二丁酰環(huán)磷腺苷鈣預(yù)防多柔比星化療后亞急性心臟毒性的臨床研究

繆延棟， 全無(wú)瑕

(慶陽(yáng)市人民醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科，甘肅 慶陽(yáng) 745000)

·論著·

二丁酰環(huán)磷腺苷鈣預(yù)防多柔比星化療后亞急性心臟毒性的臨床研究

繆延棟， 全無(wú)瑕

(慶陽(yáng)市人民醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科，甘肅 慶陽(yáng) 745000)

目的觀察二丁酰環(huán)磷腺苷鈣預(yù)防多柔比星多療程化療所致亞急性心臟毒性的療效。方法將乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤患者47例，隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組24例，對(duì)照組23例，實(shí)驗(yàn)組采用化療聯(lián)合使用注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣;對(duì)照組單純采用含多柔比星的化療方案.兩組患者均按要求完成4周期化療，觀察兩組化療前48小時(shí)、2周期化療后1周、4周期化療后1周心電圖及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，N端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)，心肌肌鈣蛋白I (cTnI)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)的變化。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組2周期及4周期化療后心電圖的異常率、LVEF下降百分比、cTnI、NT-proBNP和CK-MB的水平升高均小于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可以減輕多柔比星多療程化療所致的亞急性心臟毒性。

乳腺腫瘤；淋巴瘤；心臟毒素類(lèi)；多柔比星；二丁酰環(huán)磷腺苷鈣

目前，乳腺癌、淋巴瘤嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，其發(fā)病率與病死率均逐年上升，尤其是乳腺癌，發(fā)病率和病死率均位于女性惡性腫瘤的首位[1]，化療是其主要治療方式之一。這兩種惡性腫瘤的常見(jiàn)化療方案中均含有多柔比星，其化療后最主要的不良反應(yīng)是骨髓抑制和心臟毒性，特別是心臟毒性呈現(xiàn)出劑量累積性，從而嚴(yán)重限制了它的臨床應(yīng)用[2]。蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心臟的毒性是通過(guò)累積和劑量依賴(lài)的方式引起心肌損害，但其導(dǎo)致心肌損傷的機(jī)制仍未完全明確。目前研究認(rèn)為可能與活性氧的過(guò)量產(chǎn)生、脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)、DNA的損傷和腫瘤抑制蛋白的累積等有關(guān)[3-4]。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣是一種蛋白激酶激活劑，可以有效激活蛋白激酶 A 和蛋白激酶 C，催化一氧化磷酸化反應(yīng)和三羧酸循環(huán)，使機(jī)體產(chǎn)生大量的 ATP，從而改善細(xì)胞的能量代謝，擴(kuò)張血管、舒張平滑肌、改善心肌缺血，目前常應(yīng)用于各種心源性疾病的治療[5]。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可以預(yù)防和明顯減輕胸部放療患者的心臟毒性損傷[6]。我們觀察其預(yù)防多柔比星多療程化療后所致亞急性心臟毒性的療效，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2014年10月至2017年1月我科住院治療經(jīng)病理學(xué)確診的惡性腫瘤患者47例，男16例，女31例，年齡32～70歲，中位年齡56歲。其中乳腺癌33例(浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌21例，乳頭狀癌5例，浸潤(rùn)性小葉癌4例，腺癌3例)，所有乳腺癌患者均為術(shù)后輔助化療患者，化療前后均未接受過(guò)放射治療；非霍奇金淋巴瘤14例[彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)10例，套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)4例]。隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組24例，對(duì)照組23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)診斷；② ECOG評(píng)分<2分；③預(yù)計(jì)生存期>1年； ④化療前心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜均無(wú)明顯異常；⑤均簽署化療知情同意書(shū)。

