難治復發(fā)霍奇金淋巴瘤的治療選擇

陳永銓，楊 婷

(福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院血液科，福建省血液病學重點實驗室，福建省血液病研究所，福建 福州 350001)

·專題·

難治復發(fā)霍奇金淋巴瘤的治療選擇

陳永銓，楊 婷

(福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院血液科，福建省血液病學重點實驗室，福建省血液病研究所，福建 福州 350001)

霍奇金淋巴瘤(HL)是一種治愈率較高的惡性腫瘤，但臨床上仍有少數(shù)病例會復發(fā)或難治。目前，挽救性化療聯(lián)合造血干細胞移植仍是難治復發(fā)HL的標準治療，PET/CT掃描檢測為難治復發(fā)病例及早調(diào)整治療提供了評測手段。此外，難治復發(fā)HL的病理生理學研究進展為開發(fā)新型的靶向治療提供了理論依據(jù)，并在早期臨床試驗中顯示出良好應用前景。在這篇綜述中，我們總結了難治復發(fā)HL的治療策略和治療選擇。

霍奇金??；正電子發(fā)射斷層顯像術；分子靶向治療

楊婷，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師， 留德博士。工作于福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院血液科，曾考取“國家留學基金委德意志學術交流中心(DAAD)的中德聯(lián)合培養(yǎng)博士學位獎學金”， 在德國慕尼黑大學完成博士學位課題研究，師從世界著名造血干細胞移植專家和供者淋巴細胞輸注奠基人-德國慕尼黑大學Hans-Jochem Kolb教授。主要從事臨床血液病的診治與研究工作，特別是造血干細胞移植的臨床以及誘導免疫耐受的研究工作?，F(xiàn)任中華醫(yī)學會血液學分會干細胞應用學組委員，中國老年醫(yī)學會血液學分會副總干事兼常委，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生協(xié)會血液專委會委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進會血液學分會委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持專業(yè)委員會委員，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會青年委員，福建省醫(yī)學會血液病學分會青委會副主任委員，福建省抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持專業(yè)委員會副主任委員，福建省醫(yī)學會血液病學分會秘書，福建省醫(yī)學會器官移植學分會秘書，福建省中西醫(yī)結合血液學分會移植學組組長。

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma， HL)中約90%起源于淋巴結，通常呈對稱性淋巴結腫大，很少累及結外組織，對放療和化療均敏感，大多數(shù)患者在接受規(guī)范的初始治療后達到完全緩解，并獲得長期的疾病控制。然而，既便是早期(Ⅰ～Ⅱ期)預后良好的HL患者，仍有10%～15%的復發(fā)概率，中、晚期患者的復發(fā)率為15%～30%，另外10%～15%的患者對初始治療完全無效或在獲得最初的部分反應后迅速進展惡化[1-7]。對于難治復發(fā)的HL患者，目前尚沒有標準的治療方案推薦，其中一半以上的患者可以通過二線挽救性化療后達到完全緩解。但隨著HL的治愈率增高和生存期延長，日益凸顯的問題還有二次腫瘤、心肺并發(fā)癥等遠期不良反應。因此，如何做到在減少并發(fā)癥和治療毒性的同時實現(xiàn)長期的無疾病生存，既是我們追求的治療目標，也是當前的研究方向。

1 PET/CT掃描對治療決策的影響

HL病灶通常對18F-2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(18F-FDG)具有穩(wěn)定的高攝取性，因此，18F-FDG PET/CT掃描可以通過病灶對FDG的攝取率來判斷腫瘤代謝活性，并結合CT定位確定病灶部位，具有很高的靈敏度和特異度[8]，被推薦用做HL的常規(guī)分期、療效評價和隨訪監(jiān)測手段[9-11]。

早期應用PET/CT顯像進行療效評測，可用于指導治療方案的調(diào)整，使低?；颊弑苊膺^度治療，高危患者及早改用強化療方案，是一種盡可能減輕治療毒性和提高緩解率的有效方式，也被稱作為風險調(diào)整治療[12]。遵照診療常規(guī)，早期預后良好患者將在3療程標準化療后接受鞏固放療，最近英國研究人員開展的一項多中心Ⅲ期臨床試驗結果顯示，ⅠA或ⅡA期患者在3療程化療后，若能獲得PET/CT顯像轉陰，無論后續(xù)是否接受放療，預后都很好[13]，因此提出“非放療手段” 進行治療的去升級化，可以免除額外的化療或放療，也使患者幸免于化療或放療帶來的后續(xù)影響，包括博萊霉素和蒽環(huán)類藥物風險，放療相關的惡性腫瘤和心血管疾病等。由此，基于PET顯像調(diào)整治療方案有望帶來更好的預后。

