甲狀腺骨肉瘤的診斷及治療(附1例報(bào)告)

邢繼娜 ，李悅，鐘文君，鄒彥

(1遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563000 ；2遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院)

甲狀腺骨肉瘤的診斷及治療(附1例報(bào)告)

邢繼娜1，李悅1，鐘文君1，鄒彥2

(1遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563000 ；2遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院)

目的探討甲狀腺骨肉瘤的有效診斷及治療方法。方法對1例甲狀腺骨肉瘤患者的臨床資料作回顧性分析。結(jié)果本例因發(fā)現(xiàn)頸部包塊就診，首次查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀腺可觸及活動(dòng)性無壓痛腫塊，甲狀腺B超檢查示甲狀腺左葉實(shí)性占位性病變，頸部CT圖像示甲狀腺左葉腫大并多發(fā)鈣化灶。首次手術(shù)病理免疫組織化學(xué)染色檢查考慮為骨母細(xì)胞瘤樣分化的骨肉瘤。二次手術(shù)病理免疫組織化學(xué)染色檢查考慮侵襲性骨母細(xì)胞瘤或骨肉瘤。之后因CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、骨掃描見全身多發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移征像，行肺穿刺結(jié)合病理免疫組織化學(xué)染色檢查診斷肺惡性腫瘤。根據(jù)患者多部位轉(zhuǎn)移瘤及多次病理診斷結(jié)果，結(jié)合患病情發(fā)展特點(diǎn)，最終臨床診斷為甲狀腺骨肉瘤伴雙肺、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。行姑息性全身化療，患者病情穩(wěn)定。結(jié)論甲狀腺骨肉瘤臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)診斷依靠術(shù)后病理檢查，但有時(shí)術(shù)后病理檢查仍無法確診，需綜合考慮臨床表現(xiàn)、影像特點(diǎn)、術(shù)后病理檢查結(jié)果及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果后作出診斷。對甲狀腺骨肉瘤應(yīng)依據(jù)軟組織肉瘤診療規(guī)范進(jìn)行個(gè)體化治療。

軟組織肉瘤；甲狀腺腫瘤；骨腫瘤；骨肉瘤；甲狀腺骨肉瘤

甲狀腺骨肉瘤是一種罕見的非上皮來源的高度惡性軟組織腫瘤，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，迄今國內(nèi)個(gè)案報(bào)告不足10例,臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識(shí)不足，其診斷及治療尚有一定難度。遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院曾收治甲狀腺骨肉瘤1例。現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識(shí)，并探討其有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者女，59歲，2015年5月因“發(fā)現(xiàn)頸部包塊8月余” 就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。當(dāng)時(shí)查體見頸部不對稱，左側(cè)甲狀腺可觸及腫塊，大小約3.0 cm×3.0 cm×2.0 cm，腫塊無壓痛，且隨吞咽動(dòng)作上下活動(dòng)；甲狀腺B超檢查示甲狀腺左葉實(shí)性占位性病變；頸部CT圖像示甲狀腺左葉腫大并多發(fā)鈣化灶(見圖1)?？紤]甲狀腺左側(cè)腫瘤性病變，即行手術(shù)治療，術(shù)中見左側(cè)甲狀腺包塊呈實(shí)性，質(zhì)硬，包膜完整，與周圍組織稍粘連。術(shù)中冰凍病理檢查診斷為甲狀腺惡性腫瘤(甲狀腺髓樣癌可能性較大)。遂行“甲狀腺癌根治術(shù)+左中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+雙喉返神經(jīng)探查術(shù)”。術(shù)后病理診斷：左側(cè)甲狀腺惡性腫瘤(侵襲性骨母細(xì)胞瘤可能性較大)。腫瘤標(biāo)本石蠟切片免疫組織化學(xué)染色示Vimentin陽性、Ki-67約60%陽性、CK陰性、EMA陰性、NSE陰性、CgA陰性、S100陰性、TTF1陰性、降鈣素陰性。腫瘤標(biāo)本石蠟切片送檢北京積水潭醫(yī)院病理科會(huì)診,考慮為骨母細(xì)胞瘤樣分化的骨肉瘤。術(shù)后7月余再次發(fā)現(xiàn)頸前甲狀腺區(qū)包塊，遂就診于中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，全身PET-CT檢查示甲狀腺惡性腫瘤術(shù)后缺如，甲狀腺左葉區(qū)腫塊代謝活躍，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，并侵犯左頸前肌群。即行二次手術(shù)，術(shù)中見腫瘤廣泛浸潤，與氣管、食管、喉返神經(jīng)、頸前肌肉、頸內(nèi)靜脈分界不清，頸部淋巴結(jié)無明顯腫大。術(shù)后病理檢查：鏡下見腫瘤組織呈浸潤性生長，細(xì)胞可見較多腫瘤性成骨，未見正常甲狀腺組織，腫瘤細(xì)胞形狀不規(guī)則、核大，核分裂像可見，考慮侵襲性骨母細(xì)胞瘤或骨肉瘤；免疫組織化學(xué)染色示Vimentin陽性、Ki-67約40%陽性、P-CK陰性、CD34陽性、CD31陽性、Desmin陰性。術(shù)后1月余于遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院接受同期調(diào)強(qiáng)適行放療，放療范圍包括瘤床區(qū)及全頸部，放療劑量瘤床及周圍組織69.96 Gy/2.12 Gy/33 f、上頸部56 Gy/2.0 Gy/28 f、下頸部50.96 Gy/1.82 Gy/28 f；化療采用2周期順鉑(90 mg 三周方案)增敏化療方案。放化療結(jié)束1個(gè)月后頸部磁共振檢查示甲狀腺術(shù)后改變，左側(cè)甲狀腺區(qū)域不均勻強(qiáng)化，考慮腫瘤殘留。予吡柔比星聯(lián)合順鉑全身化療1個(gè)療程。隨后每3個(gè)月復(fù)查1次，頸部磁共振檢查無明顯變化，胸部CT圖像無轉(zhuǎn)移瘤征象。2017年3月因“刺激性咳嗽2月余”再次就診遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院，胸部CT圖像示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤(見圖2)，骨掃描檢查見全身多發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移征像。2017年6月行肺穿刺病理檢查，診斷為肺惡性腫瘤，穿刺標(biāo)本免疫組織化學(xué)染色示 Vimentin強(qiáng)陽性、p63陽性、CD68(PGM1)陽性、Ki-67約20%陽性、P-CK陰性、Napsin-A陰性、p40陰性、S100陰性、TG陰性、 TTF1陰性、EMA陰性、Lysozyme陰性，結(jié)合病史、免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果考慮轉(zhuǎn)移性低級別骨肉瘤。根據(jù)患者多部位轉(zhuǎn)移瘤及多家醫(yī)院病理診斷結(jié)果，結(jié)合患者病情發(fā)展特點(diǎn)，最終臨床診斷為甲狀腺骨肉瘤伴雙肺、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。目前行姑息性全身化療中，患者病情穩(wěn)定，生活自理。

