卡前列甲酯-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物舌下片的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)Δ

何瑤，阮一，李卓恒，王麗娟，李崢（.重慶市急救醫(yī)療中心藥劑科，重慶40004；.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，重慶40000；.重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校藥學(xué)院，重慶40；4.重慶市第五人民醫(yī)院藥劑科，重慶40006）

卡前列甲酯-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物舌下片的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)Δ

何瑤1＊，阮一1，李卓恒2，王麗娟3，李崢4#（1.重慶市急救醫(yī)療中心藥劑科，重慶400014；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，重慶400020；3.重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校藥學(xué)院，重慶401331；4.重慶市第五人民醫(yī)院藥劑科，重慶400062）

目的：制備卡前列甲酯-羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）包合物舌下片，并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。方法：采用濕法制粒法制備卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片，以片劑的外觀、崩解時(shí)間、潤(rùn)濕時(shí)間、主藥含量為考察指標(biāo)，以處方中甘露醇-乳糖的質(zhì)量比、聚維酮的體積分?jǐn)?shù)、低取代羥丙纖維素（L-HPC）的用量為因素，采用正交試驗(yàn)篩選處方。評(píng)價(jià)最優(yōu)處方所制舌下片的崩解時(shí)間、潤(rùn)濕時(shí)間、主藥含量、含量均勻度及溶出度。結(jié)果：最優(yōu)處方為卡前列甲酯-HP-β-CD包合物78.82 mg（含卡前列甲酯1 mg），甘露醇-乳糖（質(zhì)量比9∶1）的混合粉末100 mg，2%的PVP溶液適量，L-HPC 30 mg，硬脂酸鎂1 mg。所制3批舌下片的崩解時(shí)間為（25.30±3.21）～（26.53±2.69）s，潤(rùn)濕時(shí)間為（64.65±8.07）～（65.54±7.21）s，主藥含量為（96.13±0.43）%～（97.06±0.82）%，含量均勻度為5.95～7.68，10 min內(nèi)累積溶出度均超過(guò)50%，30 min內(nèi)可完全溶出。結(jié)論：成功制得質(zhì)量符合要求的卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片。

卡前列甲酯；羥丙基-β-環(huán)糊精；包合物；舌下片；正交試驗(yàn)；質(zhì)量評(píng)價(jià)

卡前列甲酯為前列腺素F2α衍生物，具有多種生理生化功能，對(duì)血管、支氣管、子宮和胃腸道平滑肌舒縮及胃酸分泌均有影響，還可以影響血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，被廣泛用于防治產(chǎn)后出血[1]?？ㄇ傲屑柞ニ苄孕。瑢?duì)光、熱、濕等外界因素敏感，性質(zhì)不穩(wěn)定。目前僅有卡前列甲酯的栓劑（商品名：卡孕）上市，其藥品說(shuō)明書(shū)給藥途徑為陰道給藥，且需在－5℃條件下儲(chǔ)存。較多臨床研究和專家共識(shí)表明，將卡孕栓通過(guò)口腔黏膜給藥用于產(chǎn)后出血，能迅速吸收并達(dá)到有效血藥濃度而發(fā)揮效果[1-3]。在此基礎(chǔ)上，本課題組希望將卡前列甲酯制成口服制劑，以增加臨床應(yīng)用時(shí)的選擇劑型。

舌下黏膜給藥系統(tǒng)將藥物制備成適宜劑型通過(guò)黏膜吸收，避免了首關(guān)效應(yīng)，能有效提高藥物生物利用度。本課題組前期試驗(yàn)已經(jīng)制備了卡前列甲酯-羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）包合物，已證實(shí)其可顯著改善卡前列甲酯的溶解性能、提高藥物穩(wěn)定性、促進(jìn)藥物吸收。因此，本課題組擬通過(guò)處方篩選和制備工藝研究，將卡前列甲酯-HP-β-CD包合物制成舌下片，旨在為臨床提供一種穩(wěn)定性好，貯藏、使用方便，生物利用度高的卡前列甲酯新型給藥制劑。

1 材料

1.1 儀器

LC-2010型高效液相色譜儀，包括2010型四元梯度泵和2010型紫外檢測(cè)器（日本Shimadzu公司）；PM300型分析電子天秤（瑞士Mettler-Toledo公司）；TDP型單沖壓片機(jī)（上海第一制藥機(jī)械廠）；ZB-IB型智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）。

