晚期腎細(xì)胞癌靶向治療個體化管理策略初探

亓立成 麥海星△ 陳立軍

1中國人民解放軍第三〇七醫(yī)院泌尿外科 100071 北京

綜述

晚期腎細(xì)胞癌靶向治療個體化管理策略初探

亓立成1麥海星1△陳立軍1

1中國人民解放軍第三〇七醫(yī)院泌尿外科 100071 北京

腎細(xì)胞癌是腎臟最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。由于篩查手段尚不普及，部分患者確診時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。靶向藥物的出現(xiàn)明顯延長了晚期腎癌患者的生存時間，但并非所有患者都能從中獲益，甚至少數(shù)患者在治療過程中出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)，這與靶向藥物的藥效與毒副反應(yīng)的個體化差異相關(guān)，所以個體化的精準(zhǔn)靶向治療策略尤為重要?，F(xiàn)對晚期腎癌靶向治療個體化管理策略進(jìn)行初步探索。

腎細(xì)胞癌；靶向治療；精準(zhǔn)醫(yī)療

腎細(xì)胞癌(renal clear carcinoma, RCC)是腎臟常見的惡性腫瘤，約占成人惡性腫瘤的3%，發(fā)病率位列泌尿系腫瘤的前3位[1]，因其起病隱匿且篩查手段尚不普及，25%～30%的患者確診腎癌時已經(jīng)出現(xiàn)一處或多處部位的轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(metastatic renal clear carcinoma)[2]。細(xì)胞因子作為晚期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，客觀反應(yīng)率(objective response rate, ORR)僅為 5%～27%，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)僅為3～5個月[3]，而且高劑量白細(xì)胞介素-2(interleukin, IL-2)和干擾素(interferon, IFN)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)使部分晚期腎癌患者無法完成治療。2005年食品藥物監(jiān)督管理局(food and drug administration, FDA)批準(zhǔn)索拉非尼上市，標(biāo)志著腎癌正式進(jìn)入靶向治療時代。接受靶向藥物治療患者的PFS較細(xì)胞因子提高2倍，總生存期(overall survival, OS)從8個月延長到28～29個月[4]，靶向治療同樣存在一些問題：①分子靶向藥物治療療效及生存獲益?zhèn)€體化差異明顯[5](同樣病理類型的患者生存時間差異較大)；②部分患者的不良反應(yīng)嚴(yán)重，出現(xiàn)減量或停藥現(xiàn)象，無法完成治療；③絕大多數(shù)患者治療過程中會出現(xiàn)耐藥情況，需更換二線治療藥物[6]。由于靶向藥物治療效果存在明顯的個體差異，所以個體化的精準(zhǔn)靶向治療策略尤為重要。本文從晚期腎癌一線分子靶向藥物的個體化選擇，靶向藥物不良反應(yīng)的個體化評估，靶向藥物血藥濃度監(jiān)測三方面對晚期腎癌靶向治療個體化管理策略進(jìn)行初步探索。

1 靶向藥物的個體化選擇

目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦治療轉(zhuǎn)移性腎癌的分子靶向藥物有7種：舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、貝伐單抗、依維莫司、替西羅莫司。前4種為酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，貝伐單抗屬于人源性單克隆抗體，后2種為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制劑。7種不同類型的靶向藥物為靶向基因突變和受體表達(dá)程度不同的患者提供了多種治療選擇[7]，所以選擇合適的一線藥物是晚期腎癌治療的第一個關(guān)鍵點。對于身體狀況允許的晚期腎癌患者，可先行減瘤手術(shù)。已有包括美國西南腫瘤組(SWOG)[8]和歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)[9]在內(nèi)的多篇報道，證明晚期腎癌患者可從減瘤手術(shù)中獲益。在靶向治療時代，研究表明切除原發(fā)腫瘤不僅可以縮小腫瘤體積，同時可以減少促進(jìn)血管生成物質(zhì)的釋放，接受減瘤手術(shù)后再進(jìn)行靶向治療的患者比單純采用靶向治療的患者獲得更長的生存時間[10]。靶向藥物的有效性主要取決于腫瘤細(xì)胞相關(guān)靶點的特性，靶分子的表達(dá)情況或突變狀態(tài)影響藥物的療效，同一腫瘤在不同個體間由于基因型不同或基因表達(dá)差異，可能導(dǎo)致對同一藥物的反應(yīng)性不同，因此確定靶向治療前的分子診斷顯得尤為重要[11]。將手術(shù)切除的標(biāo)本行靶點基因檢測，依據(jù)2015年NCCN腎癌指南靶向治療推薦一線用藥：舒尼替尼、帕唑帕尼、貝伐單抗+干擾素-α預(yù)后差，索拉非尼、替西羅莫司的預(yù)后為2A，選擇合理的一線靶向藥物，避免患者早期出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展、耐藥等不良后果。

