• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    CDKN2B-AS1基因多態(tài)性與女性早發(fā)冠心病的相關(guān)性研究

    2017-12-21 05:50:23喬琳文星艷竇克非尹棟宋衛(wèi)華張禪那孫凱惠汝太王虹劍
    中國(guó)循環(huán)雜志 2017年12期
    關(guān)鍵詞:病史多態(tài)性基因型

    喬琳,文星艷,竇克非,尹棟,宋衛(wèi)華,張禪那,孫凱,惠汝太,王虹劍

    冠心病研究

    CDKN2B-AS1基因多態(tài)性與女性早發(fā)冠心病的相關(guān)性研究

    喬琳,文星艷,竇克非,尹棟,宋衛(wèi)華,張禪那,孫凱,惠汝太,王虹劍

    目的:探討CDKN2B-AS1 基因位點(diǎn)rs4977574單核苷酸多態(tài)性(SNP)與女性早發(fā)冠心病的相關(guān)性。 方法:采用病例對(duì)照研究,連續(xù)入選女性早發(fā)(<65歲發(fā)?。┕谛牟』颊?26例(病例組)和同期冠狀動(dòng)脈造影陰性、年齡匹配的女性患者79例(對(duì)照組),采用小測(cè)序法(SNaPshot技術(shù))檢測(cè)CDKN2B-AS1基因位點(diǎn)rs4977574多態(tài)性,同時(shí)測(cè)定血漿中總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、血尿酸(UA)、空腹血糖(FPG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平,評(píng)估rs4977574多態(tài)性與上述生物標(biāo)志物的相關(guān)性。 結(jié)果:與對(duì)照組相比,病例組血TG、UA、FPG、HbA1c水平明顯升高(P<0.05),校正年齡、體重指數(shù)、相關(guān)病史及危險(xiǎn)因素后,高HbA1c(HbA1c>6.2%)明顯增加女性早發(fā)冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.35,95%CI:1.41~8.00,P=0.006); rs4977574基因型及等位基因頻率在病例組和對(duì)照組中分布有顯著差異(P<0.05),病例組等位基因G頻率明顯高于對(duì)照組(OR=1.24,95%CI:1.05~1.48,P=0.019)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),rs4977574多態(tài)性與高HbA1c相關(guān);與AA基因型受試者相比,(GG+GA)基因型受試者中高HbA1c的發(fā)生率明顯增加(OR=2.08,95%CI:1.11~3.89,P=0.022)。 結(jié)論:CDKN2B-AS1基因SNP位點(diǎn)rs4977574多態(tài)性與女性早發(fā)冠心病相關(guān),并與高HbA1c相關(guān)。

    冠狀動(dòng)脈疾病;基因;女(雌)性

    臨床上將女性冠心病發(fā)病時(shí)年齡不超過65歲,稱為早發(fā)冠心病[1]。目前針對(duì)女性早發(fā)冠心病的研究相對(duì)較少,其相關(guān)危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制尚不明確。遺傳易感性是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,研究易感基因多態(tài)性與女性早發(fā)冠心病的相關(guān)性,對(duì)于揭示女性早發(fā)冠心病的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。既往研究發(fā)現(xiàn),9p21染色體與冠心病發(fā)病的遺傳機(jī)制緊密相關(guān)[2]。其中,9p21.3區(qū)域中CDKN2B-AS1 基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)rs4977574與冠心病的相關(guān)性在歐洲人群中已經(jīng)得到證實(shí)[3],但在國(guó)內(nèi)少有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在探討CDKN2B-AS1 基因多態(tài)性與女性早發(fā)冠心病及其臨床特點(diǎn)的相關(guān)性。

    1 資料與方法

    研究對(duì)象:2014-01至2015-12期間連續(xù)入選因胸痛在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院住院并接受擇期冠狀動(dòng)脈造影的女性患者305例?;颊吣挲g均<65歲,其中早發(fā)冠心病患者226例(病例組),入選標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)左主干狹窄>30%或其他3支(前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈)及其主要分支中至少1支冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%;另有79例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)血管無病變(對(duì)照組)。排除標(biāo)準(zhǔn):惡性疾病、嚴(yán)重腎功能衰竭、肝功能障礙、嚴(yán)重瓣膜病、心肌病、血液病、妊娠和急性感染。所有研究對(duì)象均于入院后詳細(xì)記錄一般特征、心血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素及疾病史。經(jīng)由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本項(xiàng)研究。