1.2 藥品與試劑

卡前列甲酯對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100320-201302，純度：99.2%，）；HP-β-CD（山東新大精細(xì)化工有限公司，批號(hào)：20130622）；卡前列甲酯-HP-β-CD包合物（重慶市急救醫(yī)療中心自制，批號(hào)：20151003，規(guī)格：79 mg含有卡前列甲酯1 mg）；甘露醇（法國(guó)Roquette公司，批號(hào)：120594）；乳糖（海拉爾乳糖廠，批號(hào)：15-8665）；低取代羥丙纖維素（L-HPC，上海運(yùn)宏化工有限公司，批號(hào)：20130911）；聚維酮（PVP，上海維酮材料科技有限公司，批號(hào)：20141093）；硬脂酸鎂（淄博市魯川化工有限公司，批號(hào)：20140725）；甲醇為色譜純，其余試劑均為分析純。

2 方法

2.1 卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片的制備

2.1.1 處方卡前列甲酯-HP-β-CD包合物78.82 mg（含卡前列甲酯1 mg），甘露醇與乳糖的混合粉末100 mg，1%～3%（V/V）濃度的PVP溶液適量，L-HPC適量，硬脂酸鎂1 mg。

2.1.2 制備工藝按“2.1.1”項(xiàng)下處方量稱取卡前列甲酯-HP-β-CD包合物、甘露醇與乳糖的混合粉末，混勻，再加入L-HPC，過(guò)40目篩混勻后，再加入PVP溶液作為黏合劑制成軟材；過(guò)20目篩制粒，50℃干燥2 h；過(guò)40目篩整粒，最后加入硬脂酸鎂，混勻后壓片機(jī)壓制成片。

2.2 卡前列甲酯的含量測(cè)定方法

2.2.1 對(duì)照品溶液的制備取卡前列甲酯對(duì)照品100 mg，精密稱定，置于10 mL棕色量瓶中，用流動(dòng)相稀釋并定容至刻度，制得質(zhì)量濃度為10.0 mg/mL的對(duì)照品溶液，于4℃下保存，備用。

2.2.2 供試品溶液的制備取20片卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片，研細(xì)，取2.00 g粉末（相當(dāng)于卡前列甲酯10 mg），置于50 mL棕色量瓶中，用流動(dòng)相超聲（功率200 W，間隔5 s）20 min溶解，靜置至室溫，用流動(dòng)相定容。取約40 mL上述溶液，2 000 r/min（離心半徑：3 cm）離心5 min，取上清液，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，制得供試品溶液，于4℃下保存，備用。

2.2.3 空白溶液的制備按照“2.1.1”項(xiàng)下處方中輔料配比制備不含卡前列甲酯-HP-β-CD包合物的空白片劑，

再按“2.2.2”項(xiàng)下方法制成空白溶液，于4℃下保存，備用。

2.2.4 色譜條件參考文獻(xiàn)[4]色譜條件。色譜柱為Hypersil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相為甲醇-水（70∶30，V/V）；流速為1 mL/min；柱溫為室溫（25～30℃）；檢測(cè)波長(zhǎng)為202 nm；進(jìn)樣量為20 μL。取對(duì)照品溶液、空白溶液和供試品溶液，進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果，在該色譜條件下，卡前列甲酯的保留時(shí)間約為12.2 min，理論板數(shù)以卡前列甲酯計(jì)大于8 000，空白溶液在對(duì)照品溶液色譜圖中的相同保留時(shí)間處無(wú)吸收峰，表明輔料不干擾卡前列甲酯的測(cè)定。色譜圖見(jiàn)圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1HPLC chromatograms

2.2.5 線性關(guān)系考察分別移取對(duì)照品溶液0.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL，置于10 mL量瓶中，流動(dòng)相定容至刻度，制得質(zhì)量濃度分別為0.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mg/mL的系列對(duì)照品溶液。按“2.2.4”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，以卡前列甲酯質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、峰面積為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為y＝0.257 8x+0.015 6（r＝0.999 6，n＝7）。結(jié)果表明，卡前列甲酯在0.05～1.0 mg/mL的質(zhì)量濃度范圍內(nèi)與峰面積的線性關(guān)系良好。以3倍信噪比計(jì)算得檢測(cè)限為0.4μg/mL；以10倍信噪比計(jì)算得定量限為1.0μg/mL。

