注射用鼠神經(jīng)生長因子對(duì)難治性癲癇患兒發(fā)作頻率和癥狀影響的臨床研究

張榮艷 牟榮芳 賈智育 劉玉敏 相勝霞

·論著·

注射用鼠神經(jīng)生長因子對(duì)難治性癲癇患兒發(fā)作頻率和癥狀影響的臨床研究

張榮艷 牟榮芳 賈智育 劉玉敏 相勝霞

目的考察注射用鼠神經(jīng)生長因子對(duì)難治性癲癇患兒發(fā)作頻率和癥狀的影響。方法選取2011年1月至2016年1月接受治療的180例難治性癲癇患兒為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、KD組、NGF組。對(duì)照組35例，接受抗癲癇藥物治療；KD組36例，接受生酮飲食治療；NGF組109例，在A組治療方案基礎(chǔ)上加用注射用鼠神經(jīng)生長因子治療。比較3組患兒治療前后癲癇的發(fā)作頻率及發(fā)作癥狀、智力及NGF組治療前后生活質(zhì)量情況。結(jié)果治療6個(gè)月后，患兒癲癇的月平均發(fā)作頻率均降低，與其治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；與A組和B組比較，C組治療效果更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；NGF組患兒IQ與對(duì)照組和KD組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；NGF組患兒生活質(zhì)量與其治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。結(jié)論注射用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物可有效控制難治性癲癇患兒的發(fā)作頻率及強(qiáng)度，提高其IQ和生活質(zhì)量，推薦在臨床得到推廣使用。

注射用鼠神經(jīng)生長因子；抗癲癇藥物；難治性癲癇；發(fā)作頻率；癥狀

癲癇是一種再發(fā)性腦部細(xì)胞瞬間活動(dòng)異常所引發(fā)的現(xiàn)象，是兒科臨床上常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。我國兒童癲癇發(fā)病率約為成年人的15倍。癲癇往往會(huì)造成患兒腦損傷，甚至不可治愈的神經(jīng)精神障礙[1,2]。目前，對(duì)于癲癇的治療多采用抗癲癇藥物、生酮飲食控制或外科手術(shù)等方式。但抗癲癇藥物和生酮飲食存在不可避免的不良反應(yīng)，對(duì)患兒神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等會(huì)造成一定傷害。選擇合理、個(gè)體化的治療方案對(duì)小兒癲癇患者的預(yù)后至關(guān)重要。故選取2011年1月至2016年1月在我院接受治療的180例難治性癲癇患兒作為研究對(duì)象，進(jìn)行不同方法治療總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機(jī)對(duì)照開放性臨床試驗(yàn)。選取2011年1月至2016年1月在我院接受治療的180例難治性癲癇患兒作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、KD組、NGF組。對(duì)照組35例，其中男20例，女15例；年齡4～14歲，平均年齡(6.2±1.3)歲；癲癇病史1～3年，平均(1.5±0.2)年。KD組36例，其中男21例，女15例；年齡4～13歲，平均年齡(6.3±1.1)歲；癲癇病史10個(gè)月～3年，平均(1.7±0.3)年。NGF組109例，其中男64例，女45例；年齡3～13歲，平均年齡(6.2±1.4)歲；癲癇病史11個(gè)月～3年，平均(1.6±0.4)年。3組患兒性別比(χ2=0.900，Pgt;0.05)、平均年齡(F=0.082，Pgt;0.05)、癲癇病史(F=2.883，Pgt;0.05)等方面的基線資料均有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組接受抗癲癇藥物治療，根據(jù)患者癲癇發(fā)作和癲癇綜合征類型，使用一線的、多種抗癲癇藥物聯(lián)合進(jìn)行治療?？R西平(華潤紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn))：最初給藥劑量為lt;6歲兒童的每日按體重5 mg/kg，每隔7 d增加1次用量，每日用量10～20 mg/kg；6～12歲兒童第1天用量為0.1 g，分2次服，每隔7 d增加1次用量，每日用量0.1 g直至出現(xiàn)療效；維持劑量0.4～0.8 g(每日lt;1 g，分3～4次)。左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.生產(chǎn))：起始劑量10～20 mg·kg-1·d-1，分2次口服，每隔2周增加10 mg·kg-1·d-1，在治療4周內(nèi)將劑量增加到30～40 mg·kg-1·d-1，分2次口服。