圖1 患者頸部CT圖像(甲狀腺左葉腫大并多發(fā)鈣化灶)

圖2 患者胸部CT圖像(雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤)

2 討論

甲狀腺惡性腫瘤主要包括乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌4種。WHO關(guān)于甲狀腺腫瘤的分類中未包含骨肉瘤。甲狀腺部位骨肉瘤屬骨外骨肉瘤，骨外骨肉瘤發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有文獻(xiàn)[1]報(bào)道可能與創(chuàng)傷、局部放療、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、骨化性肌炎等相關(guān)。骨外骨肉瘤好發(fā)于50歲以上的人群，且發(fā)生率低，僅占全部軟組織肉瘤的1.2%，占骨肉瘤的3.7%～4.6%[1]。發(fā)生于甲狀腺的骨肉瘤多為個(gè)案報(bào)道[2,3]，其他部位骨肉瘤可見于頭頸部[4,5]、胸鎖乳突肌[6]、膽囊[7]、膈肌[8]、肺[9]、乳腺[10]、胸膜[11]、松果體[12]、手[13]等。

甲狀腺骨肉瘤多表現(xiàn)為無痛性進(jìn)行性增大的頸部包塊，頸部彩超檢查可見甲狀腺占位性病變，或可見鈣化灶。甲狀腺骨肉瘤臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查與常見惡性甲狀腺腫瘤相比缺乏特異性，CT及磁共振檢查可顯示腫瘤與鄰近組織的關(guān)系、壓迫及轉(zhuǎn)移情況，對手術(shù)及放療有指導(dǎo)意義。

骨外骨肉瘤根據(jù)腫瘤組織學(xué)主要特征不同，鏡下可分為6種類型：骨母細(xì)胞型，纖維母細(xì)胞瘤型，類惡性纖維組織型，軟骨母細(xì)胞型，毛細(xì)血管擴(kuò)張型，小細(xì)胞型。鏡下見典型的骨肉瘤主要由梭形腫瘤細(xì)胞及骨組織構(gòu)成，未見上皮樣分化區(qū)域，且瘤細(xì)胞呈多形性，有絲分裂活躍，可見病理性核分裂像[14]。診斷甲狀腺骨肉瘤時(shí)需充分取材，避免因取材不足而誤診，免疫組化檢查對骨肉瘤的診斷極其重要。呂新全等[15]認(rèn)為當(dāng)上皮性標(biāo)志物陰性而僅Vimentin陽性可直接診斷為甲狀腺肉瘤；而當(dāng)CK、Vimentin均陽性時(shí)，診斷為甲狀腺未分化癌伴肉瘤樣分化可能更恰當(dāng)。

