鹽酸魯拉西酮固體分散體的制備、表征及體外溶出行為研究

趙海濤，宋光西，殷學(xué)治，吳沉，王兵（常州制藥廠有限公司，江蘇常州213018）

鹽酸魯拉西酮固體分散體的制備、表征及體外溶出行為研究

趙海濤＊，宋光西，殷學(xué)治，吳沉，王兵（常州制藥廠有限公司，江蘇常州213018）

目的：制備鹽酸魯拉西酮固體分散體，提高其溶出度。方法：選用聚維酮K30為載體，以溶劑法制備不同藥載比（1∶0.5、1∶1、1∶2）的鹽酸魯拉西酮固體分散體。比較3種鹽酸魯拉西酮固體分散體與物理混合物（鹽酸魯拉西酮-聚維酮K30）、原研制劑的體外溶出度；采用X射線粉末衍射法對鹽酸魯拉西酮原料藥、聚維酮K30與外加輔料、物理混合物（1∶2）與外加輔料、鹽酸魯拉西酮固體分散體（1∶2）與外加輔料的晶體結(jié)構(gòu)進行分析。結(jié)果：藥載比1∶0.5、1∶1、1∶2的鹽酸魯拉西酮固體分散體溶出速率較物理混合物有顯著提高，且載體比例越大，固體分散體溶出越快；藥載比為1∶2的鹽酸魯拉西酮固體分散體與原研制劑20 min時體外溶出度分別為101.2%、100.2%。X射線粉末衍射結(jié)果顯示，物理混合物中存在鹽酸魯拉西酮和輔料的特征吸收峰；鹽酸魯拉西酮固體分散體中的鹽酸魯拉西酮特征吸收峰基本消失，輔料特征吸收峰仍存在。結(jié)論：以藥載比1∶2制得的鹽酸魯拉西酮固體分散體與原研制劑體外溶出行為相似，且其中鹽酸魯拉西酮以無定形存在。

鹽酸魯拉西酮；固體分散體；聚維酮K30；溶出度

鹽酸魯拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其治療精神分裂癥的機制類似其他非典型抗精神病藥，可能與多巴胺D2和5-羥色胺2a受體的拮抗有關(guān)[1]。與傳統(tǒng)抗精神病藥比較，非典型抗精神病藥具有療效更好、能產(chǎn)生較少錐體外系副作用、基本不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的優(yōu)點。也有研究報道，鹽酸魯拉西酮可以改善認知功能[2]。鹽酸魯拉西酮片（Latuda?）由日本Sunovion Pharmaceuticals Inc生產(chǎn)，于2010年10月被美國FDA批準(zhǔn)上市。

鹽酸魯拉西酮在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）屬于Ⅳ類[3]，為低溶解性、低滲透性藥物。一般難溶性藥物的口服生物利用度較低，提高藥物溶出度是改善其生物利用度的有效途徑。固體分散體（Solid dispersion）技術(shù)是將難溶性藥物分散于適宜載體中形成固體分散物，藥物以分子、無定形或微晶狀態(tài)分散存在，可增加藥物溶解度、抑制藥物晶體形成、保證藥物高度分散性和潤濕性等，利于提高藥物溶出度[4]。有研究報道，將硝苯地平、齊拉西酮、頭孢地尼、非諾貝特等難溶性藥物制備成固體分散體均顯著提高了藥物的溶出度[5-8]。本研究選用聚維酮K30為載體材料，以溶劑法制備不同藥載比的鹽酸魯拉西酮固體分散體；采用高效液相色譜（HPLC）法，以溶出度為指標(biāo)篩選最優(yōu)藥載比，同時對最優(yōu)藥載比所制鹽酸魯拉西酮固體分散體進行表征。