    實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)測(cè)定:所有研究對(duì)象于冠狀動(dòng)脈造影前空腹(8小時(shí)以上)采集外周靜脈血。總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、尿酸(UA)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等血液生化指標(biāo)用血生化分子分析儀AUS5400(奧林巴斯,日本)進(jìn)行測(cè)定。其中高TG定義為TG水平>1.76 mmol/L,高UA定義為血UA水平>416.5μmol/L,高FPG定義為FPG水平>6.1 mmol/L,高HbA1c定義為HbA1c水平>6.2%。

    DNA提取及基因SNP檢測(cè):采集生化指標(biāo)檢測(cè)用血同時(shí),使用EDTA抗凝真空采血管采集4ml外周血,應(yīng)用TIANGEN血液基因組DNA提取試劑盒提取外周血DNA,-80℃保存。SNP檢測(cè)采用分型技術(shù)(SNaPshot技術(shù),也稱小測(cè)序),首先將包含目的SNP位點(diǎn)的基因片段擴(kuò)增,然后通過延伸反應(yīng)將SNP位點(diǎn)堿基再次擴(kuò)增(二次擴(kuò)增)。延伸反應(yīng)中引物延伸一個(gè)堿基即終止,經(jīng)測(cè)序儀檢測(cè),根據(jù)峰的顏色得知摻入的堿基種類,從而確定樣本基因型。擴(kuò)增反應(yīng):以DNA為模板擴(kuò)增含有SNP位點(diǎn)的DNA片段,使用引物為F:GGGTTATGGGAAATGCCATG,R:TTGCTGAAGGGACTCAATGAGAG,聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)總反應(yīng)體系10 μl,包含2.5倍標(biāo)準(zhǔn)緩沖液Ⅳ 4 μl,10~20 ng/μl DNA 液 2 μl,5 μmol引物 1.5μl,5U/ μl卡帕熱啟動(dòng) DNA 聚合酶 0.15 μl,蒸餾水補(bǔ)齊至 10 μl,反應(yīng)條件為 95℃、5 min;95℃、30 s,53℃、30 s,72℃、30 s,30 個(gè)循環(huán);72℃,10 min。擴(kuò)增產(chǎn)物質(zhì)檢:取2 μl上樣,2%瓊脂糖凝膠電泳。擴(kuò)增產(chǎn)物純化:于15 μl PCR產(chǎn)物中加入5 μl蝦堿性磷酸酶和2 μl核酸外切酶Ⅰ,純化程序?yàn)?7℃、1.0 h,75℃、20 min。延伸反應(yīng)(二次擴(kuò)增):使用引物為F:GGGTACATCAAATGCATTCTATAGC,總反應(yīng)體系5 μl,包含純化后擴(kuò)增產(chǎn)物 1.2 μl,0.2 μmol/L 引物混合物2 μl,熒光混合物0.5 μl,10倍標(biāo)準(zhǔn)緩沖液I 0.4 μl,蒸餾水補(bǔ)齊至 5 μl,反應(yīng)條件為 96℃、10 s,53℃、5 s,60℃、30 s,30個(gè)循環(huán)。延伸產(chǎn)物純化:取延伸反應(yīng)產(chǎn)物10 μl,加入1 μl小牛腸堿性磷酸酶,純化程序?yàn)?7℃、1.0 h,75℃、15 min。DNA測(cè)序儀測(cè)序:96孔板中每孔加入分子量?jī)?nèi)標(biāo)和甲酰胺混合液(0.5:8.5)9 μl,延伸反應(yīng)純化產(chǎn)物 1.0 μl,總體積10 μl,95℃變性5 min,迅速冰冷4 min,于ABI 3730XL型DNA序列檢測(cè)儀上進(jìn)行毛細(xì)管電泳。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示,計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)、各組間基因型頻率分布和等位基因頻率分布比較使用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析應(yīng)用多元Logistic回歸,把年齡、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史作為校正因素引入分析。雙側(cè)P值<0.05視作差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    兩組受試者的一般臨床特征比較(表1):本研究共入選研究對(duì)象305例,其中病例組226例,對(duì)照組79例。兩組在年齡、體重指數(shù)、TC、LDL-C及HDL-C等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對(duì)照組相比,病例組高血壓病、高脂血癥及糖尿病的患病率明顯增高,血壓、TG、UA、FPG及HbA1c水平亦明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

    表1 兩組受試者的一般臨床特征比較

    表1 兩組受試者的一般臨床特征比較

    注:1 mmHg=0.133 kPa

    生物標(biāo)志物與女性早發(fā)冠心病的相關(guān)性分析(表2):校正年齡、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病史、體重指數(shù)、早發(fā)冠心病家族史、吸煙史和飲酒史后,高 HbA1c(OR=3.35,95%CI:1.41~8.00,P=0.006) 和 高 FPG(OR=3.49,95%CI:1.38~8.84,P=0.008)明顯增加女性早發(fā)冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    表2 生物標(biāo)志物與女性早發(fā)冠心病的相關(guān)性分析[例(%)]

