中醫(yī)藥在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用概況

趙娜++++++時光喜++++++杜曉紅++++++劉曉菲++++++李靜蔚

[摘要] 中醫(yī)藥治療從乳腺癌患者整體出發(fā)，辨證論治，在減輕患者內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)方面有明顯優(yōu)勢。為探索中醫(yī)藥在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用情況，筆者對近年來中醫(yī)藥干預(yù)乳腺癌內(nèi)分泌治療的相關(guān)文獻(xiàn)報道進(jìn)行整理、歸納分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對患者出現(xiàn)的潮熱、骨質(zhì)疏松、子宮內(nèi)膜增厚等不良反應(yīng)治療效果明確，且在改善患者生存質(zhì)量、延長無病生存期方面具有極其重要的臨床意義和廣泛的應(yīng)用前景。中醫(yī)藥輔助乳腺癌內(nèi)分泌治療有其獨特優(yōu)勢，但仍存在諸多問題，需要更深入地研究和臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；內(nèi)分泌治療；不良反應(yīng)；中醫(yī)藥

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（b）-0023-04

[Abstract] Taking one patient with breast cancer as an entirety， with syndrome differentiation and treatment， traditional Chinese medicine （TCM） has obvious advantages in alleviating adverse reactions of endocrine therapy. To explore the application situations of TCM in endocrine therapy of breast cancer， the author collects and synthesizes relevant reports about TCM in endocrine therapy of breast cancer in recent years， and finds that TCM has definite effects for the adverse reactions of hot flashs， osteporosis and endometrial thickening， and has extremely important clinical significance and wild application prospect in improving the quality of life and prolonging disease free survival. Although TCM has special advantages in adjuvant therapy of endocrine therapy of breast cancer， it still exists many problems， which needs more further research and clinical application.

[Key words] Breast cancer； Endocrine therapy； Adverse reactions； Traditional Chinese medicine

乳腺癌在我國女性惡性腫瘤發(fā)病率位居前列，且有年輕化趨勢[1]。西醫(yī)對乳腺癌的治療主要包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療及生物治療等。有研究表明目前至少有50%～60%的乳腺癌患者屬于激素依賴性，該類型乳腺癌保留全部或部分激素受體及其功能，其發(fā)生和發(fā)展受內(nèi)分泌影響及調(diào)控[2]。乳腺癌內(nèi)分泌治療的原理是通過抑制或去除雌激素的作用，以改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境，阻斷其生長發(fā)育的途徑，使腫瘤細(xì)胞的增殖停滯在G0/G1期，減慢甚至使癌細(xì)胞停止生長[3]。然而，在抑制乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的同時，亦造成機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致更年期綜合征、骨質(zhì)疏松等一系列的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重者不得不更換藥物或放棄內(nèi)分泌治療。中醫(yī)藥在干預(yù)乳腺癌內(nèi)分泌治療方面做了很多研究，取得了不錯的療效。

1 中醫(yī)藥對乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的作用

《素問·上古天真論篇》云：“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！币虼耍梢哉J(rèn)為天癸是一種促進(jìn)人體生長、發(fā)育和生殖的物質(zhì)。從雌激素的產(chǎn)生和生理作用來看，它屬于中醫(yī)“天癸”的范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)素問靈樞注證發(fā)微》云：“天癸者，陰精也，蓋腎屬水，癸亦屬水，由先天之氣蓄極而生，故謂陰精為天癸也?！泵鞔鷱埥橘e《類經(jīng)》說：“天癸者，言天一之陰氣耳，氣化為水，因名天癸，此先圣命名之精而諸賢所未察者。其在人身，是為元陰，亦曰元氣。人之未生，則此氣蘊于父母，是為先天之元氣；人之既生，則此氣化于吾身，是為后天之元氣?！庇帧端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩唬骸澳I者主水，受五臟六腑之精而藏之。”綜上所述，天癸源于先天，為先天之精，藏之于腎，受后天水谷精微的滋養(yǎng)。乳腺癌的內(nèi)分泌治療抑制天癸的產(chǎn)生，使其逐漸耗竭，腎陰陽俱虛，精血衰少，沖任不充，下焦失于溫煦，出現(xiàn)一系列類更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)痛、子宮內(nèi)膜增厚、肝功能異常、脂代謝紊亂等不良反應(yīng)，影響生活質(zhì)量。

