苯并異硒唑酮類化合物的合成研究進(jìn)展

張 正，侯 衛(wèi)，阮奔放

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

苯并異硒唑酮類化合物的合成研究進(jìn)展

張 正，侯 衛(wèi)，阮奔放*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

苯并異硒唑酮類化合物是一類重要的具有抗腫瘤、抗氧化和抗炎等生物活性和低毒性化合物，因此受到廣泛關(guān)注，但目前苯并異硒唑酮類化合物合成方法不多，而且效果也不好。本文以起始原料分類，對苯并異硒唑酮類化合物的合成路線進(jìn)行綜述。

苯并異硒唑酮；合成；綜述

0 前言

苯并異硒唑酮類化合物最早在上世紀(jì)20年代就被發(fā)現(xiàn)，但直至最近十幾年它才因被發(fā)現(xiàn)具有非常好的谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）抗氧化活性而被廣泛深入研究，其抗腫瘤和抗微生物活性也逐漸引起了人們的重視。如依布硒啉被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤和抗微生物等活性，可以通過對硫氧環(huán)蛋白還原酶活性的抑制，從而實現(xiàn)藥效作用[1]，在進(jìn)一步對依布硒啉的生物活性研究中發(fā)現(xiàn)依布硒啉同時具有優(yōu)秀的谷氨酰胺酶抑制活性[2]。曾慧慧等[3]發(fā)現(xiàn)了創(chuàng)新抗腫瘤藥物乙烷硒啉，目前已進(jìn)入二期臨床研究。陳寶泉等[4]將苯并異硒唑酮分子與1，3，4-噻二唑進(jìn)行接枝，合成了一系列新化合物，在生物活性測試中發(fā)現(xiàn)對MCF-7、SSMC-7721和A549這三種癌細(xì)胞均有增殖抑制效果，且表現(xiàn)出一定的選擇性。

苯并異硒唑酮類化合物由于其優(yōu)秀的生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域和藥理學(xué)領(lǐng)域上備受矚目，然而對其合成方法的研究卻相對較少，這可能是由于硒元素作為氧族元素的一員有較大的體積并存在空的d軌道，這增加了與較小體積的氮元素的弱軌道重疊幾率，導(dǎo)致了與氮原子形成的成鍵分子軌道較弱，容易斷裂，故氮-硒鍵的形成比較困難[5]。

本文以起始原料分類，對苯并異硒唑酮類化合物的合成方法進(jìn)行綜述和評價。

1 合成方法

1.1 以鄰氨基苯甲酸為原料

Welter等人[6]報道了以鄰氨基苯甲酸為原料，與亞硝酸鈉在酸性條件下形成重氮鹽，再與二硒化鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)生成聯(lián)硒中間體，而后在氯化亞砜中以DMF為催化劑得到2-硒氯苯甲酰氯，最終與胺縮合環(huán)化合成了一系列苯并異硒唑酮類化合物，反應(yīng)總產(chǎn)率42%～55%（Scheme 1）。這也是使用最為廣泛的苯并異硒唑酮類化合物的合成方法之一，該方法具有底物適應(yīng)范圍廣泛、安全性高等優(yōu)點，但反應(yīng)步驟較多，反應(yīng)時間較長。

1.2 以苯甲酰胺類化合物為原料

Engman等人[7]報道了以苯甲酰胺類化合物為原料，通過正丁基鋰進(jìn)行鄰位鋰化反應(yīng)，并與硒粉在冰浴下反應(yīng)，將硒原子插入碳-鋰鍵之間，最后嘗試了 Br2、I2、FeCl3、CuBr2等氧化劑將其環(huán)合得到產(chǎn)品，研究發(fā)現(xiàn)CuBr2的環(huán)化效果最好，總產(chǎn)率約 50%（Scheme 2）。 Oppenheimer等人[8]對此方法進(jìn)行了改進(jìn)，在第一步反應(yīng)中以二異丙基氨基鋰和正丁基鋰作為鋰化試劑在0℃下反應(yīng)，使總產(chǎn)率提升至68%（Scheme 2）。Zade等人[9]嘗試直接使用SeCl2對鄰位鋰化中間體進(jìn)行環(huán)合，最終取得成功并縮短了反應(yīng)步驟，但產(chǎn)率僅有40%（Scheme 2）。本方法無需對反應(yīng)中間體進(jìn)行分離純化即可直接得到目標(biāo)產(chǎn)物，操作簡便，反應(yīng)時間短。

