不同劑量阿托伐他汀對冠心病病人Rho激酶活性和內(nèi)皮功能的影響

， ，

不同劑量阿托伐他汀對冠心病病人Rho激酶活性和內(nèi)皮功能的影響

陳爾周，吳煌，許賢彬

目的探討不同劑量阿托伐他汀對冠心病病人Rho激酶活性和內(nèi)皮功能的影響。方法選取68例冠心病病人，按隨機(jī)雙盲原則分為阿托伐他汀低劑量組(20 mg/d)和高劑量組(40 mg/d)，觀察并比較兩組病人血脂水平、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、Rho激酶活性、肱動脈血流介導(dǎo)的舒張功能(FMD)及主要不良心臟事件(MACE)。結(jié)果高劑量組總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、hs-CRP、Rho激酶活性及MACE發(fā)生率明顯降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及FMD明顯增高，與20 mg/d組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論40 mg/d劑量阿托伐他汀治療冠心病療效優(yōu)于20 mg/d劑量。

冠心?。话⑼蟹ニ?；Rho激酶活性；動脈粥樣硬化；內(nèi)皮功能；超敏C反應(yīng)蛋白

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)，簡稱冠心病，是指因脂質(zhì)代謝異常，使脂質(zhì)沉積于動脈內(nèi)膜，引發(fā)冠狀動脈粥樣硬化病變，導(dǎo)致動脈腔狹窄或堵塞，心臟血流受阻，心肌組織缺血而引發(fā)心絞痛[1]。他汀類藥物作為經(jīng)典的降脂藥物被廣泛應(yīng)用于冠心病治療，可調(diào)節(jié)血脂、延緩動脈粥樣硬化程度、抗血栓，同時抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能[2]。本研究采用不同劑量阿托伐他汀治療血脂異常冠心病病人，并比較不同劑量阿托伐他汀對血脂水平、Rho激酶活性及內(nèi)皮功能的影響，旨在為臨床選擇合理治療方案提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年4月—2013年4月潮州市中心醫(yī)院收治的冠心病病人68例，所有入組病人均經(jīng)心電圖、心臟超聲、心肌酶、冠狀動脈造影等檢查確診為冠心病。排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：①自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙者；②藥物引起的繼發(fā)性高脂血癥；③嚴(yán)重全身性感染者；④明確他汀類藥物過敏者；⑤甲狀腺功能低下者；⑥同時服用其他調(diào)血脂藥物者。

1.2 方法

1.2.1 分組及給藥 所有病人均給予硝酸酯類、抗凝血(抗血小板藥物)、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等常規(guī)治療。按隨機(jī)數(shù)字表法將68例病人分為低劑量組(20 mg/d)和高劑量組(40 mg/d)，每組34例。低劑量組口服阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093819，每片20 mg)，1片/次，1次/日，4周為1個療程，連續(xù)服用4個療程；高劑量組口服阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093819，每片20 mg)，2片/次，1次/日，4周為1個療程，連續(xù)服用4個療程。

1.2.2 檢測方法 病人空腹12 h，采集血液標(biāo)本，血液分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和Rho激酶活性。二維超聲測定血壓袖上臂充血前后肱動脈直徑，采用Quantity One Software 軟件測定肱動脈血流介導(dǎo)的舒張功能(FMD)，以評價(jià)內(nèi)皮功能[4]。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組病人治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、Rho激酶活性及FMD；隨訪6個月，比較各組病人不良心臟事件發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 兩組病人年齡、性別、高血壓史、急性心肌梗死(AMI)史、穩(wěn)定型心絞痛(SAP)史、不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)史、肌酸激酶(CPK)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

2.2 兩組治療前后血脂水平比較 治療后，低劑量組和高劑量組病人血脂水平較治療前均明顯改善；高劑量組TC、TG、LDL-C顯著低于低劑量組；高劑量組HDL-C顯著高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組病人一般資料比較

表2 兩組治療前后血脂水平比較(±s) mmol/L

2.3 兩組MACE發(fā)生率比較 隨訪6個月，高劑量組MACE發(fā)生率為5.9%，低劑量組MACE發(fā)生率為14.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人MACE發(fā)生率比較 例(%)

2.4 hs-CRP、FMD及ROCK活性 治療后，高劑量組hs-CRP、Rho激酶活性顯著低于低劑量組；高劑量組FMD顯著高于低劑量組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療后hs-CRP、FMD、ROCK活性比較(±s)

3 討 論

CHD可由高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病、遺傳因素、嗜酒、不合理膳食等多種因素引起，其中血脂異常是誘發(fā)CHD的重要危險(xiǎn)因素之一[5]。血脂代謝異常升高可損傷心血管內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，改變膜通透性、膜酶和受體功能，引發(fā)心血管脂質(zhì)浸潤，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化斑塊破裂可導(dǎo)致動脈微血栓的形成，加重心血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，造成內(nèi)皮素大量生成，從而誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛[6]。血脂代謝異常臨床多表現(xiàn)為TC、TG及LDL-C升高，降低TC、TG及LDL-C可有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化病變，從而降低CHD致殘率和致死率[7]。HDL-C作為血液脂質(zhì)清道夫，可將血液中多余的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，從而防止膽固醇在動脈內(nèi)膜上著床與累積，血液中HDL-C每升高0.04 mmol/L，冠心病危險(xiǎn)指數(shù)則降低2%～3%。因此，上調(diào)HDL-C對預(yù)防和治療動脈粥樣硬化起積極作用[8]。本研究結(jié)果顯示：采用40 mg/d阿托伐他汀連續(xù)治療16周，可顯著降低TC、TG及LDL-C水平，提高 HDL-C水平，與20 mg/d阿托伐他汀劑量組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