1.1 中醫(yī)藥對乳腺癌內(nèi)分泌治療后類更年期綜合征的作用

乳腺癌的內(nèi)分泌治療引起腎-天癸-沖任-子宮軸的平衡失調(diào)、臟腑失和，腎氣由盛漸衰，天癸由少漸至衰竭，沖任二脈也隨之衰少。腎陰不足，陰不維陽，虛陽上越，故烘熱汗出；水虧不能上制心火，心神不寧，故失眠多夢；腎陰不足，精血衰少，髓海失養(yǎng)，故頭暈耳鳴；腰為腎之府，腎主骨，腎之精虧血少，故腰膝酸軟；腎虛天癸漸竭，沖任失調(diào)，血海蓄溢失常，故月經(jīng)周期紊亂。肝腎同源，精血互生。肝性喜調(diào)達(dá)而惡抑郁，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，經(jīng)氣不利，故情志抑郁寡歡，善太息；肝體陰而用陽，肝血虧虛，失其濡養(yǎng)功能，可致筋目失養(yǎng)，故肌肉骨骼疼痛；陰虛內(nèi)熱，迫津外泄，故盜汗；肝陰不足，失其柔和涼潤之能，可致肝陽升動太過，故頭暈頭痛?！豆筇飲D科醫(yī)案醫(yī)話選》曰：“對于更年期綜合征的治療要以調(diào)沖任為本，而調(diào)沖任又當(dāng)調(diào)臟腑、和氣血，其中尤須注重肝、脾、腎三臟?！惫逝R床治療多以調(diào)補肝腎為主。姜毅等[4]采用養(yǎng)陰疏肝湯治療腎陰虧虛、肝郁氣滯的乳腺癌內(nèi)分泌患者，以滋補肝腎之陰、疏肝解郁，可顯著緩解潮熱汗出、倦怠乏力、頭痛等癥狀。周斌等[5]采用逍遙散合二仙湯以疏肝理氣、溫補腎陽，緩解烘熱汗出、煩躁易怒、月經(jīng)失調(diào)等類更年期癥狀。endprint

潮熱作為絕經(jīng)期婦女的常見癥狀，也是三苯氧胺內(nèi)分泌治療的主要副作用之一，約有72%的患者出現(xiàn)潮熱癥狀[6]。楊慧芬等[7]將絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌內(nèi)分泌治療后辨證為肝腎陰虛、營衛(wèi)不和，出現(xiàn)潮熱癥狀的患者采用二至丸合桂枝湯加減治療，連續(xù)治療12周后潮熱明顯改善，并發(fā)現(xiàn)血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）水平均未見明顯波動，說明二至丸合桂枝湯緩解乳腺癌內(nèi)分泌治療后潮熱機(jī)制可能不是通過提高雌激素水平，而是通過對機(jī)體功能的多方面調(diào)整來達(dá)到治療效果。

1.2 中醫(yī)藥對乳腺癌內(nèi)分泌治療后骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)疼痛的作用

《素問·五臟生成篇》曰：“腎之合骨也?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“腎生骨髓?！蹦I藏精，精生髓，髓居于骨中稱骨髓，骨的生長發(fā)育有賴于骨髓的充盈及其所提供的營養(yǎng)。只有腎精充足，骨髓生化有源，骨骼得到髓的滋養(yǎng)，才能堅固有力。脾為后天之本，脾氣將飲食物化為水谷精微以營養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸，并充養(yǎng)先天之精。乳腺癌術(shù)后患者正氣大虛，氣血虛弱，無以榮養(yǎng)經(jīng)脈，加以內(nèi)服內(nèi)分泌藥物后，腎中陰陽失和，五臟精氣耗傷，生化乏源，筋脈肌肉骨髓因之失養(yǎng)而弛縱，不能束骨而利關(guān)節(jié)，因而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，補腎健脾法能調(diào)節(jié)機(jī)體鎂、銅、鋅等微量元素的平衡及體內(nèi)鈣、磷的吸收代謝[8-9]，刺激成骨細(xì)胞活性[10]，抑制轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6等細(xì)胞因子[11-12]，減慢骨吸收[13]維持骨重建的正平衡，以達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的目的。梁榮華[14]發(fā)現(xiàn)補腎健脾方能輔助改善小鼠骨密度、骨鈣、骨磷水平，防治乳腺癌內(nèi)分泌治療所致骨質(zhì)疏松，且能通過上調(diào)雌激素受體（ER）表達(dá)，提高芳香化酶抑制劑的抑瘤效果。李元青等[15]研究發(fā)現(xiàn)中藥舒肝健骨方能有效糾正絕經(jīng)后乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑所導(dǎo)致的骨流失，使骨轉(zhuǎn)換率降低，抑制骨吸收，增加骨礦物質(zhì)密度，降低骨折風(fēng)險。