1 材料

1.1 儀器

Empyrean型X射線粉末衍射儀（荷蘭PNalytical公司）；WSG3型流化床制粒機（德國Glatt公司）；ZP-19型旋轉(zhuǎn)式壓片機（上海第一制藥機械廠）；RCZ-8M型智能溶出儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；e2695型HPLC儀（美國Waters公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸魯拉西酮原料藥及對照品（常州制藥廠有限公司，批號：150922、060-155，純度：99.6%、99.8%）；甘露醇（德國Merck公司，批號：M774694）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（美國FMC公司，批號：TN14827751）；聚維酮K30（美國ISP公司，批號：0001895574）；膠態(tài)二氧化硅（德國Degussa AG公司，批號：154102814）；硬脂酸鎂（湖州展望藥業(yè)有限公司，批號：20150803）；鹽酸魯拉西酮片（原研制劑，商品名：Latuda?，日本Sunovion Pharmaceuticals Inc，批號：M0543630P，規(guī)格：每片40 mg）；甲醇為色譜純，其余試劑均為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品的制備

2.1.1 鹽酸魯拉西酮固體分散體以聚維酮K30為載體材料，采用溶劑法制備鹽酸魯拉西酮固體分散體。按藥載比（m/m）為1∶0.5、1∶1、1∶2分別稱取鹽酸魯拉西酮原料藥40 mg和聚維酮K30 20、40、80 mg，分別置于燒杯中，加入1 000 mL無水乙醇，振搖，超聲（功率：240 W）30 min后使完全溶解。使用WSG3型流化床制粒機，設(shè)定流化床制粒機進風(fēng)溫度為85℃，將上述溶液噴霧干燥，完畢后在流化床制粒機內(nèi)壁收集物料，過40目不銹鋼篩網(wǎng)，得鹽酸魯拉西酮固體分散體。分別外加甘露醇（102、82、42 mg）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（4.8、4.8、4.8 mg）、膠態(tài)二氧化硅（1.6、1.6、1.6 mg）、硬脂酸鎂（1.6、1.6、1.6 mg），使用ZP-19型旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，控制片質(zhì)量為170 mg、硬度為60～80 N，片子備用。鹽酸魯拉西酮固體分散片的處方組成見表1。

表1 鹽酸魯拉西酮固體分散片的處方組成（mg）Tab 1Formulation of Lurasidone hydrochloride solid dispersible tablets（mg）

2.1.2 鹽酸魯拉西酮物理混合物按表1中藥載比1∶2的處方量稱取原輔料，置于塑料袋中，密封，手工混合均勻，使用ZP-19型旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，控制片質(zhì)量為170 mg、硬度為60～80 N，片子備用。

2.2 鹽酸魯拉西酮分析方法的建立

2.2.1 色譜條件采用HPLC法測定鹽酸魯拉西酮的含量。色譜柱：Dikma C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇-0.06%三氟乙酸溶液（60∶40，V/V）；流速：1.0 mL/min；柱溫：30℃；檢測波長：230 nm；進樣量：10 μL。2.2.2系統(tǒng)適用性試驗精密稱取鹽酸魯拉西酮固體分散體（約相當(dāng)于鹽酸魯拉西酮25 mg）及鹽酸魯拉西酮對照品25 mg，分別置于50 mL量瓶中，加甲醇溶液30 mL，超聲（功率：240 W）15 min，放冷，用甲醇-水（60∶40，V/V，下同）稀釋至刻度，搖勻，過濾。取續(xù)濾液1 mL至10 mL量瓶中，用甲醇-水稀釋至刻度，搖勻，分別作為供試品溶液和對照品溶液。另取不含鹽酸魯拉西酮的空白輔料，用甲醇-水溶解稀釋制成溶液，過濾，取續(xù)濾液作為空白對照。按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜。結(jié)果顯示，鹽酸魯拉西酮與溶劑峰分離良好，理論板數(shù)按鹽酸魯拉西酮峰計不低于3 000，空白輔料對鹽酸魯拉西酮峰測定無干擾。

