通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀對冠脈慢血流的干預(yù)效果

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通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀對冠脈慢血流的干預(yù)效果

秦綱，賈永平，呂吉元

目的觀察“通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀”方案對冠脈慢血流的干預(yù)效果。方法選取2013年1月—2016年11月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院診斷為慢血流的120例胸痛住院病人，隨機(jī)分為對照組(基礎(chǔ)治療+尼可地爾、辛伐他汀)、觀察組(對照組治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊)各60例，觀察6個月。觀察比較兩組冠脈血流速度(CTFC)、炎癥因子表達(dá)、胸痛癥狀緩解情況。結(jié)果觀察期內(nèi)對照組 3例失訪；觀察組有1例因頭痛不能繼續(xù)服用尼可地爾，1例肝酶升高，0例失訪。觀察組病人治療后左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、右冠狀動脈(RCA)CTFC與治療前相比均明顯下降(P<0.05)，治療后觀察組LAD的CTFC較對照組下降(P<0.05)。觀察組病人治療后炎癥介質(zhì)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、髓過氧化物酶、脂氧素A4水平較治療前降低(P<0.05)；治療后觀察組炎癥介質(zhì)hs-CRP、髓過氧化物酶、脂氧素A4水平較對照組下降(P<0.05)。觀察組在3個月、6個月時心絞痛頻度、里克特量表評分與治療前相比明顯下降(P<0.05或P<0.01)；觀察組里克特量表評分在3個月時較對照組降低(P<0.05)。結(jié)論通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀可改善冠脈慢血流，安全性好，抗炎可能是其機(jī)制之一。

冠脈慢血流；通心絡(luò)膠囊；尼可地爾；辛伐他?。桓呙鬋反應(yīng)蛋白；髓過氧化物酶；脂氧素A4

隨著人們對冠心病認(rèn)識的進(jìn)一步深入，冠脈慢血流現(xiàn)象(CSF)已經(jīng)越來越引起研究者的重視。冠脈慢血流現(xiàn)象臨床上主要表現(xiàn)為胸部不適，通常癥狀持續(xù)時間較長。研究表明，有心絞痛或心絞痛類似癥狀但冠脈造影正常的病人中大約7%存在慢血流現(xiàn)象[1-3]，慢血流的病人33%心血管事件風(fēng)險較大[4]，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。目前臨床上治療CSF西藥有他汀、尼可地爾等，但治療效果有限[5]。通心絡(luò)膠囊具有益氣活血和通絡(luò)止痛的作用，已發(fā)現(xiàn)該藥可改善心肌缺血缺氧，增加冠脈血流量，從而改善冠心病癥狀[6]。 近年通心絡(luò)膠囊聯(lián)合“負(fù)荷他汀、尼可地爾”有學(xué)者稱為“新三聯(lián)”[7]。 本研究旨在觀察“通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀”方案對冠脈慢血流的干預(yù)效果，進(jìn)一步觀察對血清炎性因子的影響，為臨床治療冠脈慢血流提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2016年11月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院因典型或不典型心絞痛行冠脈造影診斷為CSF的120例住院病人，CSF診斷以急性心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級幀數(shù)法(correct TIMI frame count，CTFC)判定冠脈血流速度[8-9]，CTFC>27幀診斷為CSF。采用隨機(jī)數(shù)字表將研究對象隨機(jī)分為對照組、觀察組，每組60例。本研究采用前瞻性隨機(jī)對照臨床研究方法設(shè)計，經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 有胸悶、胸痛病史；冠狀動脈造影顯示冠脈正?；颡M窄程度≤40%；造影時圖像采集速度為30幀/s時，造影劑通過至少1支冠脈的幀數(shù)>27幀[8]；同意參與研究并簽訂知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 冠狀動脈疾病、難治性高血壓、心功能不全、中重度瓣膜病、心肌梗死病史、冠脈狹窄或冠脈痙攣或病理性擴(kuò)張，以及任何影響冠脈造影中冠脈血流速度變化的因素；惡性腫瘤、惡病質(zhì)、自身免疫性疾病、炎癥性疾病、血液系統(tǒng)疾病包括貧血、肝腎功能不全。