1.3 中醫(yī)藥對乳腺癌內(nèi)分泌治療后生殖系統(tǒng)病變的作用

三苯氧胺（TAM）是一種非甾體類抗雌激素藥物，又有類雌激素活性[16]，對子宮內(nèi)膜、子宮肌層等含有ER較多的部位發(fā)揮類雌激素樣作用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增厚、子宮肌瘤等病變[17]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主張子宮內(nèi)膜厚度超過10 mm需停用內(nèi)分泌藥物，并建議診斷性刮宮[18]，給患者身心帶來極大危害。中醫(yī)認(rèn)為胞宮的行經(jīng)、胎孕的生理功能是由臟腑的滋養(yǎng)實現(xiàn)的?！端貑枴て娌≌撈吩唬骸鞍j(luò)者，系于腎?！蹦I為先天之本、元氣之根，主藏精氣，是人體生長、發(fā)育和生殖的根本。胞宮以血為用，而肝有藏血和調(diào)節(jié)血量的功能。綜上所述，胞宮與肝腎二臟關(guān)系密切。治療子宮病變應(yīng)遵循“堅者消之，結(jié)者散之，虛則補之，郁則調(diào)之”的治療原則。王巨超等[19]發(fā)現(xiàn)調(diào)和飲對絕經(jīng)前經(jīng)手術(shù)放化療后口服TAM的患者所致子宮內(nèi)膜增厚有延緩作用。盛文[20]研究發(fā)現(xiàn)在錢氏六味地黃丸滋陰補腎的基礎(chǔ)上，加以活血化瘀、顧護(hù)脾胃及抗腫瘤藥物，可顯著延緩他莫昔芬所致子宮內(nèi)膜增生。

1.4 中醫(yī)藥在乳腺癌內(nèi)分泌治療后肝功異常、脂代謝紊亂中的作用

肝腎同源，精血互生。乳腺癌術(shù)后肝腎陰虛，精虧血少，肝脈失于濡養(yǎng)；或肝郁氣滯，肝脈失于條達(dá)，疏泄不利，氣阻絡(luò)痹；或脾失健運濕熱內(nèi)生，郁遏肝膽，疏泄不通，而致肝病。因此乳腺癌術(shù)后肝功異常、脂代謝紊亂與嗜食肥甘厚味所致本病不同，前者多在“氣血陰陽虧虛”的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，治療應(yīng)在補的基礎(chǔ)上加以疏泄、行氣、活血。袁媛等[21]選取60例乳腺癌內(nèi)分泌治療脂肪肝患者，采用補中益氣湯，以補法為基礎(chǔ)，益氣補血，平補陰陽，配合口服西藥多烯磷酸鹽膽堿，與單純西藥治療相對，可見加用補中益氣湯可使轉(zhuǎn)氨酶及血脂下降，B超或CT下肝臟縮小，透亮度減低，肝回聲光點減低。

2 中醫(yī)藥提高乳腺癌內(nèi)分泌治療的依從性

絕經(jīng)后受體陽性乳腺癌首選芳香化酶抑制劑治療5年；絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療TAM 5年是目前的標(biāo)準(zhǔn)推薦，并可延長至7～10年[22]。乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的依從性好壞直接影響到患者的生存期、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等。然而，受各種因素影響，如年齡、文化程度、經(jīng)濟(jì)因素、對醫(yī)師信任度、不良反應(yīng)等因素，患者自行停藥多見[23]。Weaver等[24]對857例參與治療的患者進(jìn)行研究，其1～5年的依從率從77%降至58%。影響患者持續(xù)服藥的因素中，不良反應(yīng)是最主要原因。醫(yī)生在出現(xiàn)不良反應(yīng)時及時進(jìn)行干預(yù)處理，患者可具有更好的依從性。

《石室密錄·長治法》曰：“長治者，永遠(yuǎn)之癥，不可以歲月計也?！比橄侔﹥?nèi)分泌治療的患者應(yīng)用中藥時，隨診次數(shù)明顯增多。在出現(xiàn)不良反應(yīng)時可及時跟進(jìn)處理，因人制宜，制訂個體化的內(nèi)分泌治療方案，并幫助患者提高自我管理能力。殷東風(fēng)等[25]發(fā)現(xiàn)接受不同中藥治法的內(nèi)分泌治療方案數(shù)明顯多于對照組，且平均生存時間高于對照組，說明中藥干預(yù)可以改善患者依從性，保證治療質(zhì)量，從而改善患者預(yù)后。