1.2治療方法 兩組乳腺癌淋巴結(jié)陽(yáng)性患者采用AC-T方案： 多柔比星(ADM)50 mg/m2化療第1天; 環(huán)磷酰胺(CTX)750 mg/m2化療第1天，21天為1個(gè)化療周期，4周期后換為紫杉醇(TAX)175 mg/m2；淋巴結(jié)陰性患者采用CAF方案：CTX 750 mg/m2化療第1天；ADM 50 mg/m2化療第1天;5-氟尿嘧啶(5-FU)500 mg/m2化療第1天和第8天；(ADM主要通過(guò)快速靜脈滴注，臨用前加滅菌注射用水溶解，濃度為2 mg/ml)。非霍奇金淋巴瘤患者采用CHOP方案：CTX 750 mg/m2化療第1天；ADM 50 mg/m2化療第1天；長(zhǎng)春新堿(VCR)1.4 mg/m2化療第1天；潑尼松(PDN)100 mg/d ，口服，化療第1天到第5天，21天為1個(gè)化療周期，兩組在治療期間均使用鹽酸格拉司瓊止吐，化療后出現(xiàn)骨髓抑制的患者使用造血刺激因子(G-csf、EPO、TPO等)進(jìn)行防治。兩組均按要求完成4周期化療。實(shí)驗(yàn)組在化療同時(shí)使用注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣40 mg溶于5%葡萄糖250 ml靜脈滴注，連用5天。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)療效[7-8]在化療前48小時(shí)(T1)、2周期化療后1周(T2)及4周期化療后1周(T3)，清晨空腹采集肘正中靜脈血5 ml，測(cè)定血清N端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)含量、血清肌鈣蛋白(cTnI)及肌酸肌酶同工酶(CK-MB)水平。使用CONTEC康泰ECG1201十二導(dǎo)心電圖儀記錄心電圖( ST-T段改變、房/室性期前收縮、竇性心動(dòng)過(guò)緩或過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯均視為心電圖異常)；由同一操作熟練的技師應(yīng)用PHILIPS-22100多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.4安全性指標(biāo) 觀察輸液中及輸液后生命體征及不良反應(yīng)，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、胸悶、頭暈、血管刺激、過(guò)敏性休克等發(fā)生情況，進(jìn)行肝腎功能、血、尿常規(guī)檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1基線資料 兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2心電圖變化 對(duì)照組T2、T3心電圖異常率均高于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3NT-proBNP、LVEF比較 兩組T1的NT-proBNP及LVEF水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組T2及T3的NT-proBNP水平較本組T1均升高(P<0.05)，對(duì)照組T2及T3的NT-proBNP水平分別比實(shí)驗(yàn)組T2及T3升高更為顯著(P<0.05)；兩組T2及T3的LVEF水平較T1均下降(P<0.05)；對(duì)照組T2及T3的LVEF水平比實(shí)驗(yàn)組下降程度更為顯著(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4cTnI、CK-MB比較 兩組T1的cTnI及ck-MB水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組T2及T3的cTnI、ck-MB水平較本組T1均升高(P<0.05)，對(duì)照組T2及T3的cTnI、ck-MB水平比實(shí)驗(yàn)組升高更為顯著(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表2 兩組治療前后心電圖變化[例(%)]

表3 兩組治療前后NT-proBNP、LVEF比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05; 與T1比較，△P<0.05

表4 兩組治療前后cTnI、CK-MB比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05; 與T1比較，△P<0.05

3 討 論

蒽環(huán)類(lèi)藥物，主要包括多柔比星，表柔比星，吡柔比星等，由于臨床療效顯著，抗瘤譜廣，是多種常用化療方案的重要組成藥物，在臨床工作中，大多數(shù)的乳腺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌等患者均接受過(guò)含有蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案進(jìn)行新輔助、輔助化療。乳腺癌的輔助化療方案主要有多柔比星 + 環(huán)磷酰胺→紫杉醇 (AC→T) 序貫方案，環(huán)磷酰胺、多柔比星、5-氟尿嘧啶(CAF)方案等[9]；非霍奇金淋巴瘤的化療方案主要是環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松(CHOP)方案[10]。蒽環(huán)類(lèi)藥物呈現(xiàn)出劑量效應(yīng)線性關(guān)系，伴隨著藥物劑量增加，其不良反應(yīng)也愈加明顯。除了脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng)外，其所導(dǎo)致的心臟毒性關(guān)注度最高。蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致的心臟毒性呈劑量限制性，并且具有進(jìn)展性與不可逆性的特點(diǎn)，在達(dá)到并超過(guò)一定的累積劑量之后，心臟事件的發(fā)生率將顯著上升[11]，但是，近些年來(lái)，一些新的研究表明低劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物也可能引起心臟毒性， Ramírez-Ramírez等[12]報(bào)道個(gè)別患者單劑量50 mg/m2表柔比星就有可能引起心力衰竭。