    兩組受試者rs4977574基因型和等位基因頻率分布:兩組經(jīng)擬合優(yōu)度χ2檢驗(yàn)均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。病例組rs4977574的GG、GA、AA3種基因型分布與對(duì)照組比較(30.5% vs 22.8%;50.4% vs 44.3%;19.0% vs 32.9%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036);病例組等位基因G頻率明顯高于對(duì)照組(55.8% vs 44.9%,P<0.05)。

    rs4977574基因多態(tài)性與女性早發(fā)冠心病的相關(guān)性分析:校正年齡、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病史、體重指數(shù)、早發(fā)冠心病家族史、吸煙史、飲酒史等潛在混雜因素后,(GG+GA)基因型受試者相對(duì)于AA基因型受試者發(fā)生早發(fā)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)升高(OR=1.87,95%CI:1.03~3.39,P=0.040);攜帶等位基因G的受試者發(fā)生早發(fā)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR=1.24,95%CI:1.05~1.48,P=0.019)。

    rs4977574多態(tài)性與生物標(biāo)志物的相關(guān)性分析(表3):進(jìn)一步分析rs4977574多態(tài)性與TG、UA、FPG及HbA1c等生物標(biāo)志物之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn),rs4977574多態(tài)性與高HbA1c顯著相關(guān)。在全部研究對(duì)象中,(GG+GA)基因型(236例)和AA基因型(69例)的HbA1c水平分別為(6.48±1.38)% 和(6.30±1.44)%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);校正年齡、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病史、體重指數(shù)、早發(fā)冠心病家族史、吸煙史、飲酒史后,(GG+GA)基因型受試者出現(xiàn)高HbA1c的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高(OR=2.08,95%CI:1.11~3.89,P=0.022)。

    表3 rs4977574多態(tài)性與生物標(biāo)志物的相關(guān)性分析

    表3 rs4977574多態(tài)性與生物標(biāo)志物的相關(guān)性分析

    注:HbA1c:糖化血紅蛋白;FPG:空腹血糖;UA:血尿酸;TG:甘油三酯。-:無。校正因素:年齡、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病史、體重指數(shù)、早發(fā)冠心病家族史、吸煙史、飲酒史

    3 討論

    本研究發(fā)現(xiàn),CDKN2B-AS1基因位點(diǎn)rs4977574多態(tài)性與女性早發(fā)冠心病相關(guān),攜帶等位基因G的女性更易發(fā)生早發(fā)冠心?。涣硗?,SNP位點(diǎn)rs4977574多態(tài)性與血糖水平相關(guān),(GG+GA)基因型受試者中高HbA1c的發(fā)生率明顯增加。因?yàn)楦逪bA1c和高FPG可增加女性早發(fā)冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),我們推測(cè)rs4977574多態(tài)性可能通過影響血糖代謝而與女性早發(fā)冠心病易感性相關(guān)。

    本研究目標(biāo)基因CDKN2B-AS1位于9p21.3染色體上,該基因全長(zhǎng)126.3kb,可轉(zhuǎn)錄成一段長(zhǎng)約3834bp的與INK4b-ARF-INK4a基因座呈轉(zhuǎn)錄反義方向的RNA,即ANRIL。相關(guān)研究表明,含有風(fēng)險(xiǎn)SNP位點(diǎn)的外周血單核巨噬細(xì)胞內(nèi)CDKN2BAS1 基因表達(dá)水平升高,并可發(fā)生細(xì)胞增殖、黏附增加等能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的生物學(xué)行為[4]。