1.4 研究方法 所有研究對象接受常規(guī)治療。對照組在原有疾病治療的基礎(chǔ)上，加用辛伐他汀(默沙東公司生產(chǎn))每次20 mg，1次/晚，尼可地爾(日本中外制藥株式會社公司)每次5 mg，3次/日；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊(河北以嶺藥業(yè))每次0.52 g，3次/日，觀察6個月，在用藥第1個月時查肝腎功能、心肌酶。所有入選對象出院后堅持1個月時門診隨訪及3個月時電話咨詢，6個月觀察期滿時再次住院。

1.5 觀察指標(biāo) 前后兩次入院均記錄其一般情況，包括性別、年齡、體重、身高、吸煙與否、心率、血壓、肝腎功能、心肌酶學(xué)等情況。治療前后行冠狀動脈造影，采用CTFC法確定冠狀動脈血流速度。分別于兩次冠脈造影日晨起抽取肘靜脈血5 mL，離心后取上清液置于-80 ℃冰箱保存，待標(biāo)本收集齊后集中化驗。血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用Beckmanau5800全自動生化分析儀測定；血清髓過氧化物酶(MPO)、脂氧素A4(LXA4)采用TECAN公司產(chǎn)全自動酶免儀(30025237)檢測。均嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.6 冠脈造影血流速度測定方法 冠脈造影劑為碘海醇(IOHEXOL，北京北陸藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20053800)，冠脈造影機(jī)采用數(shù)字化造影系統(tǒng)(AXIOM Artis dFC；Siemens AG，Munich，Germany)。參考Gibson等[8]方法，CTFC 第一幀的判定：造影劑完全或接近完全充盈冠狀動脈起始部且接觸到血管壁并能夠看到造影劑開始向前運動。最后一幀的判定：造影劑進(jìn)入到目標(biāo)動脈末梢的標(biāo)記性分支。末梢標(biāo)記性分支規(guī)定為：①左前降支(LAD)，末端分叉處(胡須征、草叉征或鯨尾征) ，通常在心尖處，若左前降支包繞心尖，則最接近心尖的分支為末端標(biāo)記；②左回旋支(LCX)，鈍緣支最長動脈的遠(yuǎn)端分叉處；③右冠狀動脈(RCA)，左室后支動脈的第一分支。計數(shù)時前降支和回旋支選右前斜加足位，右冠狀動脈取正頭位。因前降支較長，計算幀數(shù)時將前降支的第一幀到最后一幀總幀數(shù)除以1.7，LCX、RCA按實際總幀數(shù)計算[9]。冠脈血流速度的判定由導(dǎo)管室兩名有經(jīng)驗的醫(yī)生共同完成。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 心絞痛發(fā)作頻度：記錄研究對象在觀察期內(nèi)發(fā)生典型心絞痛的次數(shù)。心絞痛嚴(yán)重程度：參考Sani等[3]文獻(xiàn)，采用里克特量表(Likert-type scale)進(jìn)行評分，評分在0～10分?！?”表示沒有心絞痛；“10”表示心絞痛難以忍受。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 觀察期內(nèi)對照組有3例失訪，觀察組有1例因頭痛不能繼續(xù)服用尼可地爾，1例肝酶升高(大于正常值上限 3 倍)，0例失訪。對照組57例入選，男18例，女39例，年齡(59.3±6.0)歲；觀察組58例入選，男20例，女38例，年齡(60.6±5.2)歲。兩組病人在年齡、性別、吸煙、飲酒、伴隨疾病、體重指數(shù)(BMI)、肌酐、基礎(chǔ)用藥等方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后各支冠狀動脈血流速度比較 對照組治療前后LAD、LCX CTFC比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而RCA CTFC治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療前后LAD、LCX、RCA CTFC比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組和對照組LAD CTFC比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而治療后 LCX、RCA CTFC，觀察組和對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后各支冠狀動脈血流速度比較 (±s) cm/s