2.2.6 精密度試驗(yàn)按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.2.4”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定。同日內(nèi)測(cè)定5次考察日內(nèi)精密度；每日測(cè)定1次，連續(xù)測(cè)定5 d，考察日間精密度。結(jié)果，峰面積日內(nèi)RSD為0.54%（n＝5），日間RSD為0.88%（n＝5），符合含量測(cè)定相關(guān)規(guī)定。

2.2.7 準(zhǔn)確度考察按“2.1.1”項(xiàng)下處方量取各輔料，加入10 mL的流動(dòng)相溶解，再分別加入1 mL的對(duì)照品溶液制備成低、中、高質(zhì)量濃度（0.2、0.4、0.8 mg/mL）的樣品溶液。按“2.2.2”項(xiàng)下方法處理后測(cè)定并計(jì)算回收率。結(jié)果，低、中、高質(zhì)量濃度樣品溶液的回收率分別為（99.96±0.98）%、（100.07±0.67）%、（100.12±0.55）%（n＝3），符合含量測(cè)定相關(guān)規(guī)定。

2.2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn)取卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片適量，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制成供試品溶液，分別放置于0、12、24、36、48、60、72 h時(shí)進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果，峰面積的RSD為1.23%（n＝7），表明供試品溶液在72 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.9 重復(fù)性試驗(yàn)取卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片適量，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制成供試品溶液，分別量取供試品溶液6份，進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果，峰面積的RSD為0.55%（n＝6），符合含量測(cè)定相關(guān)規(guī)定。

2.3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選處方

2.3.1 因素與水平通過(guò)查閱文獻(xiàn)[4-9]，結(jié)合前期預(yù)試驗(yàn)，選擇處方中填充劑甘露醇-矯味劑乳糖的質(zhì)量比（A）、黏合劑PVP的體積分?jǐn)?shù)（B，%）、崩解劑L-HPC的用量（C，mg）為因素，每個(gè)因素選擇3個(gè)水平，因素與水平見(jiàn)表1。

表1 因素與水平Tab 1Factors and levels

2.3.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)參考文獻(xiàn)[5-8]，以片劑的外觀、崩解時(shí)間、潤(rùn)濕時(shí)間、主藥含量為指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)分，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)優(yōu)化卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片處方。綜合評(píng)分總分為10分，其中外觀1分（表面光滑，有亮澤，計(jì)1分；表面粗糙，有麻點(diǎn)、粉塵，計(jì)0分）；崩解時(shí)間3分（30 s以內(nèi)，計(jì)3分；30～60 s，計(jì)2分；大于60 s，計(jì)1分）；潤(rùn)濕時(shí)間3分（50 s以內(nèi)，計(jì)3分；50～90 s，計(jì)2分；大于90 s，計(jì)1分）；主藥含量3分（大于95%，計(jì)3分；90%～95%，計(jì)2分；小于90%，計(jì)1分）。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

由表2和表3結(jié)果可知，各因素對(duì)綜合評(píng)分的影響大小順序?yàn)镃＞A＞B，其中A和C對(duì)綜合評(píng)分有顯著影響（P＜0.05），B對(duì)綜合評(píng)分無(wú)顯著影響（P＞0.05）。根據(jù)數(shù)據(jù)分析，確定最優(yōu)處方為A3B2C3，即甘露醇-乳糖質(zhì)量比為9∶1、PVP體積分?jǐn)?shù)為2%、L-HPC用量為30 mg。

2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果Tab 2Design and results of orthogonal test

表3 方差分析結(jié)果Tab 3Results of variance analysis

以最優(yōu)處方制備3批卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片，對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2.4.1 含量測(cè)定將3批樣品按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.2.4”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，代入回歸方程計(jì)算卡前列甲酯的含量。結(jié)果，卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片中卡前列甲酯含量均在標(biāo)示量的90.0%～110.0%范圍內(nèi)，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 3批卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果（±s，n＝9）Tab4Resultsofqualityevaluationof3batchesofCarboprostmethyl-HP-β-CD clathrate sublingual tablets（±s，n＝9）

