嗜神經(jīng)侵襲與涎腺腺樣囊性癌臨床特征的相關(guān)性分析

[摘要] 目的 分析嗜神經(jīng)侵襲（PNI）與涎腺腺樣囊性癌（SACC）臨床特征的相關(guān)性。 方法 回顧性分析1995年1月～2015年12月成都市第三人民醫(yī)院口腔科收治的SACC患者臨床資料，經(jīng)篩選其中54例患者的各項臨床特征可能與PNI關(guān)系密切，應(yīng)用Logistic回歸模型進行多因素分析。 結(jié)果 在54例SACC患者中，術(shù)前存在PNI的患者共有11例，其中8例發(fā)生在腭腺，2例在舌下腺，1例在腮腺。分析結(jié)果顯示，不同性別、年齡、臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者PNI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；病變部位、病理類型、生物學(xué)指標(biāo)PNI差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。術(shù)前出現(xiàn)PNI的患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率高于未出現(xiàn)者（P < 0.05），生存率低于未出現(xiàn)者（P < 0.05）。Logistic回歸結(jié)果顯示，PNI與腫瘤部位、病理類型、生物學(xué)指標(biāo)密切相關(guān)（P < 0.05）。 結(jié)論 病變部位、病理類型及生物學(xué)指標(biāo)均可作為判斷患者術(shù)前有無PNI的臨床依據(jù)。PNI作為SACC預(yù)后的一個獨立高危因素，可明顯增加腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，降低患者術(shù)后生存率，術(shù)前檢測患者有無PNI有助于評估腫瘤的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 腺樣囊性癌；嗜神經(jīng)侵襲；臨床特征

[中圖分類號] R739.87 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（c）-0118-04

Analysis of the relationship between perineural invasion and clinical features of salivary adenoid cystic carcinoma

CHEN Qi

Department of Stomatology， the Third People's Hospital of Chengdu， Sichuan Province， Chengdu 610031， China

[Abstract] Objective To analyze the relationship between perineural invasion （PNI） and clinical features of salivary adenoid cystic carcinoma （SACC）. Methods The clinical data of SACC patients treated in Stomatology Department of the Third People's Hospital of Chengdu from January 1995 to December 2015 were retrospectively analyzed. The clinical features of 54 cases potentially relevant to PNI were selected. Logistic model was used for multivariate factors analysis. Results Among 54 cases with SACC， there were 11 patients with PNI before operation， 8 cases in palatine gland， 2 cases in sublingual gland and 1 case in parotid gland. The results showed that there were no statistically significant differences in PNI among patients with different gender， ages， clinical stages， tumor sizes and lymphatic metastasis （P > 0.05）， but there were statistically significant differences in PNI among patients with different lesion location， pathological type and biological indicators （P < 0.05）. The postoperative recurrence rate of patients with PNI was higher than that of patients without PNI （P < 0.05）. Conversely， postoperative survival rate of patients with PNI was lower than that of patients without PNI （P < 0.05）. Logistic regression results showed that lesion location， pathological type and biological indicators were closely related with PNI （P < 0.05）. Conclusion Lesion location， pathological type and biological indicators can be used to determine whether patients have PNI or not before operation. PNI is an independent risk factor for prognosis of SACC， which can obviously increase the postoperative recurrence rate and reduce the postoperative survival rate. Preoperative examination of patients with PNI or not can be helpful for evaluation of the prognosis of the tumor.endprint

[Key words] Salivary adenoid cystic carcinoma； Perineural invasion； Clinical features

涎腺腺樣囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）是頜面部較常見的惡性腫瘤，其生物學(xué)行為獨特，生長速度相對緩慢，但容易侵犯神經(jīng)組織，出現(xiàn)嗜神經(jīng)侵襲癥狀（perineural invasion，PNI）。癌變早期即發(fā)現(xiàn)有侵襲癥狀出現(xiàn)，沿神經(jīng)組織轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞可長期潛伏在轉(zhuǎn)移部位，手術(shù)治療不易徹底，而且對放療、化療不敏感，部分患者在治療后仍易出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀，并擴散至鄰近組織及遠(yuǎn)端器官[1-2]。目前尚無確切的理論解釋SACC的PNI生物學(xué)機制，更無針對性的治療措施。因此，分析與PNI相關(guān)的臨床特征，有助于制訂個體化的治療方案，為判斷疾病的預(yù)后情況提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇1995年1月～2015年12月成都市第三人民醫(yī)院口腔科收治的SACC患者79例，對有明確隨訪結(jié)果的54例患者進行臨床特征與病理類型分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行手術(shù)治療并經(jīng)病理檢查確診證實為SACC患者；②有明確的發(fā)病起始時間、治療終止時間及隨訪終點狀態(tài)；③死亡病例有明確的死亡原因和死亡時間。

