相關(guān)性采用Sperman直線相關(guān)分析。計(jì)數(shù)資料用絕對數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組基線資料特征比較（表1）：在急性心肌梗死組中，男性比例、Lp-PLA2水平高于不穩(wěn)定性心絞痛組及正常對照組（P＜0.01），吸煙、飲酒史所占比例較不穩(wěn)定性心絞痛組高（P＜0.05），調(diào)脂藥應(yīng)用率低于不穩(wěn)定心絞痛組。不穩(wěn)定性心絞痛組的年齡、高血壓發(fā)病率，調(diào)脂藥應(yīng)用率均較正常對照組高（P＜0.05），但與急性心肌梗死組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 三組患者的基線資料比較

表1 三組患者的基線資料比較

注：Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2。與對照組比*P＜0.05；與不穩(wěn)定性心絞痛組比△P＜0.05

按性別分類，急性心肌梗死組男性患者的Lp-PLA2水平均高于不穩(wěn)定性心絞痛組和正常對照組（P＜0.01），三組的女性Lp-PLA2水平也有此趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。急性心肌梗死組中既往服用他汀類藥物者的Lp-PLA2水平高于不穩(wěn)定性心絞痛組和正常對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而急性心肌梗死組中既往未服用他汀類藥物者的Lp-PLA2水平高于不穩(wěn)定性心絞痛組和正常對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。進(jìn)一步按性別分類，三組中未服用他汀類藥物的患者中，女性的Lp-PLA2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在男性患者中，急性心肌梗死組Lp-PLA2水平明顯高于不穩(wěn)定性心絞痛組和正常對照組（P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2、3）。進(jìn)一步行多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)性別是Lp-PLA2的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

表2 三組服用和未服用他汀類藥物患者的Lp-PLA2水平比較（ng/ml，

表2 三組服用和未服用他汀類藥物患者的Lp-PLA2水平比較（ng/ml，

注：Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2。與對照組比*P＜0.05，與不穩(wěn)定性心絞痛組比△P＜0.05

表3 三組中男性、女性Lp-PLA2水平比較（ng/ml，

表3 三組中男性、女性Lp-PLA2水平比較（ng/ml，

注：Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2。與對照組比*P＜0.01；與不穩(wěn)定性心絞痛組比△P＜0.01

表4 Lp-PLA2水平與主要危險(xiǎn)因素的多元線性回歸分析

Lp-PLA2水平與GRACE評分的關(guān)系（表5）：急性心肌梗死組GRACE評分高于不穩(wěn)定性心絞痛組（P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)GRACE評分將ACS患者分成低危組（n=101）、中危組（n=39）及高危組（n=15）。發(fā)現(xiàn)高危組Lp-PLA2水平較低危組明顯增高（P＜0.05），BMI及血紅蛋白水平低于低危組（P＜0.05）。

將ACS患者Lp-PLA2水平與GRACE評分、SYNTAX評分、Gensini積分、肌鈣蛋白I，血脂等對ACS患者評估預(yù)后價(jià)值的指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析（表6）：Lp-PLA2水平與GRACE評分及肌鈣蛋白I相關(guān)性較強(qiáng)（相關(guān)系數(shù)分別為0.310，0.430，P＜0.01）。Lp-PLA2與LDL-C及HDL-C無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。

表5 不同GRACE評分組的基線資料特征比較

表5 不同GRACE評分組的基線資料特征比較

注：Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2。與低危組比較*P＜0.05

表6 Lp-PLA2水平與患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的Sperman相關(guān)分析

ACS患者Lp-PLA2水平在不同冠狀動脈狹窄程度組中的比較：155例ACS患者中120例ACS患者接收冠狀動脈造影。120例ACS患者的SYNTAX評分及Gensini積分依據(jù)三分位數(shù)各分成3組。Lp-PLA2水平在SYNTAX評分三分組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在Gensini積分組中Lp-PLA2水平組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。考慮降脂藥對冠狀動脈狹窄程度的影響，進(jìn)一步分析在既往服用及未服用他汀組冠脈狹窄程度，差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

Lp-PLA2是血管特異性炎癥標(biāo)志物，由動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，約70%～80% Lp-PLA2與LDL-C結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到易損斑塊區(qū)，水解內(nèi)膜下的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）中的氧化磷脂，生成兩種促炎因子溶血磷脂酰膽堿（Lyso-PC）和氧化游離脂肪酸（oxFA），損傷血管內(nèi)皮功能，促單核細(xì)胞向血管內(nèi)內(nèi)膜聚集轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞最終吞噬ox-LDL形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致粥樣硬化斑塊形成；此外兩種促炎因子可反饋刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的Lp-PLA2，以此惡性循環(huán)，最終加快粥樣硬化進(jìn)展，促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定性，增加心血管事件發(fā)生[7-10]。