蒽環(huán)類(lèi)藥物所導(dǎo)致的心臟毒性可以分成急性、亞急性和遲發(fā)性[13]。大多數(shù)患者在使用蒽環(huán)類(lèi)藥物后可較快地發(fā)生心肌損傷，并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)更加明顯。Anghel等[14]發(fā)現(xiàn)使用多柔比星數(shù)周后，大鼠的心肌纖維組織受損，LVEF水平下降，CK-MB及LDH水平上升，表明多柔比星在早期就會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。蒽環(huán)類(lèi)藥物的亞急性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)。近年來(lái)，一系列新的研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類(lèi)藥物在很早期就可能導(dǎo)致心臟損傷，在蒽環(huán)類(lèi)藥物尚未達(dá)到其最大累積劑量時(shí)，已經(jīng)可以觀察到相當(dāng)比例的心臟損害，例如多柔比星，劑量為50 mg/m2使用5天后，可以觀察到左心室內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肌鈣蛋白水平已經(jīng)發(fā)生改變。Cardinale等[15]發(fā)現(xiàn)在2 625例使用含蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的患者中98%的患者在化療后第1年內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)心臟毒性，并且嚴(yán)重程度與蒽環(huán)類(lèi)藥物劑量成正相關(guān)。

因此，蒽環(huán)類(lèi)藥物沒(méi)有絕對(duì)的“安全劑量”，可能是由于個(gè)體差別，即患者體內(nèi)蒽環(huán)類(lèi)藥物代謝相關(guān)基因的差異性導(dǎo)致其對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物的易感性不同[16]。越來(lái)越多的研究證實(shí)蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)，呈進(jìn)行性加重，且不可逆。

蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的主要臨床表現(xiàn)為心電圖異常、低血壓及心律失常等，可以引起心肌病和充血性心力衰竭，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致患者死亡。大部分患者使用蒽環(huán)類(lèi)藥物化療后會(huì)較早出現(xiàn)心肌細(xì)胞的損傷，而且伴隨時(shí)間的延長(zhǎng)愈加明顯。曲敬琨等[17]發(fā)現(xiàn)，使用蒽環(huán)類(lèi)藥物數(shù)年后，大約超過(guò)一半的患者心臟彩超檢查可發(fā)現(xiàn)左心室組織和功能的亞臨床變化，例如心臟后負(fù)荷的增加或心肌收縮力降低。

當(dāng)前蒽環(huán)類(lèi)藥物引起心臟毒性的機(jī)制仍然不是非常明確，現(xiàn)有研究證據(jù)表明也許和其產(chǎn)生的自由基有關(guān)[18]，其可能的機(jī)制主要包括蒽環(huán)類(lèi)藥物螯合鐵離子產(chǎn)生氧自由基，尤其是羥自由基的生成，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，引起心肌細(xì)胞線粒體的DNA受損等。其他的機(jī)制包括產(chǎn)生藥物毒性代謝產(chǎn)物，釋放血管活性胺，核苷酸及蛋白質(zhì)合成受到抑制，誘導(dǎo)凋亡，干擾細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)，線粒體細(xì)胞色素C釋放增加，以及呼吸鏈蛋白發(fā)生改變等。同時(shí)，蒽環(huán)類(lèi)藥物擁有親心肌特征，與心磷脂的親和力較高，更容易停留在心肌細(xì)胞，可以直接進(jìn)入線粒體，與心磷脂結(jié)合，從而導(dǎo)致呼吸鏈功能抑制，造成心肌損傷。