    國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),CDKN2B-AS1基因多態(tài)性(rs4977574)可能參與冠心病的發(fā)生、發(fā)展。Rivera等[5]和Pechlivanis等[6]針對(duì)加拿大和部分歐洲人群開展的研究顯示,SNP位點(diǎn)rs4977574與冠心病的嚴(yán)重程度以及糖尿病相關(guān)。在中國(guó)人群中,rs4977574與心肌梗死密切相關(guān)[7]。黃毅[8]對(duì)浙江寧波漢族人群的研究發(fā)現(xiàn),rs4977574與冠心病顯著相關(guān),且在該地區(qū)65歲以下女性人群中表現(xiàn)出了高致病風(fēng)險(xiǎn)(基因型P=0.01, 等位基因P=0.01, OR=1.70)。這與本研究結(jié)果相似。然而,rs4977574參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化特別是女性早發(fā)冠心病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制尚不清楚。周香等[9]對(duì)早發(fā)冠心病與晚發(fā)冠心病危險(xiǎn)因素的研究顯示,血糖代謝異常(OR=1.98)增加早發(fā)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。既往關(guān)于女性早發(fā)冠心病的研究表明,高HbA1c水平是發(fā)病的危險(xiǎn)因素(OR=4.341)[10]。另有研究推測(cè),糖尿病、高脂血癥可通過引起外周血白細(xì)胞端??s短而與早發(fā)冠心病相關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn),rs4977574多態(tài)性與HbA1c水平相關(guān),推測(cè)rs4977574多態(tài)性可能參與血糖代謝的調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn),受風(fēng)險(xiǎn)SNP位點(diǎn)的影響,CDKN2B-AS1 基因的某些特定轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可調(diào)節(jié)ADIPORl、VAMP3、C11ORF10等基因的表達(dá),而上述基因在血糖、血脂等代謝活動(dòng)調(diào)控中發(fā)揮重要作用[12]。由此我們推測(cè),rs4977574可能通過相關(guān)信號(hào)通路影響血糖代謝而參與女性早發(fā)冠心病的發(fā)生、發(fā)展。

    綜上所述,CDKN2B-AS1基因rs4977574多態(tài)性與女性早發(fā)冠心病相關(guān),等位基因G是女性早發(fā)冠心病的易感基因,SNP位點(diǎn)rs4977574多態(tài)性與血糖水平相關(guān),攜帶等位基因G的患者更易出現(xiàn)血糖水平升高。

    本研究存在一定的局限性。首先,本研究采取連續(xù)入選的方式入選住院進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影的女性患者,研究對(duì)象較少,樣本量相對(duì)有限,有可能使結(jié)果的外推有一定局限性;其次,本研究入選病例大多為居住在北方地區(qū)的漢族人群,不能排除地域分布、種族差異對(duì)基因多態(tài)性造成的影響;第三,本研究為橫斷面研究,只能探討基因多態(tài)性和疾病的相關(guān)性而不能推出因果關(guān)系。

    因此,我們計(jì)劃在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,在不同種族的人群中進(jìn)行驗(yàn)證,并完成病例隨訪,以明確CDKN2B-AS1 基因多態(tài)性、相關(guān)生物標(biāo)志物與女性早發(fā)冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系,為女性早發(fā)冠心病的發(fā)現(xiàn)和治療提供更多的理論依據(jù)。

    [1] National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation, 2002,106: 3143-3421.

    [2] Roberts R, Stewart AF. 9p21 and the genetic revolution for coronary artery disease. Clin Chem, 2012, 58: 104-112.

    [3] Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science,2007, 316: 1491-1493.

    [4] Holdt LM, Hoffmann S, Sass K, et al. Alu elements in ANRIL noncoding RNA at chromosome 9p21 modulate atherogenic cell functions through trans-regulation of gene networks. PLoS Genet, 2013, 9:e1003588.

    [5] Rivera NV, Carreras-Torres R, Roncarati R, et al. Assessment of the 9p21. 3 locus in severity of coronary artery disease in the presence and absence of type 2 diabetes. BMC Med Genet, 2013, 14: 11.

    [6] Pechlivanis S, Mühleisen TW, M?hlenkamp S, et al. Risk loci for coronary artery calcification replicated at 9p21 and 6q24 in the Heinz Nixdorf Recall Study. BMC Med Genet, 2013, 14: 23.

    [7] Wang Y, Wang L, Liu X, et al. Genetic variants associated with myocardial infarction and the risk factors in Chinese population. PLoS One, 2014, 9: e86332.

    [8] 黃毅. 多個(gè)候選基因單核苷酸多態(tài)性與冠心病的關(guān)聯(lián)分析. 寧波:寧波大學(xué), 2013.

    [9] 周香, 施尚鵬, 曾力群. 早發(fā)冠心病與晚發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素及冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)比較. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2017, 32: 638-641.

    [10] 付麗, 吳其明, 宋毓青, 等. 女性早發(fā)冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素分析.心肺血管病雜志, 2016, 35: 29-33.

    [11] 田然, 張磊楠, 張婷婷, 等. 外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與早發(fā)冠心病的相關(guān)性及其影響因素分析. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2016, 31: 541-545.

    [12] Bochenek G, H?sler R, El Mokhtari NE, et al. The large non-coding RNA ANRIL, which is associated with atherosclerosis, periodontitis and several forms of cancer, regulates ADIPOR1, VAMP3 and C11ORF10. Hum Mol Genet, 2013, 22: 4516-4527.