1.2.2 KD組36例，經(jīng)生酮飲食治療?；純褐委熐跋冉?～3 d，對(duì)患兒的生命體征及尿酮、血糖進(jìn)行檢測(cè)，如果血糖水平低于2.1 mmol/L則給予每次10～20 ml的純牛奶，實(shí)驗(yàn)室檢查尿酮++～+++，即可開始生酮飲食，由奇酮奶配合“生酮飲食配餐軟件”所生成的生酮飲食食譜，確?；純好咳账璧牡鞍缀蜔崃?，治療周期3個(gè)月。

1.2.3 NGF組109例，在A組治療方案基礎(chǔ)上，加用注射用鼠神經(jīng)生長因子(武漢海特生物制藥股份有限公司)4 500 Au(含mNGF 20 μg)加0.9%氯化鈉溶液2 ml，肌內(nèi)注射，1次/d，20次為1個(gè)療程。每組用藥療程均為6個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 患兒治療前后均接受智力測(cè)驗(yàn)：采用韋氏成人智力量表(VAIS，wechsler adult intelligence scale，中國修訂版)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)智力測(cè)試。根據(jù)測(cè)試分?jǐn)?shù)計(jì)算言語智商、操作智商和全量表智商。智商(IQ)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：平常智力的IQ≥ 90分；智力低于平常者IQ 80～89分；邊界智力者IQ 70～79分；輕度智力缺損者IQ 50～69分；中度智力缺損者IQ 35～49分，重度智力缺損者IQ 20～34分；極重度智力缺損者IQ≤19。比較3組患兒治療前后智力IQ、發(fā)作頻率及NGF組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒治療前后平均發(fā)作頻率比較 治療后6個(gè)月，3組患兒癲癇月平均發(fā)作頻率均較治療前顯著降低(Plt;0.05)。與對(duì)照組和KD組比較，NGF組效果更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表1。

組別治療前治療后6個(gè)月t值P值對(duì)照組(n=35) 28.1±2.320.7±3.72.865lt;0.05KD組(n=36) 27.9±2.418.8±5.41.937lt;0.05NGF組(n=109)27.2±2.17.1±3.50.924lt;0.05F值2.90221.832P值0.0580.006

2.2 NGF組患兒治療前后生活質(zhì)量比較 難治性癲癇患兒采用注射用鼠神經(jīng)生長因子治療后，患兒生活質(zhì)量有所改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表2。

表2 難治性癲癇患兒注射用鼠神經(jīng)生長因子治療前后生活質(zhì)量比較 n=109，分，

2.3 3組治療前后智力IQ比較 治療后6個(gè)月，3組患兒IQ均較其治療前提高；NGF組較對(duì)照組和KD組改善更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表3。