2 不良反應(yīng)的個體化評估及處理

分子靶向藥物對晚期腎癌的治療效果已得到肯定，但治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)在很大程度上影響治療效果。不良反應(yīng)的管理水平對臨床療效的影響已得到專家共識[12]，所以臨床醫(yī)生應(yīng)對靶向治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)有更為準(zhǔn)確的認(rèn)識，針對不同患者做到個體化預(yù)測、早期識別以及正確處理不良反應(yīng)。不良反應(yīng)與靶向藥物的類型和體內(nèi)暴露量相關(guān)，并存在明顯的個體差異，所以臨床醫(yī)師應(yīng)從以下三方面入手控制不良反應(yīng)。

2.1 個體差異

不良反應(yīng)在靶向治療的晚期腎癌患者中較為普遍，甚至部分患者會因為嚴(yán)重的不良反應(yīng)而減少藥量或終止治療，不良反應(yīng)在不同個體間表現(xiàn)出明顯的差異性。不同種群接受靶向治療的不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度也有所差異。亞洲腎癌患者接受舒尼替尼治療的不良反應(yīng)發(fā)生率高于歐美人群[13, 14]。目前就個體間及種群間不良反應(yīng)的差異性，研究較多的是不良反應(yīng)相關(guān)基因的單個核苷酸堿基變異(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)。SNP是指DNA序列傷發(fā)生的單個核苷酸堿基的變異，是人類基因組DNA序列中最常見的變異形式，被認(rèn)為是決定疾病易感性和藥物反應(yīng)的決定因素[15]。以目前最常應(yīng)用的舒尼替尼為例，與舒尼替尼吸收相關(guān)的基因主要有三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白B1(ATP-binding cassette transporter B1, ABCB1)和三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白G2(ATP-binding cassette transporterG2, ABCG2)，代謝相關(guān)的基因主要有細(xì)胞色素P450 3A4(cytochromeP450,CYP3A4) 、CYP3A5、CYP1A1、CYP1A2，目前未發(fā)現(xiàn)與舒尼替尼分布和排泄相關(guān)的基因[16]。但有多篇關(guān)于舒尼替尼不良反應(yīng)相關(guān)基因SNPs的報道，Kim[17]等認(rèn)為血管生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和血管生長因子受體2(vascular endothelial growth factorreceptor2, VEGFR2)的SNPs與舒尼替尼治療后出現(xiàn)高血壓風(fēng)險相關(guān)；CYP1A1，ABCB1，ABCG2，VEGFR2，F(xiàn)MS樣的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase3，F(xiàn)LT3)，雄甾烷X受體蛋白(constitutive androstane receptor, CAR, NR1I3)基因的SNPs與白血球減少癥，黏膜炎癥，手足綜合征或3、4級不良反應(yīng)相關(guān)[18]；Eechoute[19]等報道內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial Nitric Oxide Synthase, eNOS)和血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A, VEGFA)基因的SNP與用藥后Ⅲ級高血壓的發(fā)生相關(guān)；Garcia-Donas[20]報告CYP3A5(rs776746)位點與所有Ⅲ、Ⅳ級不良風(fēng)險及減藥明顯相關(guān)。不同臨床試驗的入組人數(shù)、入組標(biāo)準(zhǔn)懸殊較大，不排除一些臨床試驗存在假陽性或假陰性可能。一組來自西班牙、美國、荷蘭的多中心大樣本臨床試驗驗證了CYP3A5(rs776746)位點會增加舒尼替尼不良反應(yīng)的風(fēng)險，并增加了減藥風(fēng)險[21]。除此之外，還發(fā)現(xiàn)了之前未報道的舒尼替尼不良反應(yīng)相關(guān)基因的SNPs，如：ABCG2(rs2231142)位點會增加減藥風(fēng)險，VEGFA(rs3025039)位點增加白血球減少發(fā)生的風(fēng)險，ABCB1(rs1128503、2032582)、NRI13(rs2307418)位點與黏膜炎癥風(fēng)險相關(guān)，VEGFR2(rs2305948)、FLT3(rs1933437)位點與手足綜合征的發(fā)生明確相關(guān)，此外，ABCG2(rs2231142)、CYP3A5(rs776746)位點會增加各級高血壓的風(fēng)險。晚期腎癌患者在靶向治療開始前對其耐受性進(jìn)行客觀預(yù)測，明確不良反應(yīng)發(fā)生的“高?；颊摺保瑱z測不良反應(yīng)相關(guān)基因的SNPs，可能具有協(xié)助臨床醫(yī)生早期預(yù)防、識別不良反應(yīng)的發(fā)生的意義。但可以用于指導(dǎo)的基因標(biāo)記物仍需大量臨床試驗驗證，同時尋找更適合中國晚期腎癌患者療效與不良反應(yīng)預(yù)測的SNP位點還待進(jìn)一步的大樣本前瞻性臨床研究。