2.3 兩組治療前后炎癥介質(zhì)比較 對照組治療前后hs-CRP比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而MPO、LXA4治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后hs-CRP、MPO、LXA4較治療前明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組和對照組相比，hs-CRP、MPO、LXA4水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

組別時間nhs?CRP(mg/L)髓過氧化物酶(U/L)脂氧素A4(ng/L)對照組治療前573．25±0．63414．29±88．71 220．5±85．6治療后572．15±0．331)394．11±100．47198．2±96．7觀察組治療前583．59±0．74420．15±78．40 230．2±61．2治療后58 1．12±0．411)2) 184．03±75．301)2) 172．1±98．21)2) 與本組治療前比較，1)P<0．05；與對照組治療后相比，2)P<0．05。

2.4 兩組病人胸痛癥狀改善情況 對照組治療后3個月、6個月心絞痛頻度與治療前相比顯著下降(P<0.05或P<0.01)；觀察組在3個月、6個月時心絞痛頻度與治療前相比顯著下降(P<0.01)；對照組在3個月、6個月時克特量表評分與治療前治療前相比顯著下降(P<0.01)；觀察組里克特量表評分在3個月、6個月時與治療前治療前相比顯著下降(P<0.01)；觀察組心絞痛頻度在3個月時較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

組別時間n心絞痛頻度次/月里克特量表評分分對照組治療前 573．5±0．7 6．0±1．5隨訪3個月571．6±0．81) 3．3±1．32)隨訪6個月571．1±0．52) 2．8±1．22)觀察組治療前 583．3±0．8 5．9±1．4隨訪3個月580．9±0．42)3) 2．5±0．62)隨訪6個月581．0±0．22) 2．7±0．72) 與本組治療前比較，1)P<0．05，2)P<0．01；與對照組治療后相比，3)P<0．05。

3 討 論

迄今CSF的治療仍是臨床棘手的問題，西藥治療效果不理想[5]，因此慢血流治療方案的研究是臨床醫(yī)生的迫切需要。Cakmak等[10]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀40 mg/d治療6個月，可改善CSF病人的冠狀動脈血流儲備；另外Sadamatsu 等[11]報道尼可地爾冠脈給藥可以使慢血流改善，CTFC下降至 25(12～34)；通心絡(luò)膠囊改善慢血流的情況也有報道[12]。目前國內(nèi)有學(xué)者報道通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、負(fù)荷他汀可改善冠脈無復(fù)流及心肌再灌注損傷，但三者聯(lián)合對冠脈慢血流影響的報道尚少。

三種藥物中，尼可地爾[11]通常通過兩種方式改善心肌供血，其一激活血管平滑肌的鳥苷酸環(huán)化酶，解除冠脈痙攣，增加側(cè)支循環(huán)和心內(nèi)膜下心肌供血；其二尼可地爾是三磷酸腺苷敏感性鉀通道開放劑，通過膜超極化降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度進(jìn)而擴(kuò)張冠脈。辛伐他汀[13]是他汀類藥物的代表性藥物，目前已經(jīng)證實辛伐他汀除調(diào)脂作用外，可參與內(nèi)皮損傷后的修復(fù)，抗炎，改善內(nèi)皮功能。通心絡(luò)膠囊[12]是中成藥物，研究發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊具有抗血栓、抗氧化、抗炎作用。綜上可知三種藥物作用相互補(bǔ)充，在治療慢血流中發(fā)揮作用。觀察期內(nèi)，對照組有3例失訪退出研究，觀察組有1例頭痛明顯、1例肝功異常退出研究，余研究對象均完成了試驗。