當中期PET/CT掃描發(fā)現(xiàn)病灶的FDG攝取改變、或FDG活性恢復正常后仍有較大病灶殘留時，提示疾病進展，與生存期密切相關，具有十分重要的預后價值[14-15]。中期PET/CT掃描的最佳時機尚未明確，一般推薦在完成2或4個周期的化療之后，或者在體格檢查、實驗室檢查或常規(guī)顯像方法發(fā)現(xiàn)有明確或可疑的復發(fā)時復查PET/CT。需要注意的是，PET/CT掃描發(fā)現(xiàn)的代謝活動性病變并不一定是腫瘤復發(fā)，也可能是治療后的炎癥變化、其他感染病灶或棕色脂肪。研究發(fā)現(xiàn)，一線化療后PET/CT顯像呈陽性的患者中約有40%最終并沒有發(fā)生疾病復發(fā)，故此，指南中明確指出，對于基礎顯像為陰性者不推薦行PET/CT評測，以免假陽性造成誤判；基礎顯像為陽性者的顯像再次轉陽性者，必須再行活檢以確認疾病復發(fā)[10]。

多項研究表明，難治復發(fā)患者在挽救性化療和干細胞移植前后進行PET/CT掃描，與其他標記物相比，如結外病變；B癥狀；初始緩解時間和預處理方案等，提供了更重要的預后信息[16-18]。若移植前PET/CT掃描顯像仍呈陽性，是預后不佳的表現(xiàn)，但并非移植禁忌，根據(jù)陽性的PET/CT掃描結果可以給予強化的移植預處理方案，輔以移植后維持治療或結合新藥臨床試驗，進一步提高患者的生存獲益。另外，化療或移植后復查PET/CT最好安排在治療后幾周再進行，以避免假陽性結果。

2 挽救性化療的地位和價值

對于難治復發(fā)的HL患者，挽救性化療的主要臨床意義是在移植前起到一個橋接作用，改善移植前疾病狀態(tài)，降低移植相關病死率。目前尚不清楚哪些化療藥物或哪種藥物組合是最佳的治療方案，臨床療效可能因疾病亞型或病程的不同階段而不同?，F(xiàn)在有許多臨床試驗在進行不同治療方案的比較，旨在提供療效最好和不良反應最低的治療推薦。

常用的挽救性化療有鉑類方案，如ICE(異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)和DHAP(地塞米松+高劑量阿糖胞苷+順鉑)，和吉西他濱方案，如GEMOX(吉西他濱+奧沙利鉑)和IGEV(異環(huán)磷酰胺+吉西他濱和長春瑞濱)、GVD(吉西他濱+長春瑞濱+脂質(zhì)體多柔比星)等。鉑類方案和吉西他濱方案均已在臨床中普遍應用，對于難治復發(fā)患者，既可以降低移植前腫瘤負荷，有效率約70%，也可用作干細胞動員方案，但鉑類方案的骨髓抑制作用較強，存在一定的局限性。

特別值得一提的是，2007年美國CALGB研究采用GVD方案治療91例難治復發(fā)HL患者，讓部分無法進行自體干細胞移植(ASCT)的患者重新獲得機會，也為ASCT術后復發(fā)患者提供了治療選擇，遠期效果相對滿意[19]。但是，ASCT前群體中常見有劑量依賴的黏膜炎毒性，ASCT后群體中多伴發(fā)發(fā)熱性嗜中性白細胞減少癥，分別僅有32%和26%的患者能夠接受全劑量方案的所有劑量。此外，ASCT前群體的治療有效率明顯高于ASCT術后復發(fā)患者，Santoro等[20]和Venkatesh等[21]也曾有相似報道。

3 靶向藥物的應用前景

隨著對HL發(fā)病機制認識的不斷深入理解，開發(fā)了新的分子靶向藥物。目前，靶向致癌信號分子/通路和腫瘤微環(huán)境的藥物已投入臨床使用或正在進行臨床試驗中。

3.1靶向致癌信號分子/通路 CD30蛋白是經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)的特異性生物標志物，在HL的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在多種致癌信號傳導途徑中，CD30的強表達致激活下游JAK-STAT信號傳導通路和PI3K-Akt-mTOR細胞信號傳導通路。靶向抑制其中一條信號通路作為單一藥物或作為組合方案已取得了一定的進展，特別是在難治復發(fā)病例中也能獲得較好的療效，臨床應用前景良好。