1.2 隨訪調(diào)查

以患者手術(shù)時間為起點至患者死亡、失訪或最近一次隨訪時間為隨訪終點，最后隨訪時間截至2016年12月31日。隨訪形式包括對患者或其家屬進行信件隨訪、電話咨詢和門診隨訪等，隨訪由專業(yè)醫(yī)護人員進行，結(jié)局事件為患者因腫瘤死亡。

1.3 臨床特征

記錄患者性別、年齡、病變部位、腫瘤大小、臨床分期、病理類型、有無PNI、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等各種臨床特征，使用神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）等抗體進行腫瘤組織免疫學(xué)染色，采集生物學(xué)指標(biāo)。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 PNI診斷 病理切片由1名不了解本研究臨床資料的高年資病理科醫(yī)師進行閱片，PNI病理診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國學(xué)者Liebig等[3]的定義：腫瘤細(xì)胞在神經(jīng)纖維周圍沿著神經(jīng)進入神經(jīng)外膜、神經(jīng)束膜及神經(jīng)內(nèi)膜的任意一層，或腫瘤細(xì)胞聚集并包繞≥33%神經(jīng)周徑并沿其擴展。

1.4.2 生物學(xué)指標(biāo) NGF、VEGF和bFGF的反應(yīng)產(chǎn)物以胞漿或胞膜著色呈棕黃色顆粒為陽性細(xì)胞，結(jié)果判斷根據(jù)染色深、淺程度和陽性細(xì)胞百分比綜合判斷評分。①染色深度：無染色0分，弱染色1分，中度染色2分，重度染色3分；②陽性細(xì)胞百分比：百分比<5%為0分，5%～25%為1分，26%～50%為2分，>50%為3分；將這兩項分值相加，0～2分者為（-）、3～6分者為（+）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，采用多因素Logistic回歸模型進行多因素分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在54例SACC患者中，男26例，女28例；年齡最小23歲，最大78歲，中位年齡為59歲；腫瘤組織切片發(fā)現(xiàn)有PNI 11例，其中，發(fā)生在腭部8例，舌下腺2例，腮腺1例。

2.2 隨訪情況

截至隨訪終止，隨訪時間最短為17個月，最長為205個月，中位隨訪時間為133個月，隨訪率為100%。

2.3 預(yù)后情況

截至隨訪終止，術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)者共13例，其中6例在腭部，3例在口底，2例在腮腺，1例在舌下腺，1例在磨牙后墊；生存41例，死亡13例，生存時間最短為27個月，最長為198個月，中位生存時間為115個月。

2.4 影響因素分析

2.4.1 單因素分析 不同性別、年齡、臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者PNI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；病變部位、病理類型、生物學(xué)指標(biāo)PNI差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。其中，發(fā)生在小涎腺的SACC，其術(shù)前出現(xiàn)PNI的比例高于大涎腺患者；病理類型為實性型的SACC，其術(shù)前出現(xiàn)PNI的比例高于腺樣-管狀型患者；生長因子陽性表達(dá)率高的腫瘤患者，其出現(xiàn)PNI的比例高于陽性表達(dá)率低或不表達(dá)者。術(shù)前出現(xiàn)PNI的患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率高于未出現(xiàn)者（P < 0.05），生存率低于未出現(xiàn)者（P < 0.05）。見表1。

2.4.2 多因素Logistic回歸分析 以PNI為因變量，以各項臨床特征為自變量進行多因素分析，結(jié)果顯示，PNI與腫瘤部位、病理類型、生物學(xué)指標(biāo)密切相關(guān)（P < 0.05），其中，在其他影響因素相同的情況下，發(fā)生在小涎腺的SACC，其術(shù)前出現(xiàn)PNI的風(fēng)險度是發(fā)生在大涎腺患者的1.32倍；病理類型為實性型的SACC，術(shù)前出現(xiàn)PNI的風(fēng)險度是腺樣-管狀型患者的2.182倍；生長因子陽性表達(dá)率高的腫瘤患者，其出現(xiàn)PNI的風(fēng)險度是陽性表達(dá)率低或不表達(dá)者的2.248～3.686倍。見表2。