表4 3批卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果（±s，n＝9）Tab4Resultsofqualityevaluationof3batchesofCarboprostmethyl-HP-β-CD clathrate sublingual tablets（±s，n＝9）

批號(hào)20160317 20160318 20160319含量，%96.13±0.43 97.06±0.82 96.77±0.96崩解時(shí)間，s 25.30±3.21 26.53±2.69 25.79±4.75潤(rùn)濕時(shí)間，s 65.54±7.21 64.65±8.07 65.54±5.76含量均勻度7.68 7.22 5.95 30 min累積溶出度，%101.76±1.35 99.97±1.65 101.70±1.79

2.4.2 崩解時(shí)限測(cè)定參照2015年版《中國(guó)藥典》（四部）“崩解時(shí)限的測(cè)定方法”[10]，分別取3批樣品各6片，置于升降式崩解儀轉(zhuǎn)籃中，測(cè)定其崩解時(shí)限。結(jié)果顯示，3批樣品的崩解時(shí)間均不超過(guò)35 s，見(jiàn)表4。

2.4.3 潤(rùn)濕時(shí)限測(cè)定參照文獻(xiàn)[11]方法，取一張吸水紙（8 cm×4 cm），對(duì)折后放入pH 6.8的10 mL磷酸鹽緩沖液（PBS）的培養(yǎng)皿（直徑9.5 cm）中，待其完全吸收飽和時(shí)，傾出多余溶液。取3批樣品，各6片，分別置于吸水紙中心，直到水分分散至整個(gè)片劑為止，記錄時(shí)間。結(jié)果顯示，3批樣品的潤(rùn)濕時(shí)間均不超過(guò)80 s，具體見(jiàn)表4。

2.4.4含量均勻度參照2015年版《中國(guó)藥典》（四部）“含量均勻度檢查方法”[10]，分別取3批樣品各6片，以含量測(cè)定項(xiàng)下測(cè)定的結(jié)果計(jì)算含量均勻度（A+1.8S）。結(jié)果顯示，3批樣品的含量均勻度均小于8，具體見(jiàn)表4。

2.4.5 溶出度測(cè)定參照2015年版《中國(guó)藥典》（四部）“溶出度的測(cè)定方法”[10]，采用槳法測(cè)定3批樣品的體外溶出度。設(shè)定轉(zhuǎn)速為50 r/min，水溫為（37±0.5）℃，溶出介質(zhì)為pH 6.8的PBS 1 000 mL，取樣時(shí)間為5、10、15、20、30、45、60 min，取樣量為10 mL，取樣同時(shí)補(bǔ)加等量同溫介質(zhì)。溶出液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液。以PBS為空白，進(jìn)樣測(cè)定續(xù)濾液中卡前列甲酯的含量，計(jì)算累積溶出度。結(jié)果顯示，3批樣品在10 min時(shí)的累積溶出度均已超過(guò)50%，30 min內(nèi)可完全溶出，見(jiàn)表4。3批樣品的體外溶出曲線見(jiàn)圖2。

圖23 批卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片的體外溶出曲線Fig 2The in vitro dissolution curves of 3 batchesofCarboprostmethyl-HP-β-CD clathrate sublingual tablets

3 討論

由于卡前列甲酯對(duì)光、熱、濕等外界因素敏感，性質(zhì)不穩(wěn)定，因此其舌下片處方所用輔料應(yīng)符合吸濕性小的條件。有研究針對(duì)常用輔料的吸濕性進(jìn)行了對(duì)比[6，11-12]，甘露醇、乳糖溶解性好又有甜味，幾乎無(wú)吸濕性，且在已上市的舌下片制劑中廣泛使用，因此為卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片的理想填充劑和矯味劑。本課題組前期試驗(yàn)比較了分別單用甘露醇和乳糖作為填充劑的情況，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單用甘露醇時(shí)，流動(dòng)性較乳糖差；單用乳糖時(shí)，制得的片劑易出現(xiàn)表面粗糙、有麻點(diǎn)等現(xiàn)象，因此本試驗(yàn)最終選擇甘露醇和乳糖的混合粉末作為填充劑。

