缺氧缺血性腦病早產(chǎn)兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系

耿淑霞

(邢臺(tái)市人民醫(yī)院，河北邢臺(tái)054001)

缺氧缺血性腦病早產(chǎn)兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系

耿淑霞

(邢臺(tái)市人民醫(yī)院，河北邢臺(tái)054001)

目的探討缺氧缺血性腦病(HIE)早產(chǎn)兒血清tau蛋白、激活素A(ACTA)及神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)水平變化及其與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系。方法選取早產(chǎn)兒150例，其中并發(fā)HIE 60例(HIE組)、未并發(fā)HIE 90例(對(duì)照組)，HIE組嚴(yán)重程度為輕度15例、中度28例、重度17例。兩組分別于出生后7天檢測(cè)血清tau蛋白、ACTA及NSE水平，出生后7、14、28天進(jìn)行新生兒神經(jīng)行為(NBNA)評(píng)分，出生后3、6個(gè)月采用嬰幼兒發(fā)育量表檢測(cè)智力發(fā)育指數(shù)(MDI)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)。分析HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與NBNA評(píng)分、MDI、PDI的關(guān)系。結(jié)果HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平均高于對(duì)照組(P均<0.01)，輕、中、重度HIE早產(chǎn)兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平依次升高(P均<0.05)。HIE組出生后7、14、28天NBNA評(píng)分均低于對(duì)照組(P均<0.05)，出生后3、6個(gè)月MDI、PDI均低于對(duì)照組(P均<0.05)。HIE早產(chǎn)兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與NBNA評(píng)分、MDI、PDI均呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)。結(jié)論HIE早產(chǎn)兒血清tau蛋白、ACTA及NSE水平升高，三者水平變化可用于評(píng)估患兒疾病嚴(yán)重程度及神經(jīng)發(fā)育情況。

缺氧缺血性腦病；早產(chǎn)兒；tau蛋白；激活素A；神經(jīng)特異性烯醇化酶

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是指各種圍產(chǎn)期因素引起的缺氧和腦血流減少或暫停導(dǎo)致胎兒和新生兒發(fā)生腦損傷[1]。目前我國新生兒HIE發(fā)生率占活產(chǎn)兒的3‰～6‰，20%～30%的HIE活產(chǎn)兒可能遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如智力缺陷、腦性癱瘓等，嚴(yán)重者可產(chǎn)生永久性神經(jīng)功能缺陷[2]。新生兒科住院患兒中早產(chǎn)兒占26.2%，早產(chǎn)兒常伴有HIE[3]。研究發(fā)現(xiàn)，血清tau蛋白、激活素A(ACTA)及神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)與新生兒HIE的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)[4,5]。本研究探討HIE早產(chǎn)兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平變化及其與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1～10月我院收治的早產(chǎn)兒150例，其中并發(fā)HIE 60例(HIE組)，未并發(fā)HIE 90例(對(duì)照組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒科學(xué)》[6]中早產(chǎn)兒定義；日齡≤24 h，出生后存活時(shí)間>6個(gè)月；HIE診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7,8]；排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重膈疝、染色體異?；蚰X發(fā)育不全等先天畸形，電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病引起的腦損傷。HIE組男39例、女21例，胎齡28～36(34.34±2.15)周，出生體質(zhì)量1 002～2 591(1 565.80±424.55)g，分娩方式為順產(chǎn)12例、剖宮產(chǎn)48例，母親年齡23～37(27.68±3.44)歲，HIE嚴(yán)重程度為輕度15例、中度28例、重度17例。對(duì)照組男47例、女43例，胎齡28～36(35.00±2.04)周，出生體質(zhì)量1 007～2 623(1 577.39±505.40)g，分娩方式為順產(chǎn)18例、剖宮產(chǎn)72例，母親年齡23～38(28.09±3.26)歲。 兩組性別、 胎齡、 出生體質(zhì)量、分娩方式、母親年齡等基線資料均具有可比性。兩組均常規(guī)給予綜合護(hù)理干預(yù)，HIE組參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)“九五”攻關(guān)項(xiàng)目HIE治療協(xié)作組制定的方案[9]進(jìn)行對(duì)癥治療，包括呼吸支持、全身亞低溫治療等。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒父母對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并同意。

