miR—150在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制研究進(jìn)展

屈瀟++++++秦環(huán)龍

[摘要] 微小RNA（miRNA）是一類(lèi)長(zhǎng)度為19～25個(gè)核苷酸的非編碼小分子RNA，可在轉(zhuǎn)錄后水平影響細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生物學(xué)功能，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)microRNA-150（miR-150）在大腸癌、肺癌及胰腺癌等惡性腫瘤中表達(dá)異常，并通過(guò)多種分子機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。因此，miR-150有望成為腫瘤精準(zhǔn)診斷和治療的候選分子標(biāo)志物。本文通過(guò)對(duì)miR-150在不同腫瘤中生物學(xué)作用進(jìn)行綜述，進(jìn)而為其臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)和新思路。

[關(guān)鍵詞] miR-150；腫瘤；分子診斷；預(yù)后；靶向治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）11（b）-0019-04

[Abstract] MicroRNA （miRNA） is defined as one kind of small endogenous noncoding RNA with a length of 19-25 nucleotides. At the post-transcriptional level， miRNA can influence the biological function of cell proliferation， differentiation， apoptosis etc. Also， miRNA plays an important role in regulating the development of tumor and chronic disease. The recent studies have shown that microRNA-150 （miR-150） abnormally expressed in all kinds of malignant tumors involving colon， lung and pancreas. Through a variety of molecular mechanisms， miR-150 can promote tumor cell proliferation， invasion and metastasis. Therefore， miR-150 is expected to be a candidate marker for accurate diagnosis and treatment of tumors. This article will review the biological role of miR-150 in different tumors， thus providing theoretical basis and new opinions to its clinical transformation.

[Key words] Mir-150； Tumor； Diagnosis； Prognosis； Treatment

微小RNA（miRNA）是一類(lèi)長(zhǎng)度為19～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性小分子非編碼單鏈RNA。這些分子通過(guò)與靶基因mRNA的3′非翻譯編碼區(qū)（3′-untranslated region，3′-UTR）互補(bǔ)配對(duì)，降解或者抑制mRNA翻譯，從而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控mRNA表達(dá)[1-2]。最近研究表明，miRNA調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，包括增殖、分化、凋亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等[1，3-4]。細(xì)胞的增殖和分化受到異常調(diào)控將引起癌癥[5]。miRNA與癌癥關(guān)系密切，至少有50%miRNA在多種癌癥中異常表達(dá)。作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子，miRNA通過(guò)直接與靶基因mRNA結(jié)合發(fā)揮致癌或抑癌作用。目前已有79種miRNA被證實(shí)為多種腫瘤血漿或血清生物標(biāo)志物，如前列腺癌、大腸癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等[6-7]。因此，miRNA可作為一種潛在生物標(biāo)志物，用于多種癌癥的分子診斷、靶向治療及預(yù)后監(jiān)測(cè)[8-9]。其中，miR-150的異常表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后以及療效密切相關(guān)，可作為一種有價(jià)值的生物標(biāo)志物[10-11]。本文通過(guò)總結(jié)miR-150在相關(guān)腫瘤中的生物學(xué)作用機(jī)制和臨床意義，為其進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化提供理論基礎(chǔ)。

1 miR-150和癌癥

miR-150定位于人類(lèi)染色體19q13.33上，它最初被發(fā)現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，作為重要的造血細(xì)胞特異性miRNA，在許多造血細(xì)胞系的分化中起關(guān)鍵作用，特別是在淋巴細(xì)胞發(fā)育和功能中意義重大，miR-150具有在各種造血細(xì)胞惡性腫瘤中用作診斷治療及預(yù)后標(biāo)志的潛力[12-13]。而其表達(dá)失調(diào)與多種癌癥發(fā)生、感染以及自身免疫疾病密切相關(guān)。在諸多腫瘤組織中miR-150表達(dá)異常，它是一種在癌癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用的小分子介質(zhì)，與癌癥的治療和預(yù)后密切相關(guān)。