2.2.3 線性關(guān)系考察精密稱定鹽酸魯拉西酮對照品25 mg，置于50 mL量瓶中，加入甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制得貯備液。分別吸取上述貯備液1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL，置于25 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以鹽酸魯拉西酮質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、峰面積為縱坐標(biāo)（y）進行線性回歸，得回歸方程為y＝117 341 489x+46 143（r＝0.999 9）。結(jié)果表明，鹽酸魯拉西酮質(zhì)量濃度在0.02～0.07 mg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。其檢測限為0.016μg/mL（信噪比為3），定量限為0.064μg/mL（信噪比為10）。

2.2.4 準(zhǔn)確度考察按表1中藥載比1∶2的處方量，分別制備20%、80%、100%、120%4個不同濃度的溶液，每個濃度平行3份，共計12份，測定鹽酸魯拉西酮的含量，計算平均回收率。結(jié)果顯示，20%、80%、100%、120%濃度溶液的平均回收率分別為101.5%、100.2%、100.4%、100.7%，RSD分別為0.7%、0.6%、0.3%、0.9%（n＝3），RSD均小于2%。

2.2.5 精密度試驗制備6份質(zhì)量濃度為0.05 mg/mL的供試品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，考察精密度。結(jié)果顯示，峰面積的RSD為0.5%（n＝6）。

2.2.6 穩(wěn)定性試驗制備質(zhì)量濃度為0.05 mg/mL的供試品溶液，分別放置0、8、40 h，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，按外標(biāo)法計算含量。結(jié)果顯示，含量的RSD為0.1%（n＝3），表明供試品溶液在40 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3 溶出度試驗

參照美國FDA溶出曲線方法（FDA dissolution method）[9]，采用槳板法檢測“2.1”項下所制不同藥載比的鹽酸魯拉西酮固體分散體、鹽酸魯拉西酮物理混合物（藥載比1∶2）和原研制劑的體外溶出度。設(shè)定轉(zhuǎn)速為50 r/min，溶出介質(zhì)為pH 3.8的麥?zhǔn)暇彌_溶液900 mL，取樣時間為5、10、15、20、30、45 min，取樣量為10 mL，取樣同時補加同溫、等量溶出介質(zhì)。溶出液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，按外標(biāo)法計算含量并繪制溶出曲線。結(jié)果，鹽酸魯拉西酮固體分散體（1∶0.5、1∶1、1∶2）20 min累積溶出度分別為89.3%、93.5%、101.2%，而鹽酸魯拉西酮物理混合物20 min累積溶出度只有75.8%，原研制劑20 min累積溶出度為100.2%。結(jié)果顯示，藥載比1∶2的鹽酸魯拉西酮固體分散體與原研制劑的累積溶出度最接近。3種鹽酸魯拉西酮固體分散體、物理混合物和原研制劑的體外溶出曲線見圖1。

圖13 種鹽酸魯拉西酮固體分散體、物理混合物和原研制劑的體外溶出曲線Fig 1The in vitro dissolution curves of 3 kinds of lurasidone hydrochloride solid dispersion，physical mixture and original preparation

2.4 X射線衍射分析

使用X射線粉末衍射儀，分別對鹽酸魯拉西酮原料藥、聚維酮K30與外加輔料、鹽酸魯拉西酮物理混合物（藥載比1∶2）和鹽酸魯拉西酮固體分散體（藥載比1∶2）進行分析。X射線粉末衍射圖見圖2。

圖2 X射線粉末衍射圖Fig 2X-ray power diffraction pattern

從圖2可見，鹽酸魯拉西酮原料藥的晶體衍射峰明顯，特征吸收峰2θ分別為8.8°、11.4°、13.9°、15.1°、15.6°、16.5°、17.1°、19.5°、20.8°、22.0°、27.3°；聚維酮K30與外加輔料的特征吸收峰2θ分別為10.5°、14.7°、18.7°、20.4°、21.0°、23.4°、28.3°、29.6°、31.8°、33.4°、38.6°；在鹽酸魯拉西酮物理混合物的圖譜中可看到鹽酸魯拉西酮的特征吸收峰仍存在，說明鹽酸魯拉西酮仍以晶體形式存在；而鹽酸魯拉西酮固體分散體的圖譜中鹽酸魯拉西酮的特征吸收峰基本消失，只有輔料特征吸收峰還存在，表明在鹽酸魯拉西酮固體分散體中，鹽酸魯拉西酮是以無定形存在，失去了原有的晶體結(jié)構(gòu)，高度分散在載體中。溶出度試驗結(jié)果也表明，將鹽酸魯拉西酮制備成固體分散體后，能顯著提高其溶出度。