Brentuximab vedotin(SGN-35，BV)是一種以CD30分子為靶點抗體藥物免疫偶聯(lián)物，攜帶細胞毒性化合物MMAE，當其與CD30結合，MMAE通過內(nèi)吞作用在腫瘤細胞內(nèi)釋放，造成微管破壞，細胞死亡，從而消滅腫瘤細胞。BV在臨床應用中取得了較好的療效，特別是在難治復發(fā)病例的I期臨床試驗研究中，86%的患者的病情得到有效控制[22]；在隨后的Ⅱ期臨床試驗研究中，將該藥應用于ASCT后復發(fā)的患者，結果顯示3年總體生存率(OS)和 無進展生存率(PFS)分別高達73%和58%[23]。除了顯著的抗腫瘤活性，臨床數(shù)據(jù)還顯示出BV的良好耐受性，為一般情況較差的難治復發(fā)患者也提供了治療的機會。最近有研究將BV應用于難治復發(fā)患者移植前的挽救性治療，無論是單藥還是聯(lián)合化療，都能使大多數(shù)患者順利過渡至接受移植，其中經(jīng)歷ASCT之后再復發(fā)患者的CR率仍高達38%，爭取了接受異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)的機會，移植療效得到有效提高，并明顯降低了移植后復發(fā)[24]。研究還證實，移植前BV的治療不會增加移植物抗宿主病(GVHD)和巨細胞病毒(CMV)再激活的風險。此外，在一項將BV應用于移植后鞏固治療的Ⅲ期臨床試驗中，BV組與安慰劑組對比，3年PFS分別為61%和43%，顯著地改善了預后。美國食品藥品管理局(FDA)也已批準了BV在高危難治患者ASCT后鞏固治療的適應證。

靶向作用于信號傳導通路的還有JAK2抑制劑SB1518和mTOR抑制劑依維莫司(everolimus)，它們的單藥治療應用都已經(jīng)取得較好的療效，證明靶向作用于致癌信號通路將推動HL臨床治療的研究進展，有望為難治復發(fā)患者帶來新的治療希望。

但并非所有與HL病理生理機制相關的分子或免疫學改變都可以成為理想的靶目標。CD20和CD80在HL鏡影細胞(RS細胞)和腫瘤微環(huán)境中的浸潤免疫細胞均呈現(xiàn)高表達，然而，抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)和抗CD80單克隆抗體(galiximab)并沒有顯現(xiàn)出臨床獲益[25-27]。

3.2靶向腫瘤微環(huán)境 腫瘤微環(huán)境是由除了腫瘤細胞以外的眾多免疫細胞、間質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)及活性介質(zhì)組成，大體上可分為免疫細胞為主的免疫微環(huán)境和成纖維細胞為主的非免疫微環(huán)境。靶向作用于腫瘤微環(huán)境的化合物在臨床中的應用也已取得較多進展。

NF-κB是腫瘤微環(huán)境中的一個重要調(diào)節(jié)因子，通過促炎因子的大量釋放，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。硼替唑米和來那度胺均具有下調(diào)NF-κB轉錄活性，已經(jīng)被廣泛應用于治療多發(fā)性骨髓瘤，在難治復發(fā)HL中的治療嘗試也在進行中。相比于硼替佐米單藥、或與地塞米松/吉西他濱聯(lián)合用藥，硼替佐米與異環(huán)磷酰胺的組合最佳，二者具有協(xié)同作用[28-32]。同樣地，來那度胺單藥療效差，常伴有較強的骨髓抑制。而來那度胺與小劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合的節(jié)拍給藥模式，在治療ASCT后復發(fā)病例的Ⅱ期臨床試驗中取得令人矚目的療效[33]。來那度胺的抗淋巴瘤作用的機制尚未完全闡明，可能并不僅限于抑制NF-κB信號通路，有待深入研究。此外，表觀遺傳學改變在疾病進程中的作用也越來越受到重視。