1.1 miR-150與大腸癌

Ma等[14]發(fā)現(xiàn)miR-150表達(dá)水平在大腸癌中較正常大腸細(xì)胞明顯降低。進(jìn)一步臨床大樣本分析，從239例大腸癌患者腫瘤和癌旁組織中通過(guò)qRT-PCR檢測(cè)miR-150表達(dá)，發(fā)現(xiàn)大腸癌組織中miR-150表達(dá)水平明顯低于正常組織，且miR-150低水平表達(dá)的大腸癌患者生存期明顯縮短，對(duì)化療的反應(yīng)性差且生存率低。相反，上調(diào)miR-150表達(dá)水平可以顯著抑制大腸癌LOVO細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞遷移和侵襲，miR-150通過(guò)抑制下游靶基因c-myb發(fā)揮抑癌作用[15]。Gattolliat等[16]也通過(guò)miRNA陣列以及RT-PCR驗(yàn)證miR-150參與大腸癌進(jìn)展，在大腸癌樣本中miR-150表達(dá)水平顯著下調(diào)。這些結(jié)果表明，miR-150可以被認(rèn)為是與大腸癌相關(guān)的預(yù)后及治療的潛在生物標(biāo)志物。并且，miR-150在大腸癌患者外周血中表達(dá)含量顯著降低，這為大腸癌非侵襲性診斷提供新思路。并且，miR-150鑒別大腸癌的真陽(yáng)性率較已知的癌胚抗原及CA199高，而且其敏感性也較好[17]。因此，miR-150有希望作為大腸癌新型非侵襲診斷標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)。endprint

1.2 miR-150與肺癌

Yanaihara等[18]通過(guò)miRNA芯片檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，miR-150在非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSC？鄄LC）患者的腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。進(jìn)一步組織驗(yàn)證，Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)miR-150在腫瘤組織中表達(dá)異常上調(diào)，其機(jī)制可能通過(guò)靶向結(jié)合p53的3′-UTR來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[20]，這進(jìn)一步驗(yàn)證了miR-150的表達(dá)水平與NSCLC的增殖調(diào)控密切相關(guān)。miR-150、P53蛋白和其他相關(guān)miRNA 組成了NSCLC發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同影響腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程[21]。肌肉瘤病毒基因（sarcoma gene，SRC）是一類(lèi)癌基因，在許多癌癥中過(guò)度表達(dá)或異常激活[22-23]。研究證實(shí)miR-150可以與SRC激酶信號(hào)抑制劑1靶向結(jié)合，引發(fā)SRC/黏附斑激酶和SRC/RAS/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路激活，最終促進(jìn)NSCLC中A549細(xì)胞系的增殖和遷移[24]。此外，miR-150與NSCLC的轉(zhuǎn)移、侵襲以及臨床分期關(guān)系密切。已有文獻(xiàn)報(bào)道，miR-150靶向結(jié)合FOXO4基因的3′-UTR區(qū)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，提示miR-150可作為提示臨床肺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的預(yù)警標(biāo)志物[25]。Yin等[26]通過(guò)對(duì)167例NSCLC患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，miR-150表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床TNM分期顯著相關(guān)，且miR-150高表達(dá)患者5年生存率明顯低于低表達(dá)患者。綜上所述，在肺癌發(fā)生發(fā)展中miR-150扮演著促癌因子角色，因而精準(zhǔn)靶向抑制miR-150在肺癌細(xì)胞中表達(dá)水平有望成為肺癌靶向治療新方向。

1.3 miR-150與胰腺癌

Rachagani等[27]通過(guò)構(gòu)建自發(fā)性腫瘤小鼠模型發(fā)現(xiàn)，miR-150低表達(dá)可能與胰腺癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-150過(guò)表達(dá)可有效抑制胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移，且確認(rèn)靶基因?yàn)轲さ鞍卓乖?（MUC4）[28]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)miR-150可下調(diào)靶基因c-myb并抑制下游IGF-1R和Bcl-2轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡[29]。胰腺星型細(xì)胞被認(rèn)為與胰腺癌及胰腺慢性炎癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究者通過(guò)miR-150芯片和生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)miR-150低表達(dá)可能通過(guò)激活胰腺星型細(xì)胞促進(jìn)胰腺癌惡性進(jìn)展[30]。在臨床樣本驗(yàn)證中，胰腺癌患者的全血miR-150表達(dá)水平明顯低于健康對(duì)照人群，表明循環(huán)miR-150可作為胰腺癌早期非侵襲診斷的重要指標(biāo)[31]。而腫瘤組織中miR-150低表達(dá)水平可以用于預(yù)測(cè)胰腺癌患者術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸[32]。由此可見(jiàn)，在胰腺癌中miR-150通過(guò)多種途徑發(fā)揮抑癌作用。對(duì)miR-150低表達(dá)胰腺癌患者靶向補(bǔ)充miR-150可能改善其預(yù)后，有研究發(fā)現(xiàn)，miR-150納米制劑合成藥物作用于胰腺癌細(xì)胞可使miR-150在細(xì)胞內(nèi)有效傳遞，引起其靶基因MUC4顯著下調(diào)，并影響下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、克隆形成、遷移及侵襲[33]。這為胰腺癌的臨床治療提供了新的治療方法，也為其他腫瘤的治療提供了新的思路。