    Correlation Study Between CDKN2B-AS1 Gene Polymorphism and Female Premature Coronary Artery Disease Occurrence

    QIAO Lin, WEN Xing-yan, DOU Ke-fei, YIN Dong, SONG Wei-hua, ZHANG Chan-na, SUN Kai, HUI Ru-tai, WANG Hong-jian.
    Department of Cardiology, National Center for Cardiovascular Disease and Fuwai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037),China

    WANG Hong-jian, Email: wanghongjianfw@hotmail.com

    Objective:To explore the relationship between single nucleotide polymorphism (SNP) rs4977574 in CDKN2B-AS1 gene and female premature coronary artery disease (pCAD) occurrence.

    Methods: Our research included 2 groups: pCAD group, n=226 consecutive patients≤65 years of age and Control group,n=79 subjects with matched age,without CAD. The genotype of CDKN2B-AS1 SNP rs4977574 was detected by SNaPshot.Blood levels of total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C), triglycerides (TG), uric acid (UA), fasting plasma glucose (FPG) and glycosylated hemoglobin (HbA1c) were examined; relationships between rs4977574 polymorphism and the above parameters were assessed.

    Results: Compared to Control group, pCAD group had increased blood levels of TG, UA, FPG and HbA1c, P<0.05.With adjusted age, body mass index (BMI), relevant disease history and risk factors, elevated HbA1c (HbA1c>6.2%)obviously increased the risk of female pCAD occurrence (OR=3.35, 95%CI 1.41-8.00, P=0.006). The genotype and allele frequency of rs4977574 were different between pCAD group and Control group, P<0.05. Compared to Control group, pCAD group had the higher frequency of G allele(OR=1.24, 95%CI 1.05-1.48, P=0.019); further analysis found that rs4977574 polymorphism was related to high HbA1c. Compared to AA genotype, GG+GA genotype had the increased incidence of high HbA1c(OR=2.08, 95%CI 1.11-3.89, P=0.022).

    Conclusion: CDKN2B-AS1 SNP rs4977574 was related to female pCAD occurrence and it was also related to high HbA1c.

    Coronary artery disease; Gene; Female

    國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81300156);協(xié)和青年基金和中央高?;究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(3332015103)

    100037 北京市,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

    喬琳 碩士研究生 研究方向:女性早發(fā)冠心病 Email:1262796884@qq.com 通訊作者:王虹劍 Email: wanghongjianfw@hotmail.com

    R54

    A

    1000-3614(2017)12-1154-04

    10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.003

    (Chinese Circulation Journal, 2017, 32:1154.)

    2017-05-04)

    (編輯:朱柳媛)