PD-1抗體的治療應用是近年的研究熱點。PD-1抗體也被稱為免疫檢查點抑制劑，可以封閉患者細胞毒性T細胞上的抑制性受體，從而激活T細胞。研究發(fā)現(xiàn)，RS細胞高表達PD-L1，腫瘤微環(huán)境中浸潤的T細胞和外周 T 細胞高表達PD-1，PD-1抗體通過靶向抑制腫瘤微環(huán)境中PD-1/PD-L1的相互作用，可使T細胞免疫功能恢復，釋放干擾素(IFN)-γ，利用機體的免疫系統(tǒng)幫助恢復抗腫瘤免疫反應，在不同的臨床治療研究中，PD-1抗體單藥治療都展示出卓越療效，必將成為一種新的治療方向?；谇捌诘呐R床研究結果，F(xiàn)DA已經(jīng)陸續(xù)批準了不同制藥公司上市的PD-1抗體在難治復發(fā)HL中的治療應用，特別是經(jīng)BV和ASCT治療后仍復發(fā)進展的患者。此外，BV與PD-1抗體的聯(lián)合應用也將會是一種很有潛力的治療策略，初步的研究結果顯示，二者聯(lián)合不會對干細胞動員和移植物植入產(chǎn)生不良影響，可以用于移植前的橋接治療。但是，免疫治療的毒性反應也不容忽視，它可能導致免疫性疾病，嚴重者可致命，需要進一步的臨床探索。

組蛋白去乙?；?HDAC)通常在腫瘤性疾病中過度表達或過度活化，HDAC的靶向抑制劑已被用作治療包括淋巴瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤[34]。研究發(fā)現(xiàn)，HL微環(huán)境中浸潤的淋巴細胞表達高水平的HDAC， HDAC的激活與B細胞特異性抗原表達下調(diào)，p21表達上調(diào)，JAK-STAT信號傳導通路激活和caspase途徑抑制等密切相關[35-36]，揭示HDAC抑制劑不僅可以靶向腫瘤細胞，還可以靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞。體外研究中，HDAC抑制劑帕比司他(panobinostat)通過抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α和IFN-γ等細胞因子的分泌，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞的活性，促進癌細胞自噬和死亡。在一項Ⅱ期臨床試驗中，也證實了帕比司他治療ASCT后復發(fā)病例的療效[37]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，帕比司他的細胞因子調(diào)節(jié)作用與T細胞中PD-1的表達改變密切相關，預示HDAC抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑的組合可能將成為HL治療中頗具前景的藥物組合方式。另外，有一些研究致力于開發(fā)HDAC抑制劑與靶向致癌信號傳導的分子藥物如mTOR抑制劑，或與血管生成抑制劑如索拉非尼的組合方案[38-39]。

4 結 語

HL是一種可治愈的疾病，但約有25%～30%的患者在一線化療后發(fā)生疾病進展，近50%的患者在ASCT后再次復發(fā)，需要進一步的治療。PET-CT掃描為及早發(fā)現(xiàn)病灶和調(diào)整治療策略提供了重要的評測手段，挽救性化療橋接移植仍然是難治復發(fā)患者的標準治療方法，而移植的成功率有賴于移植前疾病狀態(tài)。通過對HL發(fā)病機制的認識和理解，開發(fā)作用于致癌信號通路和腫瘤微環(huán)境的新型靶向藥物，取得了較好的療效，為改善難治復發(fā)患者的臨床預后提供了希望。但對于新型藥物的不良反應、臨床療效、使用時機、組合方案等，是未來的研究方向，隨著各項研究數(shù)據(jù)的不斷更新，期待會有更好的治療策略。

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Currenttreatmentstrategiesforrefractory/relapsedHodgkin'slymphoma

Chen Yongquan， Yang Ting

FujianInsituteofHematology，F(xiàn)ujianProvincialKeyLaboratoryonHematology，F(xiàn)ujianMedicalUniversityUnionHospital，F(xiàn)uzhou350001，China

Although Hodgkin's lymphoma (HL) is highly curable， a minority of patients still presented as refractory to the frontline treatment or relapse after completion remission.For refractory or relapsed HL (rrHL)， salvage chemotherapy followed by hematopoietic stem cell transplantation remains the standard of care. PET/CT emerged as a valid measurement for response-adapted treatment strategies in rrHL. Moreover， recent knowledges on the pathophysiology of rrHL have promoted the development of novel targeted approach， some of that have shown promise in the early clinical trials.In this review， we summarize the current treatment strategies for rrHL.

hodgkin disease；positron-emission tomography；molecular targeted therapy

楊婷， Email: yang.hopeting@gmail.com

R733.1

A

1004-583X(2017)12-1022-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.003

Corrspondingauthor:YangTing，Email:yang.hopeting@gmail.com

2017-12-08 編輯:張衛(wèi)國