3 中醫(yī)藥延長乳腺癌患者的無病生存期

雖然乳腺癌治療方法多樣，治療方案不斷改進(jìn)，但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響遠(yuǎn)期生存率的主要原因。2015年全國腫瘤登記中心綜合全國17個以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記處的生存數(shù)據(jù)，首次發(fā)布我國最大人群的癌癥生存率，結(jié)果顯示2003～2005年人群中乳腺癌患者的1、3、5年觀察生存率分別為90.5%、80.0%和72.7%，5年相對生存率為73.0%[26]。乳腺癌術(shù)后，提高患者生存質(zhì)量，延長生存期是乳腺癌后期治療的重中之重。

《瘡瘍經(jīng)驗全書·乳巖》曰：“此毒陰極陽衰，奈虛陽結(jié)而與血無傷，安能散，故此甚于心經(jīng)，即生此疾。若未破可療，已破即難治，捻之內(nèi)如山巖，故名之，早治得生，若不治，內(nèi)潰肉爛，見五臟而死?！碧岢觥霸缰蔚蒙钡脑缙谠\治思想?！动冡t(yī)大全·乳巖門主論》曰：“凡人乳房內(nèi)肉外長而筋束于乳頭，故傷乳即傷筋也?！?dāng)失精后，即大用補精填髓之藥，尚不至如此之橫，今即陰虛而成巖，又因巖而敗毒，不亦亦虛其虛乎？治法必大補氣血，以生其精。”乳巖術(shù)后，多以氣血兩虧為主，故應(yīng)益氣養(yǎng)血、扶正祛邪。王征等[27]將乳腺癌術(shù)后患者加用扶正消積方以益氣補血、行氣破血、化痰散結(jié)，治療后12個月，患者軀體功能、角色功能、情緒功能、社會功能和整體生活質(zhì)量評分顯著上升（P < 0.05），疲倦、疼痛、惡心與嘔吐、呼吸困難、失眠等下降（P < 0.01）。遠(yuǎn)期治療無病生存期[（25.8±6.1）個月]明顯高于對照組[（19.7±6.9）個月]。endprint

4 中醫(yī)藥對乳腺癌內(nèi)分泌藥物耐藥的影響

在ER和孕激素受體（PR）均陽性的患者中，只有70%左右的患者對內(nèi)分泌初始治療有效，約30%受體陽性患者存在原發(fā)的內(nèi)分泌治療耐藥；而幾乎所有初始治療有效的患者在應(yīng)用藥物一段時間后出現(xiàn)耐藥，且一旦發(fā)生耐藥，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物反而會促進(jìn)腫瘤的生長[28]。乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制復(fù)雜，耐藥的靶點、通路多樣，且存在個體差異，因此，延緩或克服耐藥問題具有挑戰(zhàn)性。中藥具有毒性小、安全有效、多靶點、藥理作用廣泛等優(yōu)勢，在逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的研究中正受到廣泛關(guān)注。

姜翠紅[29]對激素依賴性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用疏肝益腎方，觀察患者疾病進(jìn)展生存期（TTP）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)無論Luminal A還是Luminal B乳腺癌聯(lián)合治療組的中位TTP均較西藥治療組長，且對胃腸道反應(yīng)、中樞系統(tǒng)反應(yīng)、潮熱癥狀、睡眠等有改善作用，說明疏肝益腎方可以提高內(nèi)分泌治療的效果，延長患者TTP。車煥莉等[30]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，疏肝益腎方可抑制他莫昔芬耐藥乳腺癌MCF-7 TAM-R細(xì)胞增殖，其作用機(jī)制可能與抑制MAPK通路、VEGF通路等的表達(dá)有關(guān)。

5 結(jié)語

近年來，眾多學(xué)者從基礎(chǔ)出發(fā)，以實驗研究中藥對于乳腺癌內(nèi)分泌治療的干預(yù)效果及作用機(jī)制。從整體出發(fā)，辨證施治，以臨床研究辨證分型及治療準(zhǔn)則。在緩解乳腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)、提高患者依從性、延緩患者生命方面取得明確進(jìn)展，然而乳腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)多樣，證候因人而異，治療方法多樣，形成規(guī)范有效的治療方法仍需進(jìn)一步研究。另一方面，中醫(yī)精髓為不治已病治未病。乳腺癌內(nèi)分泌治療的患者在不良反應(yīng)癥狀表現(xiàn)之前，已經(jīng)出現(xiàn)一定程度的陰陽失衡，加之內(nèi)分泌藥物的自身特點，結(jié)合乳腺癌術(shù)后辨證分型加以治療，真正做到未病先防、已病防變、已變防漸。

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