目前甲狀腺骨肉瘤的診斷尚存在爭議，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為大多數(shù)軟組織肉瘤均為未分化癌。有學(xué)者[16]認(rèn)為甲狀腺惡性腫瘤組織形態(tài)出現(xiàn)某種典型肉瘤特征時(shí)，可能是未分化癌的特殊類型，應(yīng)診斷為甲狀腺未分化癌伴骨肉瘤樣分化；也有學(xué)者[17]認(rèn)為若甲狀腺腫瘤組織中出現(xiàn)某種肉瘤的典型特點(diǎn)，排除轉(zhuǎn)移后可診斷為甲狀腺骨肉瘤。臨床診斷骨外骨肉瘤需滿足以下幾點(diǎn)：腫瘤發(fā)生于軟組織但不附著于骨或骨膜；除外惡性混合性間葉組織腫瘤，具有一致的骨肉瘤表象；可產(chǎn)生骨和軟骨樣基質(zhì)。

甲狀腺骨肉瘤應(yīng)與下列疾病鑒別:肉瘤分化的未分化癌、伴骨化生的間變型癌、胸腺樣分化的梭形細(xì)胞腫瘤、甲狀腺轉(zhuǎn)移性骨肉瘤等[18]。本例經(jīng)兩家醫(yī)院會(huì)診曾考慮為侵襲性骨母細(xì)胞瘤，給其診斷和治療帶來一些困惑，兩者主要應(yīng)從以下幾點(diǎn)進(jìn)行鑒別 ：a.骨母細(xì)胞瘤不發(fā)生于軟組織，而骨肉瘤可發(fā)生于軟組織；b.侵襲性骨母細(xì)胞瘤由大量增殖的骨母細(xì)胞、分化成熟的骨小梁、排列規(guī)則的骨樣組織和富含血管的間質(zhì)構(gòu)成；骨肉瘤中骨樣組織及交織骨之間為肉瘤樣細(xì)胞，骨小梁為分化不完全的骨樣組織，骨樣組織排列呈花邊狀，血管較少；c.侵襲性骨母細(xì)胞瘤惡性程度低，主要以局部侵襲為主，尚不具備遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性，含有豐富異型的骨母細(xì)胞，核大、核仁明顯，細(xì)胞呈上皮樣變化，即上皮樣骨母細(xì)胞，可見核分裂像，但異型程度較輕，未見病理性核分裂像；d.骨肉瘤惡性程度高，可在數(shù)月內(nèi)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞呈間變特性，可見病理性核分裂像及腫瘤性軟骨出現(xiàn)，無上皮樣細(xì)胞存在。

骨肉瘤現(xiàn)有的治療手段包括手術(shù)、放療、化療等[19]。手術(shù)治療是主要的治療手段，手術(shù)方式的選擇需要根據(jù)腫瘤的大小、部位、累及范圍確定。雖然骨肉瘤對放射治療不敏感，但因放射治療造成DNA損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，使放療成為其有效的治療手段之一?；煂峭夤侨饬龅淖饔么嬖跔幾h，Cook等[20]認(rèn)為因化療藥的不良反應(yīng)降低了患者對其他治療的耐受性，并未提高患者的生存率，但化療可縮小腫瘤及控制微轉(zhuǎn)移灶。化療基礎(chǔ)用藥有阿霉素、順鉑、異環(huán)磷酰胺、甲氨碟呤，阿霉素類藥物是化療最有效的藥物。目前主要采用根治性手術(shù)切除，輔助放、化療綜合治療模式[21]。

甲狀腺骨肉瘤屬于軟組織腫瘤，呈現(xiàn)高度惡性特征，容易局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺、骨，預(yù)后極差，文獻(xiàn)報(bào)道50%以上患者在3年內(nèi)死亡[22]。骨外骨肉瘤患者5年生存率為25%～37%，復(fù)發(fā)率45%，轉(zhuǎn)移率為65%[23]，診斷后3年內(nèi)最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后中位生存期縮短為8個(gè)月[22]。

本例已明確診斷為甲狀腺骨肉瘤伴雙肺、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，診斷依據(jù)：a.術(shù)區(qū)短期腫瘤復(fù)發(fā)，1年余發(fā)生雙肺及骨轉(zhuǎn)移；b.符合上述骨外骨肉瘤診斷要點(diǎn)；c.二次手術(shù)中見腫瘤廣泛浸潤周圍組織,術(shù)后病理檢查見腫瘤細(xì)胞形狀不規(guī)則及核分裂像，免疫組織化學(xué)檢查未見陽性上皮性標(biāo)記物。最初治療方案為放化療結(jié)合，隨診半年后病情進(jìn)展，雙肺及多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤，病情演變符合骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移生物學(xué)特點(diǎn)，從而否定侵襲性骨母細(xì)胞瘤診斷。

甲狀腺骨肉瘤發(fā)病率低，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)依靠術(shù)后病理檢查明確診斷，但不能排除術(shù)后病理檢查仍無法確診的情況，需綜合考慮臨床表現(xiàn)、影像特點(diǎn)、術(shù)后病理檢查結(jié)果及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果。骨外骨肉瘤應(yīng)依據(jù)軟組織肉瘤診療規(guī)范進(jìn)行個(gè)體化治療[24]。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.029

R736.1

B

1002-266X(2017)43-0091-03

鄒彥(E-mail: zouyan.714@163.com)

2017-07-17)