Rho/Rho激酶信號通路在血管內(nèi)皮通透性的病理生理過程中有重要意義，抑制Rho / Rho 激酶信號通路可減少血管平滑肌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的增殖水平，增加血管內(nèi)皮NO合成，從而改善血管內(nèi)皮功能紊亂[9-11]。FMD作為評價(jià)指標(biāo)可直接反映冠狀動脈粥樣硬化的程度，冠狀動脈粥樣硬化越嚴(yán)重，內(nèi)皮功能損害越明顯[12-13]。本研究結(jié)果顯示：采用40 mg/d阿托伐他汀劑量治療16周可顯著降低Rho激酶活性，提高 FMD，與20 mg/d阿托伐他汀劑量組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，采用高劑量阿托伐他汀即40 mg/d劑量連續(xù)治療16周可明顯改善CHD病人血脂水平及血管內(nèi)皮功能，降低Rho激酶活性及MACE發(fā)生率，提示阿托伐他汀的用藥劑量與療效呈劑量依賴性，臨床效果安全穩(wěn)定。但其更大用藥劑量的臨床療效與安全性有待進(jìn)一步研究。

[1] Qi L，Qi Q，Prudente S，et al.Association between a genetic variant related to glutamic acid metabolism and coronary heart disease in individuals with type 2 diabetes[J].JAMA，2013，310(8)：821-828.

[2] Parthan A，Leahy KJ，O’Sullivan AK，et al.Cost effectiveness of targeted high-dose atorvastatin therapy following genotype testing in patients with acute coronary syndrome[J].Pharmaco Economics，2013，31(6)：1-13.

[3] 張承勇.比較阿托伐他汀大劑量與小劑量在冠心病并發(fā)高脂血癥患者中調(diào)脂的療效與安全性[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11(14)：227-228.

[4] 吳丁燁，馮健，尤華彥，等.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對冠心病患者Rho 激酶活性和內(nèi)皮功能影響的比較[J].中國動脈硬化雜志，2013，21(1)：52-56.

[5] De Koning L，Malik VS，Kellogg MD，et al.Sweetened beverage consumption，incident coronary heart disease，and biomarkers of risk in menclinical perspective[J].Circulation，2012，125(14)：1735-1741.

[6] Gaggini M，Morelli M，Buzzigoli E，et al.Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) and its connection with insulin resistance，dyslipidemia，atherosclerosis and coronary heart disease[J].Nutrients，2013，5(5)：1544-1560.

[7] Bernstein AM，Ding EL，Willett WC，et al.A meta-analysis shows that docosahexaenoic acid from algal oil reduces serum triglycerides and increases HDL-cholesterol and LDL-cholesterol in persons without coronary heart disease[J].The Journal of Nutrition，2012，142(1)：99-104.

[8] Boekholdt SM，Arsenault BJ，Hovingh GK，et al.Levels and changes of HDL cholesterol and apolipoprotein AI in relation to risk of cardiovascular events among statin-treated patients a meta-analysis[J].Circulation，2013，128(14)：1504-1512.

[9] 國偉，孟建中，陳宇.RhoRho 激酶信號通路與血管內(nèi)皮通透性的研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程研究，2009，28(2)：154-158.

[10] Eto M，Kozai T，Cosentino F，et al.Statin prevents tissue factor expression in human endothelial cells role of Rho/Rho-kinase and Akt pathways[J].Circulation，2002，105(15)：1756-1759.

[11] Chandra S，Romero MJ，Shatanawi A，et al.Oxidative species increase arginase activity in endothelial cells through the RhoA/Rho kinase pathway[J].British Journal of Pharmacology，2012，165(2)：506-519.

[12] 郭黎紅，黃奕俊，郭穎，等.高血壓患者內(nèi)皮微顆粒水平對肱動脈內(nèi)皮功能的影響[J].職業(yè)與健康，2013，29(17)：2254-2255.

[13] 臧奎，李東野，錢文浩，等.冠心病患者肱動脈內(nèi)皮功能與血液中動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子的相關(guān)性分析[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，26(3)：223-226.

R541.4 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.017

1672-1349(2017)22-2856-03

廣東省潮州市中心醫(yī)院(廣東潮州 521000)，E-mail：chenerzhou192@163.com

信息：陳爾周，吳煌，許賢彬.不同劑量阿托伐他汀對冠心病病人Rho激酶活性和內(nèi)皮功能的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2856-2858.

2016-04-24)

(本文編輯 郭懷印)