3 討論

頭頸部惡性腫瘤的PNI現(xiàn)象由法國學(xué)者Cruveilhier[4]于1835年率先報道，其發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞容易沿著神經(jīng)組織生長而發(fā)生浸潤性擴散，最終出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。隨后近100多年來的臨床研究結(jié)果亦證實，在許多惡性腫瘤當(dāng)中，如胰腺癌、膽管癌、直腸癌、宮頸癌等，均存在有PNI[5-8]。研究表明，PNI是影響腫瘤預(yù)后的重要因素，降低患者術(shù)后生存率，增加腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，并縮短復(fù)發(fā)間期[9-11]。endprint

筆者前期研究中發(fā)現(xiàn)，SACC浸潤性極強，易沿神經(jīng)組織擴散，常侵入血管或淋巴管造成腫瘤轉(zhuǎn)移，該生物學(xué)行為由多種臨床特征所致[12-13]。本研究結(jié)果表明，PNI與患者的性別、年齡無關(guān)，亦與腫瘤大小及臨床分期無直接相關(guān)性，術(shù)前是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況同樣不是PNI發(fā)生的前提條件。筆者觀察到有多例患者，其術(shù)前并無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，然而術(shù)后病理結(jié)果證實已存在有PNI，結(jié)合本次研究結(jié)果，推斷腫瘤細(xì)胞沿神經(jīng)組織浸潤擴散方式與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式是兩種不同的轉(zhuǎn)移途徑，其內(nèi)在的生物學(xué)機制亦不相同，具體機制尚需進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，PNI與腫瘤部位、病理類型、生物學(xué)指標(biāo)密切相關(guān)，發(fā)生在小涎腺的SACC，其術(shù)前出現(xiàn)PNI的概率要高于大涎腺患者。在本研究中，主要是發(fā)生在腭部的SACC出現(xiàn)PNI多見，推測其原因可能是位于腭部的SACC細(xì)胞易于侵犯腭大孔，沿腭前神經(jīng)組織浸潤擴散，其生物學(xué)機制可能與腭大孔的解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)。PNI與SACC病理類型的相關(guān)性是多年來的研究熱點，諸多文獻研究結(jié)果證實，PNI與腫瘤的病理類型密切相關(guān)，在SACC組織中，實性型出現(xiàn)PNI患者多于腺樣型與管狀型患者，本研究結(jié)果亦證實這一結(jié)論。結(jié)合課題組既往的研究成果[14]，推斷引起這一現(xiàn)象的生物學(xué)機制有可能是因為實性型腫瘤組織內(nèi)部長期處于低氧狀態(tài)，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖活性增加，腫瘤細(xì)胞分化活躍，相對于腺樣型與管狀型的腫瘤組織，其外向性生長趨勢明顯，加大了PNI出現(xiàn)的可能性。

目前大多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為，在SACC伴PNI的機制中，有多種生長因子及其受體參與了這一發(fā)生過程[15-19]。生長因子的生物學(xué)活性是通過結(jié)合細(xì)胞表面的特異受體以啟動復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號傳遞過程而實現(xiàn)的。如果生長因子及其受體的結(jié)構(gòu)、功能及表達(dá)發(fā)生異常則會出現(xiàn)細(xì)胞增殖失控，而生長因子介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲神經(jīng)組織的機制，正是利用了生長因子與其受體的結(jié)合具有高親和力及特異性等特點，通過配體-受體結(jié)合的作用來實現(xiàn)的。本研究選擇了3個生長因子作為生物學(xué)指標(biāo)進行分析，從結(jié)果得知，3個生長因子均與PNI密切相關(guān)，其中尤以NGF表現(xiàn)明顯，其組織染色程度最深，陽性細(xì)胞百分比最高。Logistic回歸分析顯示，3個生長因子在PNI陽性組中，NGF權(quán)重比最大，提示NGF與PNI有高度相關(guān)性，該結(jié)果與既往文獻研究成果相符合[20]。NGF有望作為SACC組織PNI癥狀的特征性生物學(xué)標(biāo)志。

本研究通過回顧性分析SACC患者的臨床資料，結(jié)合病理學(xué)結(jié)果與統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果，并參考既往文獻研究成果，證實PNI是影響SACC預(yù)后的一個獨立高危因素，可明顯增加腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，降低患者術(shù)后生存率，提示術(shù)前檢測患者有無PNI有助于評估腫瘤的預(yù)后，并能指導(dǎo)開展個體化治療方案。

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（收稿日期：2017-08-01 本文編輯：程 銘）endprint