本研究結(jié)果表明，三藥聯(lián)合可改善冠脈血流速度，治療后LAD血流速度較對照組明顯改善。另外三藥聯(lián)合治療可改善心絞痛發(fā)作次數(shù)與病人主觀感受，這一作用在服藥3個月就已經(jīng)顯示出來。 hs-CRP是最早被認(rèn)為的急性時相反應(yīng)蛋白，在感染時其血濃度迅速升高。髓過氧化物酶(MPO)[14]是當(dāng)前冠心病研究領(lǐng)域?qū)W者們最關(guān)注的炎癥標(biāo)志物之一，由激活的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可催化多種活性氧的形成。LXA4在炎癥過程中能夠抑制多核中性粒細(xì)胞(PMN) 聚集和化學(xué)趨化作用，進(jìn)而減弱炎癥過程，被專家們譽為炎癥反應(yīng)的“剎車信號”[15]。綜上三藥聯(lián)合作用降低了體內(nèi)hs-CRP、MPO、LXA4水平，提示慢血流病人體內(nèi)炎癥反應(yīng)減弱，同時機(jī)體的抗炎反應(yīng)亦下降。

通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀可改善冠脈慢血流，抗炎可能是其改善慢血流的機(jī)制之一。

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Effect of Tongxinluo Capsule Combined with Nicorandil and Simvastatin on Coronary Slow Blood Flow

Qin Gang，Jia Yongping，Lü Jiyuan

The First Hospital，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，Shanxi，China

Objective To observe the clinical effects of Tongxinluo capsule (TXLC) combined with nicorandil and simvastatin on coronary slow flow (CSF).Methods One hundred and twenty hospitalized patients with CSF diagnosed by coronary angiography in the department of cardiology，F(xiàn)irst Hospital of Shanxi Medical University from November 2014 to November 2016 were selected，and randomly divided into two groups：control group (n=60) treated with routine treatment plus nicorandil and simvastatin，and observation group (n=60) treated with routine treatment plus TXLC，nicorandil and simvastatin.After 6 months，correct TIMI frame count (CTFC) or inflammatory mediators and chest pain symptoms in two groups were measured and recorded.Results There were 3 dropouts in control group，1 case with headache symptom，1 case with abnormal liver function in observation group.Compared with pre-treatment，CTFC for LAD，LCX and RCA was significantly decreased after treatment in observation group(P<0.05).After 6 months，CTFC for LAD，LCX and RCA in observation group were significantly lower than that in control group (P<0.05).Compared with pre-treatment，the expression of inflammatory mediators of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)，myeloperoxidase，and lipoxin A4 were significantly decreased after treatment in observation group (P<0.05).After 6 months，the expression of hs-CRP，myeloperoxidase，lipoxin A4 in observation group were significantly lower than that in control group.The angina frequency decreased after treatment of 3 months，6 months (P<0.05) compared with that before treatment in observation group.Likert-type scale decreased after treatment of 3 months (P6 months，P<0.05 or P<0.01) compared with that before treatment in the observation group.Likert-type scale after treatment in the observation group decreased in contrast to the control group(P<0.05).Conclusion The therapeutic program of TXLC combined with nicorandil and simvastatin can improve coronary slow flow with good safety，and anti-inflammation role may be one of its mechanisms.

coronary slow flow；Tongxinluo capsule；nicorandil；simvastatin；high-sensitivity C-reactive protein；myeloperoxidase；lipoxin A4

R541 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.003

1672-1349(2017)22-2807-04

山西省科技廳自然科學(xué)基金資助項目(No.201701D121177)；山西省衛(wèi)計委課題(No.2017046)

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(太原030001)，E-mail：13834143738@126.com

信息：秦綱，賈永平，呂吉元.通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀對冠脈慢血流的干預(yù)效果[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2807-2810.

2017-05-18)

(本文編輯 郭懷印)