    猜你喜歡
    病史多態(tài)性基因型
    單核苷酸多態(tài)性與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展
    通過規(guī)范化培訓(xùn)提高住院醫(yī)師病史采集能力的對(duì)照研究
    角色扮演法在內(nèi)科住院醫(yī)師病史采集教學(xué)中的應(yīng)用
    基于深度學(xué)習(xí)的甲狀腺病史結(jié)構(gòu)化研究與實(shí)現(xiàn)
    醫(yī)生未準(zhǔn)確書寫病史 該當(dāng)何責(zé)
    馬鈴薯cpDNA/mtDNA多態(tài)性的多重PCR檢測(cè)
    GlobalFiler~? PCR擴(kuò)增試劑盒驗(yàn)證及其STR遺傳多態(tài)性
    西安地區(qū)育齡婦女MTHFRC677T基因型分布研究
    BAMBI基因敲除小鼠的繁育、基因型鑒定
    CYP3A4*1G基因多態(tài)性及功能的初步探討
    欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久人妻av系列| 中文字幕精品亚洲无线码一区 | 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 欧美丝袜亚洲另类 | 久久中文看片网| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 午夜福利成人在线免费观看| 国产精华一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 婷婷亚洲欧美| 午夜激情福利司机影院| 最近最新中文字幕大全免费视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲第一av免费看| 成人av一区二区三区在线看| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲国产精品合色在线| 免费在线观看日本一区| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 俺也久久电影网| 亚洲五月天丁香| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲av成人av| 日韩欧美三级三区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产精品久久久av美女十八| 成人三级黄色视频| 美女国产高潮福利片在线看| 黄色毛片三级朝国网站| 99热这里只有精品一区 | 午夜精品在线福利| 99国产精品一区二区蜜桃av| 搡老妇女老女人老熟妇| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 丰满的人妻完整版| 一区二区日韩欧美中文字幕| 波多野结衣av一区二区av| 欧美+亚洲+日韩+国产| 老汉色∧v一级毛片| 手机成人av网站| 在线观看舔阴道视频| 一级毛片精品| 亚洲男人的天堂狠狠| 中出人妻视频一区二区| 一进一出抽搐动态| 麻豆成人午夜福利视频| 成人手机av| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 精品欧美国产一区二区三| 女性生殖器流出的白浆| 视频区欧美日本亚洲| 91麻豆精品激情在线观看国产| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 久久国产乱子伦精品免费另类| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲美女黄片视频| 欧美午夜高清在线| 免费高清视频大片| 色综合站精品国产| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲中文av在线| 99国产综合亚洲精品| а√天堂www在线а√下载| 午夜亚洲福利在线播放| 精品久久久久久久末码| 十八禁人妻一区二区| 欧美乱妇无乱码| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 十分钟在线观看高清视频www| bbb黄色大片| 国产日本99.免费观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 老司机午夜福利在线观看视频| 日韩欧美国产在线观看| 青草久久国产| 久久久久国内视频| 国产精华一区二区三区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 成人18禁在线播放| 日日爽夜夜爽网站| 一级毛片精品| 午夜日韩欧美国产| bbb黄色大片| 中出人妻视频一区二区| 天堂影院成人在线观看| 黄色丝袜av网址大全| 91老司机精品| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 99久久国产精品久久久| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 国产97色在线日韩免费| 狠狠狠狠99中文字幕| 视频在线观看一区二区三区| 久9热在线精品视频| 99久久国产精品久久久| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产成人av激情在线播放| 午夜日韩欧美国产| 国产精品乱码一区二三区的特点| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲中文字幕日韩| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产一区在线观看成人免费| 午夜免费观看网址| 视频区欧美日本亚洲| 久久久久久久精品吃奶| 一本一本综合久久| 国产精品亚洲av一区麻豆| www.精华液| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲 欧美一区二区三区| 又黄又粗又硬又大视频| 成年版毛片免费区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 激情在线观看视频在线高清| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲第一青青草原| 极品教师在线免费播放| 中国美女看黄片| 热99re8久久精品国产| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲专区字幕在线| 国产99白浆流出| 美女大奶头视频| 亚洲,欧美精品.| 黄色视频不卡| 夜夜爽天天搞| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产99久久九九免费精品| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 久久香蕉精品热| 国产精品影院久久| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 久久久国产精品麻豆| 夜夜爽天天搞| x7x7x7水蜜桃| 99热这里只有精品一区 | 9191精品国产免费久久| 国产精品亚洲美女久久久| 日韩精品中文字幕看吧| 精品国产亚洲在线| 久久久国产欧美日韩av| 国产亚洲精品第一综合不卡| 丁香欧美五月| 亚洲,欧美精品.| 午夜福利免费观看在线| 狠狠狠狠99中文字幕| 精品欧美国产一区二区三| 免费在线观看黄色视频的| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 久久中文字幕一级| 久久精品成人免费网站| 久久香蕉激情| 午夜久久久在线观看| 丁香六月欧美| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲 国产 在线| 色综合亚洲欧美另类图片| a级毛片a级免费在线| а√天堂www在线а√下载| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产视频内射| 国产99久久九九免费精品| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产av在哪里看| 亚洲av美国av| 叶爱在线成人免费视频播放| 91国产中文字幕| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 老司机午夜福利在线观看视频| 色综合婷婷激情| 免费在线观看影片大全网站| 午夜福利在线在线| 香蕉av资源在线| 两个人视频免费观看高清| 国产欧美日韩一区二区精品| www.