由于舌下片舌下含服僅依靠唾液潤(rùn)濕藥片，使藥片崩解，在服藥時(shí)不得飲水，因此舌下片要求在少量水環(huán)境下即可達(dá)到快速崩解溶出。結(jié)合2015年版《中國(guó)藥典》（四部）片劑質(zhì)量要求，并參考文獻(xiàn)[4-8，13-15]，本研究選擇了崩解時(shí)間、潤(rùn)濕時(shí)間、體外溶出度和含量均勻度為指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。其中，在2015年版《中國(guó)藥典》（四部）中并沒(méi)有明確規(guī)定潤(rùn)濕時(shí)間的測(cè)定方法和標(biāo)準(zhǔn)。因此，本試驗(yàn)參照文獻(xiàn)方法進(jìn)行潤(rùn)濕時(shí)限測(cè)定，試驗(yàn)結(jié)果表明，該方法適用于本研究中的舌下片，測(cè)定潤(rùn)濕時(shí)間較準(zhǔn)確。通過(guò)對(duì)卡前列甲酯-HP-β-CD包合物舌下片質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，該舌下片質(zhì)量指標(biāo)符合相關(guān)規(guī)定，制備工藝也較簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本文為卡前列甲酯新劑型的研究提供了試驗(yàn)依據(jù)，但有關(guān)其藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)還需進(jìn)一步研究。

本研究首次將卡前列甲酯-HP-β-CD包合物制備成舌下片，具有較好的開(kāi)發(fā)前景，對(duì)于臨床產(chǎn)后出血防治的新劑型的研發(fā)具有很好的參考價(jià)值。

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Preparation and Quality Evaluation of Carboprost Methyl-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Clathrate Sublingual Tablets

HE Yao1，RUAN Yi1，LI Zhuoheng2，WANG Lijuan3，LI Zheng4（1.Dept.of Pharmacy，Chongqing Emergency Medical Center，Chongqing 400014，China；2.Dept.of Pharmacy，the Third Affiliated Hospital of Army Medical University，Chongqing 400020，China；3.School of Pharmacy，Chongqing Medical and Pharmaceutical College，Chongqing 401331，China；4.Dept.of Pharmacy，the Fifth People’s Hospital of Chongqing，Chongqing 400062，China）

OBJECTIVE：To prepare the Carboprost methyl-hydroxypropyl-β-cyclodextrin（HP-β-CD）clathrate sublingual tablets，and conduct quality evaluation.METHODS：Wet granulation method was used to prepare Carboprost methyl-HP-β-CD clathrate sublingual tablets.Using the appearance，calving time，wetting time and main drug content as investigation indexes，mass ratio of mannitol-lactose，povidone volume fraction and amount of low-substituted hydroxypropylcellulose（L-HPC）as factors，orthogonal test was used to screen the formulation.The calving time，wetting time，main drug content，content uniformity，dissolution degree of sublingual tablets with optimal formulation were evaluated.RESULTS：The optimal formulation was as follow as 78.82 mg of carboprost methyl-HP-β-CD clathrate（containing carboprost methyl 1 mg），100 mg of mannitol-lactose（mass ratio of 9∶1）mixed powder，appropriate amount of 2%povidone solution，30 mg of L-HPC，and 1 mg of magnesium stearate.The calving time of prepared 3 batches of sublingual tablets was（25.30±3.21）-（26.53±2.69）s；wetting time was（64.65±8.07）-（65.54±7.21）s；main drug content was（96.13±0.43）%-（97.06±0.82）%；content uniformity was 5.95-7.68；the cumulative dissolution degree within 10 min was more than 50%，and it can completely dissolute within 30 min.CONCLUSIONS：Carboprost methyl-HP-β-CD clathrate sublingual tablets，which are up to requirements，are prepared successfully.

Carboprost methyl；Hydroxypropyl-β-cyclodextrin；Clathrate；Sublingual tablets；Orthogonal test；Quality evaluation

R943

A

1001-0408（2017）34-4860-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.34.28

重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目（No.20142078）

＊主管藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、藥劑學(xué)。電話：023-63692203。E-mail：27382552@qq.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥事管理、臨床藥學(xué)、藥劑學(xué)。電話：023-62875628。E-mail：597220337@qq.com

2017-06-03

2017-08-30）

（編輯：鄒麗娟）