表1 靶向藥物作用靶點

2.2 靶向藥物類型

不同類型的分子靶向藥物作用于細(xì)胞不同的信號傳導(dǎo)通路，所發(fā)生的不良反應(yīng)也有所差異。我們綜合多篇臨床文獻(xiàn)報道，將各類靶向藥物較常見的不良反應(yīng)做初步歸納總結(jié)[22～26](表2)，供臨床醫(yī)生參考，根據(jù)不同的用藥類型，可以針對性地監(jiān)測患者相關(guān)指標(biāo)變化，結(jié)合美國國立癌癥研究院的不良反應(yīng)通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE)早期識別、處理各個系統(tǒng)/器官的不良反應(yīng)。需特別指出貝伐單抗可發(fā)生凝血功能障礙及血栓塞[27, 28]，對于特殊人群應(yīng)積極監(jiān)測凝血功能及血栓發(fā)生征象，及時減少靶向藥物劑量，必要時給予進(jìn)一步對癥治療。

2.3 暴露量

晚期腎癌患者體內(nèi)分子靶向藥物暴露量越高，疾病進(jìn)展期越長，總體生存率越高，但不良反應(yīng)發(fā)生率越高，減藥或停藥的風(fēng)險越大[29]。所以臨床上妥善權(quán)衡用藥劑量與用藥時間的關(guān)系，是確?；颊吲R床獲益的關(guān)鍵。根據(jù)Mendel[30]等統(tǒng)計報道，舒尼替尼及期代謝產(chǎn)物SU12662有效血藥濃度為50～100 μg/L時才能有效作用于相關(guān)受體，抑制腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展。而實際臨床中，由于計算用藥劑量不準(zhǔn)確及部分臨床醫(yī)師存在保守觀念，抗腫瘤藥物實際應(yīng)用劑量過低的現(xiàn)象普遍存在，且不易被察覺，導(dǎo)致患者無法獲得理想的預(yù)后[31]。所以在臨床上有效監(jiān)測靶向藥物的血藥濃度，客觀權(quán)衡不良反應(yīng)和療效之間的關(guān)系，選擇合理可行的治療方案是提高晚期腎癌患者臨床預(yù)后的關(guān)鍵。

表2 靶向藥物常見的不良反應(yīng)

皮膚毒性包括：手足綜合征、皮疹、皮膚干燥、顏色改變等：胃腸癥狀包括：食欲不振、惡心嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛等：口腔癥狀包括：感覺異常、味覺改變、口干和口腔炎等：血液毒性包括：骨髓轉(zhuǎn)移、白細(xì)胞減少、血小板減少等；甲減為甲狀腺功能減低。

3 血藥濃度監(jiān)測

過去的TKIs藥物半衰期過短，血藥濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring, TDM)需要多份血液樣本，致使臨床樣本采集不切實際。目前的抗腫瘤藥物藥代動力學(xué)特點改變，克服了其局限性，使TDM在實際臨床應(yīng)用中具有可行性。目前TDM多用于抗生素、免疫抑制劑、抗癲癇藥、抗HIV治療中，但精準(zhǔn)靶向抗癌治療也需藥物濃度監(jiān)測，TDM對靶向治療有以下意義[31]。