本研究結(jié)果：在急性心肌梗死組，Lp-PLA2水平明顯高于不穩(wěn)定性心絞痛及正常對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雖Lp-PLA2在不穩(wěn)定心絞痛組較對照組高，可差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與Oldgren等[11]研究結(jié)果類似。本研究在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，以上規(guī)律在未服用降脂藥病史的人群中仍存在，然而對既往服用降脂藥患者三組間Lp-PLA2水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。JUPITER研究在健康人群中也發(fā)現(xiàn)經(jīng)他汀治療的患者，其測定的Lp-PLA2水平將不能很好的預(yù)測未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[12]。在冠心病人群中發(fā)現(xiàn)既往無他汀藥物服用史人群中的Lp-PLA2與冠心病明確相關(guān)[13]。在男性中急性心肌梗死組Lp-PLA2水平也明顯高于不穩(wěn)定性心絞痛及對照組（P＜0.01）,但在女性人群中此趨勢不明顯（P＞0.05）。本研究也一步證實(shí)性別為Lp-PLA2的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在Gregson等[14]研究中證實(shí)Lp-PLA2分布存在性別差異，男性較女性高約10%。在國內(nèi)來自北京地區(qū)的1541例45～74歲隊(duì)列人群研究也顯示男性Lp-PLA2活性顯著高于女性，且與主要心血管事件關(guān)系密切[15]。性別對Lp-PLA2影響作用，是否與男性ACS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高有關(guān)可能需進(jìn)一步研究。

在分析冠狀動脈病變嚴(yán)重程度與Lp-PLA2中發(fā)現(xiàn)：將冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度進(jìn)行量化，采用SYNTAX評分及Gensini積分，結(jié)果顯示SYNTAX評分及Gensini積分均在中分組最高，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在ACS亞組中差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張冬芹等[16]也發(fā)現(xiàn)在冠心病患者隨著冠脈病變支數(shù)及Gensini積分增加，Lp-PLA2有上升趨勢，但各亞組中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相反，在何晨等[17]對153例冠心病患者（穩(wěn)定性心絞痛54例、不穩(wěn)定性心絞痛48例及急性心肌梗死51例）進(jìn)行分析中發(fā)現(xiàn)，隨冠狀動脈病變支數(shù)的增加，Lp-PLA2水平逐漸升高，三支及雙支病變明顯高于單支病變（P＜0.05），后為排除血栓及支架對Lp-PLA2的影響，僅納入SAP及UA共78例患者，同樣發(fā)現(xiàn)隨著冠脈病變嚴(yán)重程度的增加，Lp-PLA2水平及Gensini積分有增加趨勢，三支病變較單支病變比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2與Gensini積分呈正相關(guān)[18]?？赡芘c患者在入院時(shí)采集血液標(biāo)本時(shí)，患者發(fā)病時(shí)間窗不統(tǒng)一，導(dǎo)致檢測的Lp-PLA2水平差異有關(guān)。已有研究表明尤其是ACS患者Lp-PLA2隨病情變化有動態(tài)演變過程[19]。本研究結(jié)果顯示：急性心肌梗死組較不穩(wěn)定性心絞痛組GRACE評分高，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)GRACE評分高危組Lp-PLA2水平較低中危兩組明顯升高；此外，Lp-PLA2與GRACE評分（r=0.310，P＜0.01）呈正相關(guān)。研究結(jié)果提示Lp-PLA2可作為ACS的危險(xiǎn)分層及預(yù)測未來心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

在ACS患者中Lp-PLA2水平具有預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值，能否反應(yīng)冠脈狹窄病變的嚴(yán)重程度需進(jìn)一步探究，考慮Lp-PLA2水平在急性期有動態(tài)演變過程，可能在以后的研究中需要明確測量時(shí)間窗。

[1] Tuttolomondo A, Di Raimondo D, Pecoraro R, et al. Atherosclerosis as an inflammatory disease. Curr Pharm Des, 2012, 18: 4266-4288.

[2] Gilstrap LG, Wang TJ. Biomarkers and cardiovascular risk assessment for primary prevention: an update. Clin Chem, 2012, 58: 72-82.

[3] Cai A, Zheng D, Qiu R, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA(2)): a novel and promising biomarker for cardiovascular risks assessment. Dis Markers, 2013, 34: 323-331.

[4] ThompsonA, Gao P, Orfei L, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality:collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet, 2010, 375:1536-1544.

[5] Kolodgie FD, Burke AP, Skorija KS, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006,26: 2523-2529.

[6] GensiniG. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am J Cardiol, 1983, 51: 606.

[7] Zalewski A, Macphee C. Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis: biology, epidemiology, and possible therapeutic target. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 923-931.

[8] Six DA, Dennis EA. The expanding superfamily of phospholipase A(2)enzymes: classification and characterization. Biochim Biophys Acta,2000, 1488: 1-19.