Scheme 1

Scheme 2

Fong等人[10]基于 Engman等人[7]的部分工作上，先將苯甲酰胺類化合物鄰位鋰化，再與硒粉反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入鐵氰化鉀水溶液即可分離出聯(lián)硒中間體，聯(lián)硒化合物通過二叔丁基過氧化物或過氧化苯甲酰以及氯苯發(fā)生分子內(nèi)均裂取代，最終得到苯并異硒唑酮類化合物，總產(chǎn)率46%～51%（Scheme 3）。

Scheme 3

Fong等人[11]同樣以苯甲酰胺類化合物為原料，經(jīng)鄰位鋰化并與二芐基二硒醚反應(yīng)，再與光氣室溫下攪拌24 h轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的氯化亞胺，不經(jīng)分離純化直接與1-羥基吡啶硫酮鈉鹽生成PTOC（pyridine-2-thioneoxycarbonyl）酰亞胺，在 200 W低壓汞燈照射下即可得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)總產(chǎn)率36%～58%（Scheme 4）。

Scheme 4

1.3 以鄰位鹵代的苯甲酰胺類化合物為原料

Balkrishna等人[12]以2-鹵代苯基酰胺類化合物為原料，DMF為溶劑，在110℃下加入鄰菲羅啉、硒粉、碳酸鉀，經(jīng)碘化亞銅催化一步生成終產(chǎn)品，反應(yīng)產(chǎn)率最高可達(dá)96%（Scheme 5）。其中原料中取代基為碘基時反應(yīng)速度最快，取代基為溴基則需延長反應(yīng)時間，但收率基本相當(dāng)。本方法步驟短，實驗操作簡便，有一定的底物適應(yīng)范圍，反應(yīng)條件對羥基、醚、酰胺、硝基、氟和氯等基團(tuán)均較為穩(wěn)定，但部分原料成本較高，且后處理時產(chǎn)物難以與催化劑分離。

Scheme 5

Pacuta等人[13]以2-碘代苯基酰胺類化合物為原料，與二硒化鈉反應(yīng)，通過一步反應(yīng)即可生成苯并異硒唑酮類化合物，產(chǎn)率69%。他們隨后嘗試了使用二硒化鉀和二硒化鋰作為反應(yīng)物，分別提升反應(yīng)產(chǎn)率至75%和91%。后續(xù)實驗表明，若為2-氯代原料，則無法發(fā)生反應(yīng)；若為2-溴代原料，則反應(yīng)產(chǎn)率大大降低至21%（Scheme 6）。

Singh等人[14]以2-溴代苯基酰胺類化合物為原料，在乙醇中與BuSeNa發(fā)生親核取代反應(yīng)，再通過溴素誘導(dǎo)環(huán)化得到產(chǎn)品，總產(chǎn)率38%～55%（Scheme 7）。

Scheme 6

Scheme 7

1.4 以鄰位溴代的苯甲酸類化合物為原料

Lambert等人[15]以鄰位溴代的苯甲酸類化合物與CH3SeH發(fā)生親核取代反應(yīng)生成2-甲基硒基苯甲酸，產(chǎn)率良好。再向得到的2-甲基硒基苯甲酸中加入氯化亞砜、催化量的DMF和胺，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率最高可達(dá)78%（Scheme 8）。

Scheme 8

2 結(jié)論

苯并異硒唑酮類化合物由于其優(yōu)秀的生物活性被廣泛的應(yīng)用于藥物合成中。本文綜述了已報道的一些苯并異硒唑酮類化合物的合成方法，各條路線在底物適應(yīng)范圍、反應(yīng)時間、反應(yīng)步驟等方面各有優(yōu)劣，有待進(jìn)一步的優(yōu)化、改進(jìn)。

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The Chemical Syntheses of Benzisoselenazolones

ZHANG Zheng， HOU Wei， RUAN Ben-fang*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Benzisoselenazolones are important compounds due to their anti-tumor，anti-oxidant，antiinflammatory activities and low toxicity.However，general and efficient synthetic methods remains rare.Here，we reviewed the reported methods based on the difference in starting materials.

benzisoselenazolones;chemical synthesis;review

1006-4184（2017）11-0020-04

2017-04-09

張正（1993-），男，碩士研究生，主要從事藥物合成研究。

* 通訊作者：阮奔放，E-mail：ruanbf@zjut.edu.cn。