1.2 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①血清tau蛋白、ACTA及NSE檢測(cè)：兩組分別于出生后7天采集空腹臍靜脈血3 mL，置于促疑管中常溫靜置30 min，2 500 r/min離心10 min，分離血清，-20 ℃冷凍保存待檢。采用ELISA法檢測(cè)血清tau蛋白、ACTA及NSE，試劑盒均購自上海原生物工程研究所，操作步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。②神經(jīng)發(fā)育評(píng)估：a.兩組分別于出生后7、14、28天時(shí)參照北京協(xié)和醫(yī)院鮑秀蘭教授修訂的《新生兒神經(jīng)行為(NBNA)》20項(xiàng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行神經(jīng)行為評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括行為能力、被動(dòng)肌張力、主動(dòng)肌張力、原始反射、一般反應(yīng)五個(gè)方面，NBNA評(píng)分≤35分為神經(jīng)發(fā)育不良，32～35分為輕度神經(jīng)損傷，28～<32分為重度神經(jīng)損傷。b.兩組分別于出生后3、6個(gè)月采用嬰幼兒發(fā)育量表[11]計(jì)算智力發(fā)育指數(shù)(MDI)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)，MDI、PDI越高提示智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育越好。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平比較 HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平均高于對(duì)照組(P均<0.01)，見表1；輕、中、重度HIE患兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平依次升高(P均<0.05)，見表2。

表1 兩組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01。

表2 HIE組不同病情患兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平比較

注：與輕度患兒比較，*P<0.05；與中度患兒比較，△P<0.05。

2.2 兩組神經(jīng)發(fā)育情況比較 見表3、4。

2.3 HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與NBNA評(píng)分、MDI、PDI的關(guān)系 HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與NBNA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(r分

表3 兩組出生后7、14、28天NBNA評(píng)分比較

注：與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，*P<0.01。

表4 兩組出生3、6個(gè)月MDI、PDI比較

注：與同組出生后3個(gè)月比較，*P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P<0.05。

別為-0.69、-0.36、-0.42，P均<0.05)，與MDI均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.46、-0.35、-0.48，P均<0.05)，與PDI均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.48、-0.52、-0.34，P均<0.05)。

3 討論

目前臨床上評(píng)估新生兒窒息或HIE嚴(yán)重程度、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及患兒預(yù)后的方法主要有胎心、胎動(dòng)、羊水污染、Apgar評(píng)分、臍動(dòng)脈血pH值、神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、腦部CT、MRI及腦電圖等，但上述指標(biāo)均缺乏特異性，且診斷、評(píng)估具有滯后性。早產(chǎn)兒缺血缺氧所致腦損傷的基本病理不同于足月兒以窒息為主的病理變化，主要表現(xiàn)為腦水腫、腦組織壞死、顱內(nèi)出血病變，<34周早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)主要病理特點(diǎn)為腦室周圍白質(zhì)軟化。早產(chǎn)兒由于胎齡小、體質(zhì)量低、免疫系統(tǒng)不完善，全身各個(gè)器官均尚未發(fā)育成熟，難以適應(yīng)子宮內(nèi)外環(huán)境驟然變化，極易發(fā)生呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因此在診斷、評(píng)估嚴(yán)重程度及預(yù)后等方面難度更大。

tau蛋白是一種廣泛表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)的微管相關(guān)蛋白，主要存在于大腦額葉、顳葉、海馬和內(nèi)嗅區(qū)神經(jīng)元以及外周神經(jīng)軸突內(nèi)，是維持細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和促進(jìn)軸突運(yùn)輸?shù)谋匾煞郑窠?jīng)元損傷時(shí)可從微管上脫落。Randall等[12]指出，正常成人或新生兒血液、腦脊液中tau蛋白水平極低，而當(dāng)發(fā)生創(chuàng)傷性腦損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如嚴(yán)重HIE、急性缺血性中風(fēng)時(shí)，可引起神經(jīng)元損傷，促使tau蛋白從神經(jīng)軸突或胞體釋放，最終引起血清或腦脊液中tau蛋白異常升高。李力敏等[13]認(rèn)為，游離tau蛋白升高導(dǎo)致tau蛋白從微管上解離，可引起微管功能紊亂，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞死亡而影響神經(jīng)發(fā)育。盧雨欣等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HIE患兒血清tau蛋白水平顯著高于正常兒童，且輕、中、重度HIE患兒血清tau蛋白水平亦有顯著差別，持續(xù)較高水平的血清tau蛋白可能預(yù)示神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良。