精华液| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 一级黄色大片毛片| 午夜影院日韩av| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲精华国产精华精| 少妇的丰满在线观看| 99国产精品一区二区三区| 成人精品一区二区免费| 亚洲成人久久性| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产av不卡久久| 中国美女看黄片| 亚洲欧美精品综合久久99| 黄片播放在线免费| 男男h啪啪无遮挡| 久久久久久人人人人人| 午夜福利一区二区在线看| 制服丝袜大香蕉在线| 男人操女人黄网站| 高清在线国产一区| 欧美乱色亚洲激情| 午夜福利高清视频| 99热只有精品国产| 久久精品国产亚洲av高清一级| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产精品一区二区免费欧美| 成年版毛片免费区| 精品人妻1区二区| АⅤ资源中文在线天堂| 国产成人精品久久二区二区91| 十分钟在线观看高清视频www| 9191精品国产免费久久| 日韩免费av在线播放| 男女床上黄色一级片免费看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 搡老熟女国产l中国老女人| 午夜福利在线在线| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 麻豆av在线久日| 99久久精品国产亚洲精品| 国产1区2区3区精品| 精品国产亚洲在线| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 午夜激情av网站| 在线观看一区二区三区| cao死你这个sao货| 中亚洲国语对白在线视频| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 热re99久久国产66热| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产男靠女视频免费网站| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 制服人妻中文乱码| 757午夜福利合集在线观看| 丝袜在线中文字幕| www.999成人在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 欧美激情 高清一区二区三区| 免费搜索国产男女视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 一区福利在线观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 午夜影院日韩av| av在线天堂中文字幕| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 啦啦啦韩国在线观看视频| 欧美三级亚洲精品| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 搡老熟女国产l中国老女人| 色在线成人网| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 女人被狂操c到高潮| 91九色精品人成在线观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 免费看美女性在线毛片视频| 青草久久国产| 久久久久久久久免费视频了| 动漫黄色视频在线观看| 波多野结衣高清作品| 真人一进一出gif抽搐免费| 高潮久久久久久久久久久不卡| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美日韩一级在线毛片| 国内精品久久久久精免费| 午夜福利高清视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 午夜老司机福利片| 在线播放国产精品三级| 99国产精品一区二区三区| 99re在线观看精品视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲国产精品久久男人天堂| 妹子高潮喷水视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 后天国语完整版免费观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 高清在线国产一区| 欧美国产精品va在线观看不卡| 又黄又粗又硬又大视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 精品不卡国产一区二区三区| av天堂在线播放| 久久国产乱子伦精品免费另类| 日韩精品青青久久久久久| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 精品不卡国产一区二区三区| 久久精品人妻少妇| 精品高清国产在线一区| 最近最新中文字幕大全电影3 | 最新美女视频免费是黄的| 一区二区日韩欧美中文字幕| 婷婷精品国产亚洲av| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国内揄拍国产精品人妻在线 | 久久99热这里只有精品18| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 国产97色在线日韩免费| 99热6这里只有精品| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日韩欧美在线二视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 日韩欧美国产在线观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 此物有八面人人有两片| 麻豆成人av在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 国产一级毛片七仙女欲春2 | 国产av不卡久久| 两个人视频免费观看高清| 亚洲人成电影免费在线| 国产成人精品久久二区二区免费| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 此物有八面人人有两片| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 91国产中文字幕| 色av中文字幕| 观看免费一级毛片| 白带黄色成豆腐渣| av中文乱码字幕在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 一级片免费观看大全| 十分钟在线观看高清视频www| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 999久久久精品免费观看国产| 悠悠久久av| 亚洲男人天堂网一区| 精品久久久久久久末码| 日本一本二区三区精品| 久久 成人 亚洲| 欧美最黄视频在线播放免费| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 日韩精品中文字幕看吧| 精品久久久久久,| 90打野战视频偷拍视频| 女人被狂操c到高潮| 动漫黄色视频在线观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 大香蕉久久成人网| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 怎么达到女性高潮| 日韩精品青青久久久久久| 日本a在线网址| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 在线观看66精品国产| 国产亚洲欧美精品永久| 国产亚洲欧美98| 国产精品永久免费网站| 看黄色毛片网站| 男人舔女人的私密视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲av电影不卡..