3 討論

本研究采用固體分散體技術(shù)，提高鹽酸魯拉西酮溶出度，進而提高其生物利用度。所以將難溶性藥物制備成口服固體制劑時，可以考慮選擇固體分散體技術(shù)。

聚維酮是合成聚合物，主要由線型1-乙烯基-2-吡咯烷酮基團組成，不同的聚合度導(dǎo)致聚合物不同的分子量[10]。聚維酮K30是最常用型號，在固體制劑中，常被用作黏合劑。但由于聚維酮K30是高分子親水性物質(zhì)，所以近年來其常被用作固體分散體載體來研究。

鹽酸魯拉西酮片原研廠家是日本住友制藥株式會社，日本住友制藥株式會社已經(jīng)在全球范圍布局專利保護，在中國授權(quán)專利CN101184489B、CN102048734B，權(quán)利要求書中獨立權(quán)利要求保護原料藥粒徑、預(yù)膠化淀粉等關(guān)鍵輔料。而本研究成功地避開了獨立權(quán)利要求書中要保護的內(nèi)容，通過固體分散體技術(shù)制備成片劑，且所制片劑溶出行為與原研制劑基本一致。

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Preparation and Characterization of Lurasidone Hydrochloride Solid Dispersion and Study on the in vitro Dissolution Behavior

ZHAO Haitao，SONG Guangxi，YIN Xuezhi，WU Chen，WANG Bing（Changzhou Pharmaceutical Factory Co.Ltd.，Jiangsu Changzhou 213018，China）

OBJECTIVE：To prepare the lurasidone hydrochloride solid dispersion，and improve its dissolution rate.METHODS：Taking povidone K30 as the carrier，solvent method was used to prepare the lurasidone hydrochloride solid dispersion with different drug-load ratios（1∶0.5，1∶1，1∶2）.The in vitro dissolution rates of 3 kinds of lurasidone hydrochloride solid dispersion with physical mixture（lurasidone hydrochloride-povidone K30）and original preparation were compared.X-ray powder diffraction method was adopted to analyze the crystal structures of raw material of lurasidone hydrochloride，povidone K30 and accessories，physical mixture（1∶2）and accessories，and lurasidone hydrochloride solid dispersion（1∶2）and accessories.RESULTS：Compared with physical mixture，the dissolution rate of lurasidone hydrochloride solid dispersion with drug-load ratios of 1∶0.5，1∶1，1∶2 was significantly improved，and the dissolution rate of solid dispersion was increased as the increase of the carrier ratio.The in vitro dissolution rates of lurasidone hydrochloride solid dispersion with drug-load ratio of 1∶2 and original preparation were respectively 101.2%and 100.2%in 20 min.X-ray powder diffraction showed，there were characteristic absorption peaks of lurasidone hydrochloride and accessories in physical mixture；the characteristic absorption peak of lurasidone hydrochloride in solid dispersion disappeared basically，and the characteristic absorption peak of accessories still existed.CONCLUSIONS：The in vitro dissolution of lurasidone hydrochloride solid dispersion with drug-load ratio of 1∶2 is similar to original preparation，and lurasidone hydrochloride exists in the solid dispersion as amorphous form.

Lurasidone hydrochloride；Solid dispersion；Povidone K30；Dissolution rate

R943

A

1001-0408（2017）34-4876-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.34.32

＊工程師。研究方向：新藥與仿制藥開發(fā)。電話：0519-88251312。E-mail：tao02411@163.com

2017-06-11

2017-08-25）

（編輯：鄒麗娟）