ACTA屬于13超轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族，亦是糖蛋白激素，兼具多細(xì)胞功能，尤其具有抗炎活性，在組織損傷及炎癥修復(fù)中具有重要作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，在離體情況下ACTA具有抗炎活性及保護(hù)神經(jīng)的作用，可修復(fù)間質(zhì)細(xì)胞損傷[15]。 ACTA是炎性反應(yīng)啟動(dòng)階段的關(guān)鍵性炎性調(diào)節(jié)遞質(zhì)，可參與其他炎性遞質(zhì)調(diào)控，在新生兒HIE的發(fā)病過程中，ACTA與TNF-α共同被調(diào)控釋放，進(jìn)一步誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞分泌卵泡抑素及IL-6，其與機(jī)體免疫反應(yīng)過度所帶來的損害密切相關(guān)，尤其對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及損傷修復(fù)具有重要影響；腦損傷患者血清ACTA水平在短時(shí)間內(nèi)可迅速升高，且腦損傷程度愈重血清ACTA水平愈高，監(jiān)測(cè)ACTA可用于評(píng)價(jià)腦損傷的嚴(yán)重程度及患者預(yù)后[16]。

新生兒發(fā)生HIE時(shí)，腦細(xì)胞發(fā)生變性、壞死，腦細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞器內(nèi)的分子包括神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的NSE被大量釋放。NSE作為一種主要存在于神經(jīng)元與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，具有催化2-磷酸甘油酸轉(zhuǎn)化為磷酸烯醇式丙酮酸的生物學(xué)作用。正常生理情況下血液中NSE含量極低，但由于HIE患兒發(fā)生神經(jīng)元水腫及神經(jīng)脫髓鞘改變，NSE被大量釋放后造成其在腦脊液中水平顯著上升；同時(shí)，腦損傷患兒血腦屏障的通透性增加，腦脊液中NSE經(jīng)血腦屏障入血，導(dǎo)致血清NSE水平顯著增加，故血清NSE水平增加可提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。趙建莉等[17]研究結(jié)果顯示，HIE新生兒在出生時(shí)血清NSE水平與病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，不同嚴(yán)重程度的HIE 新生兒血清NSE水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著臨床治療的進(jìn)展，血清NSE水平呈降低趨勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平均高于對(duì)照組，輕、中、重度患兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平依次升高；提示血清tau蛋白、ACTA及NSE水平可用于評(píng)估早產(chǎn)兒HIE的嚴(yán)重程度。NBNA評(píng)分可全面評(píng)價(jià)新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育水平，其對(duì)早期發(fā)現(xiàn)新生兒腦功能異常尤其是HIE的敏感性及特異性均較高。MDI、PDI作為嬰幼兒智能發(fā)育檢查量表測(cè)評(píng)的主要項(xiàng)目，是判斷HIE患兒、早產(chǎn)兒治療療效及神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的常用指標(biāo)。本研究HIE組出生后7、14、28天NBNA評(píng)分均低于對(duì)照組，出生后3、6個(gè)月MDI、PDI均低于對(duì)照組；提示HIE早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，并可能存在神經(jīng)后遺癥或功能缺陷。HIE早產(chǎn)兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與NBNA評(píng)分、MDI、PDI均呈負(fù)相關(guān)；表明血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與HIE早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育具有顯著相關(guān)性，三者可作為預(yù)測(cè)HIE早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但仍需長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)支持論證。

綜上所述，HIE早產(chǎn)兒血清tau蛋白、ACTA及NSE水平升高，三者水平變化可用于評(píng)估HIE的嚴(yán)重程度及神經(jīng)發(fā)育情況。

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