注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣是一種蛋白激酶激活劑，它是人體內(nèi)第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)的衍生物，細(xì)胞滲透性比環(huán)磷腺苷強(qiáng)，可以拮抗身體內(nèi)磷酸二酯酶的降解，作用時(shí)間比較持久．cAMP可以促進(jìn)三羧酸循環(huán)和一氧化磷酸化反應(yīng)，有利于三磷腺苷的生成，改善細(xì)胞代謝和能量代謝，氧自由基生成受到抑制，改善微循環(huán)，保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞，改善心臟竇房結(jié)P細(xì)胞功能，降低心律失常的發(fā)生率[19]。李新軍等[20]研究發(fā)現(xiàn)二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療冠心病可以明顯降低血清NT-pro BNP、LVEDD水平，提高LVEF及心輸出量，可以有效的改善患者心功能，提高生活質(zhì)量。李翔等[21]發(fā)現(xiàn)使用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療冠心病心力衰竭結(jié)果顯示其能有效降低血清 BNP、UA 及 hs-CRP 水平，減緩其病情，并顯著提高患者的左心室泵血功能。

本研究采用含多柔比星方案化療的同時(shí)聯(lián)合使用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣后心電圖異常的發(fā)生率、LVEF下降程度、NT-proBNP、cTnI和CK-MB的升高程度均小于對(duì)照組，表明在使用多柔比星的同時(shí)聯(lián)合使用注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可以有效的保護(hù)心臟，降低多柔比星所致的心臟損害的發(fā)生率，實(shí)驗(yàn)組心臟損傷的嚴(yán)重程度輕于對(duì)照組，從而保證了化療的有效性和安全性，但是由于本研究入組的病例較少，隨訪時(shí)間較短，最長(zhǎng)只觀察了4周期化療，有一定的局限性。蒽環(huán)類(lèi)化療藥物所致的心肌損傷的病理機(jī)制非常復(fù)雜，試圖通過(guò)一種藥物徹底治療或者預(yù)防似乎還不太現(xiàn)實(shí)，通過(guò)多種方式、多靶點(diǎn)和多途徑的綜合治療方面值得進(jìn)一步深入研究。

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Clinicalstudyofcalciumdibutyryladenosinecyclophosphateinpreventionofsubacutecardiotoxicityinducedbydoxorubicinchemotherapy

Miao Yandong， Quan Wuxia

DepartmentofIntegratedTraditionalandWesternMedicine，thePeople’sHospitalofQingyang，Qingyang745000，China

MiaoYandong，Email:miaoyandong11@126.com

ObjectiveTo observe the protective effect of calcium dibutyryladenosine cyclophosphate in subacute cardiotoxicity induced by doxorubicin chemotherapy.MethodsTotally 47 cases of breast cancer and lymphoma were randomly divided into control group(n=23) and treatment group(n=24). Both groups

the chemotherapy regimens containing doxorubicin and the treatment group had an addition injection of calcium dibutyryladenosine cyclophosphate. Both groups received four complete cycles of chemotherapy. The ECG changes， echocardiography (left ventricular ejection fraction， LVEF)， N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP)， cardiac troponin I (cTnI) and CK-MB values in both groups were observed before the chemotherapy and after two and four cycle chemotherapy.ResultsUpon comparing the ECG changes， LVEF， cTnI， NT-proBNP and CK-MB values of both groups before 48 hours of the chemotherapy and after one week of two and four cycle chemotherapy， treatment group had lesser incidence rates in abnormal ECG， decreased LVEF， increased cTnI， NT-proBNP and CK-MB (P<0.05).ConclusionCalcium dibutyryladenosine cyclophosphate may reduce the cardiotoxicity induced by doxorubicin chemotherapy.

breast neoplasms; lymphoma; cardiotoxins; doxorubicin; calcium dibutyryladenosini cyclophosphas

繆延棟，Email：miaoyandong11@126.com

R737.9；R733

A

1004-583X(2017)12-1053-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.009

2017-09-02 編輯:王秋紅