表3 3組患兒治療前后IQ比較 例

3 討論

兒童難治性癲癇在國際上尚無統(tǒng)一定義。臨床指的是經(jīng)2種或2種以上抗癲癇藥物的正規(guī)治療，仍無法完全控制發(fā)作的癲癇。兒童難治性癲癇病因、臨床表現(xiàn)和治療方法等均與成年癲癇患者不同，抗癲癇藥物治療的藥代動(dòng)力學(xué)特征也與成年患者不同。目前，對(duì)于小兒難治性癲癇多采用抗癲癇藥物、生酮飲食、手術(shù)以及物理、心理治療等方式?？拱d癇藥物治療為臨床上最直接、最主要的治療手段[3]。如氨己烯酸為嬰兒痙攣的首選單藥之一。其對(duì)結(jié)節(jié)性硬化癥引起的嬰兒痙攣療效非常顯著，但存在易引起患兒產(chǎn)生視覺損傷的安全問題。盡管多數(shù)不會(huì)引起患兒的視覺功能異常，但在使用前仍需慎重評(píng)價(jià)氨己烯酸的療效和視覺損傷風(fēng)險(xiǎn)[4]。同樣發(fā)作類型的癲癇，表現(xiàn)出不同的綜合征，對(duì)抗癲癇藥物的反應(yīng)可能不同。如拉莫三嗪可加重Dravet綜合征的肌陣攣發(fā)作，但對(duì)Doose綜合征的肌陣攣或失張力發(fā)作則有較好的效果[5]。奧卡西平為治療癲癇部分發(fā)作和全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的一線新型抗癲癇藥。其具有耐受性好、藥物相互作用少的優(yōu)點(diǎn)[6]。但奧卡西平存在治療窗窄，藥代動(dòng)力學(xué)復(fù)雜，個(gè)體差異大等問題，臨床使用時(shí)需監(jiān)測(cè)奧卡西平的血藥濃度。因而，臨床上對(duì)于抗癲癇藥物的選擇需綜合考慮病因、發(fā)作類型、綜合征及可能的發(fā)病機(jī)制等因素。早診斷和有效的治療對(duì)患兒的預(yù)后具有重要影響[7]。

本研究中對(duì)我院收治的180例難治性癲癇患兒分別采用抗癲癇藥物卡馬西平聯(lián)合左乙拉西坦治療、生酮飲食治療和抗癲癇藥物卡馬西平聯(lián)合左乙拉西坦加用注射用鼠神經(jīng)生長因子的治療方案。其中，卡馬西平聯(lián)合左乙拉西坦治療為臨床常用的治療方案[8,9]。生酮飲食治療是臨床可選的一種通過特制飲食來控制癲癇發(fā)作的方案。注射用鼠神經(jīng)生長因子(Anewway)是活性成分為小鼠頜下腺中提取純化的神經(jīng)生長因子(mNGF)。大鼠體內(nèi)試驗(yàn)及相關(guān)組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明：其有促進(jìn)損傷神經(jīng)恢復(fù)的作用[7]。目前，注射用鼠神經(jīng)生長因子已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于正已患重度性神經(jīng)病變的治療，同時(shí)臨床資料顯示該藥物在顱腦外傷、腦血管意外、新生兒缺血缺氧腦病、神經(jīng)損傷[8,9]等的治療中具有明確的療效。目前報(bào)道常見注射部位疼痛、頭痛、發(fā)熱、皮疹等未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一般不需處理或服用鎮(zhèn)痛藥即可緩解[10-13]。但目前尚無將該類藥品應(yīng)用于癲癇治療的報(bào)道。

本研究中3組患兒無脫落病例。本研究結(jié)果顯示：治療后6個(gè)月，3組患兒癲癇月平均發(fā)作頻率均較其治療前明顯降低(Plt;0.05)，表明經(jīng)一定的臨床治療措施的干預(yù)，患兒的癲癇發(fā)作均得到一定程度的控制。本研究結(jié)果顯示，NGF組與對(duì)照組和KD組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，表明注射用鼠神經(jīng)生長因子治療患兒癲癇的效果更佳。本研究中，治療后NGF組患兒IQ和生活質(zhì)量與其治療前比較改善顯著(Plt;0.05)；并且與對(duì)照組和KD組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，表明在常規(guī)抗癲癇藥物治療的基礎(chǔ)上，加用注射用鼠神經(jīng)生長因子治療癲癇患兒，還可以提高患兒的IQ，改善其生活質(zhì)量，具有積極的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，在常規(guī)抗癲癇藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用鼠神經(jīng)生長因子可有效控制難治性癲癇患兒的發(fā)作頻率及強(qiáng)度，可以提高患兒IQ和生活質(zhì)量，且安全性高，這一聯(lián)合用藥方案值得臨床推廣使用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.016

項(xiàng)目來源：衡水市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):15066)

053000 河北省衡水市第四人民醫(yī)院兒科

R 742.1

A

1002-7386(2017)23-3582-03

2017-09-19)