[9] Lavi S, Mcconnell JP, Rihal CS, et al. Local production of lipoproteinassociated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation: association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans. Circulation, 2007, 115: 2715-2721.

[10] SatoA, Ebina K. Endothelins specifically recognize lysophosphatidylcholine micelles. J Pept Sci, 2013, 19: 355-361.

[11] Oldgren J, James SK, Siegbahn A, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 does not predict mortality or new ischaemic events in acute coronary syndrome patients. Eur Heart J, 2007, 28: 699-704.

[12] Ridker PM, Macfadyen JG, Wolfert RL, et al. Relationship of lipoprotein-associated phospholipase A mass and activity with incident vascular events among primary prevention patients allocated to placebo or to statin therapy: an analysis from the JUPITER trial. Clin Chem,2012, 58: 877-886.

[13] Winkler K, Winkelmann B, Scharnagl H, et al. Platelet-activating factor acetylhydrolase activity indicates angiographic coronary artery disease independently of systemic inflammation and other risk factors:the ludwigshafen risk and cardiovascular health study. Circulation,2005, 111: 980-987.

[14] Gregson J, Stirnadel-Farrant HA, Doobaree IU, et al. Variation of lipoprotein associated phospholipase A2 across demographic characteristics and cardiovascular risk factors: a systematic review of the literature. Atherosclerosis, 2012, 225: 11-21.

[15] 賈張蓉, 趙冬, 齊玥, 等. 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2活性水平的性別差異及其與心血管病危險(xiǎn)因素的關(guān)系. 中華心血管病雜志, 2013,41: 962-967.

[16] 張冬芹, 曾玉杰, 董道然, 等. 冠心病患者血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠狀動脈病變的相關(guān)性研究. 中國醫(yī)藥, 2014: 1253-1257.

[17] 何晨, 唐曉芳, 袁晉青, 等. 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠狀動脈病變的關(guān)系. 中國循環(huán)雜志, 2011, 26: 355-358.

[18] 付琳, 錢波, 黨菲. 急性冠脈綜合征血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2表達(dá)變化的臨床意義. 西部醫(yī)學(xué), 2016, 28: 409-411, 414.

[19] Elkind MS, Leon V, Moon YP, et al. High-sensitivity C-reactive protein and lipoprotein-associated phospholipase A2 stability before and after stroke and myocardial infarction. Stroke, 2009, 40: 3233-3237.

Predictive Value of Lipoprotein-associated Phospholipase A2 in Patients With Acute Coronary Syndrome

MIAO Xing-ni, YIN De-lu, ZHAO Xin-hua, CHEN Yu, ZHOU Yi, WANG Ying, DUAN Ping, LI Qun-xing.
Department of Cardiology, Xuzhou Medical University Lianyungang Hospital, Lianyungang (222002), Jiangsu, China

YIN De-lu, Email: druseyin@163.com

Objective: To explore the risk predictive value of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) on acute coronary syndrome(ACS) and to study the relationship between Lp-PLA2 and the severity of coronary stenosis in ACS patients.

Methods:A total of 155 ACS patients admitted in our hospital were enrolled. The patient were divided into 2 groups:AMI (acute myocardial infarction) group, n=49 and UA (unstable angina)group, n=106; in addition, there was a Control group, n=44 subjects with normal coronary angiography (CAG).Blood levels of Lp-PLA2 were examined, CAG was conducted and GRACE score, SYNTAX score,Gensini score were calculated. Based on Grace score, ACS patients were divided into 3 subgroups: Low risk subgroup, Grace score≤108, Mid risk subgroup,Grace score 109-140 and High risk subgroup,Grace score≥140.The above parameters were comparedamong different groups.

Results: Compared with UA group and Control group, AMI group had increased blood level of Lp-PLA2, P＜0.05.Compared with Low risk subgroup, High risk subgroup had much higher Lp-PLA2, P＜0.05. Correlation analysis showed that Lp-PLA2 level was positively related to Gracescore (r=0.301, P＜0.001). By SYNTAX score and Gensini score evaluation,Lp-PLA2 levels were similar among different subgroups.

Conclusion:Blood level of Lp-PLA2 had certain risk predictive value in ACS patients; while it was not related to the severity of coronary stenosis.

Acute coronary syndrome; Phospholipases; GRACE score

連云港市科技局社會發(fā)展計(jì)劃（SH 1410）

222002 江蘇省，連云港市第一人民醫(yī)院 心內(nèi)科（苗興妮、尹德錄、趙新華、陳宇、周藝、王瑩）；徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院心內(nèi)科（段平、李群星）

苗興妮 碩士研究生 主要從事冠心病的基礎(chǔ)及臨床研究 Email：cardmiao@163.com 通訊作者：尹德錄 Email：druseyin@163.com

R54

A

1000-3614（2017）12-1172-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.007

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1172.)

2017-03-22）

（編輯:許菁）