在线观看| 久久精品国产综合久久久| 村上凉子中文字幕在线| 淫秽高清视频在线观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 久久久久精品国产欧美久久久| 欧美精品亚洲一区二区| 韩国精品一区二区三区| av在线播放免费不卡| 丝袜美腿诱惑在线| 正在播放国产对白刺激| 国产精品综合久久久久久久免费| 极品教师在线免费播放| 亚洲成国产人片在线观看| 精品久久久久久久久久久久久 | 日日摸夜夜添夜夜添小说| 一级黄色大片毛片| 午夜免费观看网址| 久久香蕉国产精品| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美最黄视频在线播放免费| 老汉色∧v一级毛片| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产高清有码在线观看视频 | 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产一区二区在线av高清观看| 中出人妻视频一区二区| 久久青草综合色| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲第一av免费看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲成a人片在线一区二区| 又黄又爽又免费观看的视频| 欧美午夜高清在线| tocl精华| 中文字幕高清在线视频| 国产在线观看jvid| 久久精品91无色码中文字幕| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲全国av大片| 国产精品免费一区二区三区在线| 大型av网站在线播放| 日本三级黄在线观看| 午夜福利高清视频| 久久久久久久精品吃奶| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 天堂影院成人在线观看| 麻豆成人av在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 黄色片一级片一级黄色片| 看黄色毛片网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 午夜视频精品福利| 亚洲国产精品成人综合色| 麻豆一二三区av精品| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 日韩视频一区二区在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 999久久久精品免费观看国产| 黄色视频,在线免费观看| 国产成人啪精品午夜网站| 久久精品91蜜桃| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 在线av久久热| 少妇 在线观看| 国产精品九九99| 在线播放国产精品三级| 日韩免费av在线播放| 久久九九热精品免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产免费av片在线观看野外av| 热99re8久久精品国产| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久热这里只有精品99| 午夜精品久久久久久毛片777| 搞女人的毛片| 亚洲精品美女久久av网站| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲av熟女| 看免费av毛片| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 美女 人体艺术 gogo| 又紧又爽又黄一区二区| 黑丝袜美女国产一区| 天堂影院成人在线观看| 亚洲美女黄片视频| 国产真实乱freesex| 国产免费男女视频| 国产av一区二区精品久久| 十八禁人妻一区二区| 久久久久久久久免费视频了| 99re在线观看精品视频| 无人区码免费观看不卡| 精品不卡国产一区二区三区| 国产高清有码在线观看视频 | 免费高清视频大片| 十分钟在线观看高清视频www| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产三级黄色录像| 亚洲免费av在线视频| 婷婷精品国产亚洲av| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产人伦9x9x在线观看| 国产精品影院久久| 两个人视频免费观看高清| xxx96com| 久久久久久九九精品二区国产 | 日韩精品免费视频一区二区三区| 在线观看免费午夜福利视频| 欧美性长视频在线观看| 变态另类丝袜制服| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲专区中文字幕在线| 69av精品久久久久久| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧美在线黄色| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 听说在线观看完整版免费高清| 日韩欧美国产在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 69av精品久久久久久| 热re99久久国产66热| 午夜免费观看网址| 国产单亲对白刺激| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 18禁美女被吸乳视频| 日日爽夜夜爽网站| 男女午夜视频在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 好男人在线观看高清免费视频 | 99在线人妻在线中文字幕| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日韩欧美 国产精品| 亚洲五月天丁香| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 免费av毛片视频| 成年免费大片在线观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 午夜免费激情av| 成人永久免费在线观看视频| 1024香蕉在线观看| 久久伊人香网站| 婷婷六月久久综合丁香| 成熟少妇高潮喷水视频| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲一区二区三区不卡视频| 女性生殖器流出的白浆| 观看免费一级毛片| 少妇被粗大的猛进出69影院| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产国语露脸激情在线看| 免费在线观看影片大全网站| 男女视频在线观看网站免费 | 亚洲av成人一区二区三| 黄片小视频在线播放| www.熟女人妻精品国产| 国产真人三级小视频在线观看| 久久久国产成人精品二区| 午夜免费成人在线视频| 黄色片一级片一级黄色片| 少妇粗大呻吟视频| 黄片大片在线免费观看| 色老头精品视频在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 我的亚洲天堂| 91麻豆精品激情在线观看国产| 午夜久久久在线观看| 国产又爽黄色视频| 成年免费大片在线观看| 最好的美女福利视频网| 老司机午夜十八禁免费视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产亚洲av嫩草精品影院| 精品不卡国产一区二区三区| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 日韩视频一区二区在线观看| 久久 成人 亚洲| 十八禁网站免费在线| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 久久久久久久久久黄片| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 午夜福利一区二区在线看| www.精华液| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 精品日产1卡2卡| av欧美777| 免费在线观看亚洲国产| 精品人妻1区二区| x7x7x7水蜜桃| 免费看a级黄色片| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲片人在线观看| xxxwww97欧美| 精品久久久久久,| 性欧美人与动物交配| 色在线成人网| 免费看日本二区| av在线播放免费不卡| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 一进一出好大好爽视频| 观看免费一级毛片| 波多野结衣高清作品| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲,欧美精品.| 91老司机精品| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 午夜成年电影在线免费观看| 村上凉子中文字幕在线| 成年免费大片在线观看| 国产成人系列免费观看| 99久久综合精品五月天人人| 国产不卡一卡二| 午夜久久久在线观看| 国产精品久久久久久精品电影 | 麻豆久久精品国产亚洲av| 视频在线观看一区二区三区| 婷婷亚洲欧美| 亚洲五月天丁香| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲五月婷婷丁香| 在线观看免费视频日本深夜| 18美女黄网站色大片免费观看| av免费在线观看网站| 麻豆av在线久日| 少妇 在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 999精品在线视频| 亚洲成人久久爱视频|