3.1 避免因用量不足而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展

若靶向治療期間，患者用藥劑量過低，靶向藥物無法有效作用于抑制腫瘤相關(guān)受體，會出現(xiàn)耐藥及臨床療效不佳，影響治療效果。所以可以通過血藥濃度檢測來評估患者血藥濃度是否偏低，進(jìn)而調(diào)整用藥劑量。

3.2 避免因血藥濃度過量而增加不良反應(yīng)風(fēng)險

老年人是腎癌的高發(fā)人群，并常伴有肝腎功能不全，從而影響靶向藥物PK參數(shù)。給予相同藥物劑量可能導(dǎo)致老年人體內(nèi)血藥濃度過高，增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。TDM可以避免因肝藥酶活性降低、腎小球濾過率下降導(dǎo)致藥物蓄積，引起不良反應(yīng)。此外，TDM也可以避免減藥過量導(dǎo)致血藥濃度低于有效濃度，影響臨床效果，指導(dǎo)臨床醫(yī)生更為精確用藥。

3.3 監(jiān)測依從性

臨床工作中，部分患者依從性差。根據(jù)調(diào)查了解，口服抗癌藥物患者的依從率為20%～100%[32]。依從性差異導(dǎo)致藥物療效差異很大，甚至誤導(dǎo)醫(yī)生做出錯誤的治療決策。TDM可以協(xié)助臨床醫(yī)生識別患者不依從、不足依從還是過分依從，從而選擇更為準(zhǔn)確的治療方案。

3.4 監(jiān)測藥物間相互作用

晚期腫瘤患者除靶向抗腫瘤治療外，還需給予增強免疫、保肝、保腎藥物等輔助治療，會存在潛在的藥物相互作用。例如：應(yīng)用TKIs類藥物時，CYP3A4和ABCB1抑制劑和誘導(dǎo)劑，會影響在患者體內(nèi)的暴露情況。通過TDM可以讓醫(yī)生及時發(fā)現(xiàn)藥物相互作用產(chǎn)生的不良影響，及時調(diào)整用藥方案。

4 總結(jié)

目前多數(shù)醫(yī)療中心尚未對晚期腎癌靶向治療患者進(jìn)行個體化管理。患者確診晚期腎癌后即行一線靶向藥物治療，出現(xiàn)不良反應(yīng)則進(jìn)行減藥、停藥，患者無法獲得最大臨床效益。本文提倡的晚期腎癌靶向治療個體化管理是針對患者靶點基因突變及受體表達(dá)程度，合理地選擇一線藥物，并進(jìn)行TDM及SNPs檢測，為患者選擇合理的治療方案。最大程度減少嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致的減藥、停藥及藥物暴露量過低，從而導(dǎo)致腫瘤早期進(jìn)展。延長用藥周期，最大程度地延長患者生存期。但目前仍存在局限性，毒力相關(guān)基因的SNPs還需大宗數(shù)據(jù)驗證，血藥濃度和靶向藥物的療效及不良反應(yīng)相關(guān)性還需進(jìn)一步探索，腎癌靶向藥物耐藥的精確機制及應(yīng)對措施認(rèn)識有限[6]。相信隨著多中心的研究發(fā)現(xiàn)，晚期腎癌靶向治療管理會更為個體化、精細(xì)化，為患者帶來更大的臨床獲益。

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Tentativeexploreonindividualizedmanagementstrategyoftargetedtherapyforadvancedrenalcellcarcinoma

QiLicheng1MaiHaixing1ChenLijun1

(1Department of Urology, the 307th Hospital of Military Chinese People's Liberation Army, Beijing 100071, China)

Chen Lijun, chenlj829@163.com

Renal cell carcinoma is the most common malignant tumor of the kidney and its morbidity is increasing year by year. Because screening isn't all-pervading，some renal cancer patients have suffered metastatic lesions while they are diagnosed. Targeted drugs significantly prolonged survival in patients with advanced renal cell carcinoma. But not all of patients can benefit from that. Even a few patients suffer fatal adverse events during therapy, owing to individual differences of targeted drugs' efficacy and toxicity. So precise targeted individualized therapy strategy is particularly significant. This review will do a tentative explore on individualized management strategy of targeted therapy for advanced renal cell carcinoma.

renal cell carcinoma; targeted therapy; precision medicine

△審校者

陳立軍，chenlj829@163.com

2017-05-17

R737.11

A

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.06.016

首都臨床特色應(yīng)用研究 項目(Z151100004015010)