1.4 miR-150與肝癌

與相鄰的非癌組織相比，miR-150在原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織中顯著下調(diào)[34]。Sun等[35]通過(guò)對(duì)84對(duì)HCC組織和癌旁正常肝組織進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)miR-150表達(dá)水平與腫瘤大小、靜脈侵襲、腫瘤轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，且低表達(dá)患者預(yù)后較差。在HCC中，miR-150可靶向結(jié)合GAB1并抑制其表達(dá)，隨后降低磷酸化ERK1/2的蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，最終發(fā)揮抑癌效應(yīng)。miR-150的過(guò)表達(dá)可抑制HCC細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。近80%的HCC患者與乙肝病毒感染有關(guān)，而乙肝病毒相關(guān)的HCC患者的血清miR-150水平較健康對(duì)照組明顯降低[36]。而且，血清miR-150可以區(qū)分HCC患者與慢性乙型肝炎患者，它產(chǎn)生的ROC曲線下面積為0.881（95%CI：0.837～0.926），其靈敏性及特異性都較高，分別為79.1%和76.5%[37]，由此可見(jiàn)，miR-150有望成為乙型肝炎病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌的新型診斷生物標(biāo)志物。

1.5 miR-150與胃癌

研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者在染色體19q13上出現(xiàn)了該位點(diǎn)的擴(kuò)增，該基因座的擴(kuò)增可能由于miR-150的表達(dá)增加而導(dǎo)致的[38]。Wu等[39]進(jìn)一步驗(yàn)證，miR-150在胃癌中表達(dá)水平較正常人高，miR-150的高表達(dá)在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，并且通過(guò)生物信息學(xué)分析，進(jìn)一步確定早期生長(zhǎng)反應(yīng)蛋白2（EGR2）是miR-150的靶標(biāo)。Smid等[40]對(duì)54個(gè)化療后患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，miR-150高表達(dá)提示更短的無(wú)病進(jìn)展期以及更低的總體生存率，而且細(xì)胞功能學(xué)研究表明miR-150高表達(dá)可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性并且增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲能力。在胃癌的發(fā)生中，幽門(mén)螺桿菌感染是胃癌的主要致病因素，主要原因是幽門(mén)螺桿菌可以誘導(dǎo)DNA損傷并抑制DNA錯(cuò)配修復(fù)[41-43]。Santos等[44]發(fā)現(xiàn)，在幽門(mén)螺桿菌相關(guān)胃癌發(fā)生中，miR-150過(guò)表達(dá)，可靶向調(diào)控DNA錯(cuò)配修復(fù)基因（POLD3）表達(dá)，降低其表達(dá)含量，這為幽門(mén)螺桿菌相關(guān)胃癌提供了新的治療靶點(diǎn)。因此，在胃癌中，miR-150作為促癌因素，不僅可以作為潛在的治療靶點(diǎn)，還可以用于預(yù)測(cè)患者姑息性化療的效果進(jìn)而有利于更精準(zhǔn)地制訂個(gè)體化治療方案。

2 結(jié)論和展望

目前，miRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵作用已引起越來(lái)越多關(guān)注。miR-150作為miRNA家族一員在許多腫瘤中的臨床意義和生物學(xué)特性已得到了較為透徹的研究，并且循環(huán)miR-150水平可以用于腫瘤診斷或預(yù)后評(píng)估，但是目前仍存在，諸多問(wèn)題。首先，miR-150在不同腫瘤中所發(fā)揮的促癌或抑癌作用不同，其作用機(jī)制需要進(jìn)一步闡明。其次，不同腫瘤中miR-150的臨床意義有待進(jìn)一步確認(rèn)。另外，循環(huán)miR-150和組織中miR-150在腫瘤早期診斷及預(yù)后評(píng)估中的功效需要后續(xù)多中心大樣本驗(yàn)證。最后，隨著生物材料技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的藥物載體應(yīng)用于腫瘤靶向治療的研發(fā)。因此，是否能夠構(gòu)建安全穩(wěn)定的載體來(lái)精準(zhǔn)靶向補(bǔ)充腫瘤細(xì)胞中的miR-150，進(jìn)而改善miR-150低表達(dá)患者的臨床轉(zhuǎn)歸仍是未來(lái)需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題之一。然而，循環(huán)miR-150作為臨床生物標(biāo)志物的使用可能面臨一些技術(shù)挑戰(zhàn)，例如，血液的稀釋效應(yīng)可能限制每單位體積的起始miRNA的含量，而細(xì)胞碎屑和溶血可能潛在的影響檢測(cè)的重復(fù)性和敏感性，而且目前還沒(méi)有統(tǒng)一miR-150作為某種疾病的標(biāo)志物，因此，需要進(jìn)一步深入研究miR-150在各種相關(guān)疾病中的作用機(jī)制?？傊?，隨著對(duì)miR-150研究的不斷深入，miR-150具有很大潛力被進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化用作腫瘤生物標(biāo)志物、靶向治療藥物和癌癥預(yù)后指標(biāo)。endprint

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