黃連素治療阿爾茲海默病的研究進展

高子蕊，初 明 （北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院，北京100191）

黃連素治療阿爾茲海默病的研究進展

高子蕊，初 明 （北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院，北京100191）

黃連素，又稱小檗堿，是從毛茛科黃連屬植物黃連等根莖中提取的一種天然的異喹啉類生物堿，廣泛應用于胃腸道感染、糖尿病和便秘等的治療．此外，已經有眾多證據表明黃連素對阿爾茲海默?。ˋD）的發(fā)病過程有顯著的抑制作用．因此，小檗堿可能會成為一種改善甚至治愈阿爾茲海默病的新手段．本研究將討論黃連素在AD進程中的藥理學機制，包括抑制Aβ形成，延緩氧化應激和神經炎癥，減弱Tau毒性和降低酶的活性等幾個方面．

黃連素；阿爾茲海默病；藥理機制

0 引言

阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種進展性的退行性神經病變．統(tǒng)計結果顯示，全世界約有4400萬人患有癡呆，其中 AD占 50%～75［1］．目前，該病在美國影響著超過500萬人的健康，預計到2050年，每33秒就有一例新的AD病例發(fā)病，即每年新發(fā)病例近百萬例，預計總發(fā)病率將達到1380萬［2］．AD的發(fā)病機制仍不清楚，但現普遍認為是由淀粉樣蛋白Aβ的積聚引起的，原因是Aβ的過量產生和或其清除機制的失效．在淀粉樣變性過程中，位于脂筏的淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）相繼被 β-分泌酶 1（β-site APP cleaving enzyme1，BACE1）和γ-分泌酶裂解產生Aβ（最常見的殘基亞型是 Aβ40和 Aβ42）［3］．Aβ 會產生多種病理效應．其一，具有α-螺旋結構的可溶性Aβ轉化為不溶性β-折疊片的纖維形式，最終會形成參與構成老年斑（Senile Plaques， SP）的致密淀粉樣蛋白核［4］．致密斑塊中不溶性Aβ，也可以再次轉化為可溶性Aβ并釋放到周圍腦中［5］．其二，Aβ單體可以自聚集形成非斑塊 Aβ 寡聚物（Aβ oligomers，AβO），也稱為淀粉樣蛋白衍生的可擴散配體（Aβ-derived diffusible ligands，ADDL），它能結合神經元的表面受體，并改變其突觸的結構，從而破壞神經元通訊功能［6］．同時，可溶性AβO可以影響突觸間隙中的重要神經遞質谷氨酸［7］，產生興奮性突觸傳遞的長時程抑制（long time depression， LTD）效應［8］，并誘導 AD 患者腦中突觸的神經遞質受體（如：nAChR）內化和抑制［9］．其三，可溶性AβO可促進tau的過度磷酸化［10］，進而破壞其調節(jié)軸突運輸的正常功能，并導致神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles， NFTs）的形成，引起認知紊亂［9］．最后，研究［11-14］發(fā)現，可溶性 Aβ 寡聚體能夠在AD的進展過程中誘導氧化應激，促進AD的進展過程．

黃連為毛茛科黃連屬植物黃連、三角葉黃連或云連的干燥根莖．中國現存最早的藥學專著《神農本草經》描述黃連的藥性為“味苦，寒．主治熱氣……久服使人不忘”．從黃連中提取到的有效成分為黃連素，是一種天然的異喹啉類生物堿，又稱小檗堿．黃連素的作用十分廣泛，常用于抗感染，糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化的治療等．近年研究發(fā)現，黃連素對包括AD在內的神經系統(tǒng)疾病亦有效果．本研究將總結近年來黃連素在治療AD中的研究情況（圖1），從以下幾個方面闡述黃連素治療AD的基礎機制．

圖1 黃連素治療AD的可能機制

1 黃連素作用于淀粉樣蛋白Aβ的致病途徑

最近的研究表明黃連素治療AD可能是通過減少Aβ的產生實現的．體外研究［15］表明，黃連素通過阻斷磷酸肌醇3-激酶／蛋白激酶B和促分裂原抑制Aβ誘導的白細胞介素-6和單核細胞趨化蛋白-1的產生，并下調環(huán)氧化酶-2和一氧化氮合酶的表達，激活原發(fā)性小膠質細胞和BV2細胞中的蛋白激酶信號通路．

Durairajan等［16］證明了黃連素在 AD轉基因小鼠模型中能作用于淀粉樣蛋白Aβ病理過程，抑制神經膠質的增生和改善認知障礙．Asai等［17］發(fā)現在一定濃度范圍內黃連素使淀粉樣蛋白Aβ水平降低，調節(jié)在神經膠質瘤H4細胞（穩(wěn)定表達典型APP）中的APP加工，而沒有細胞毒性．Zhu等［18］報道，黃連素通過抑制HEK293細胞中ERK1／2通路的激活而抑制BACE的表達，從而降低Aβ40／42的產生．目前，黃連素減少Aβ的產生的具體機制仍不清楚．

2 黃連素作用于tau的致病途徑

眾所周知，NFTs是AD的特征性神經損傷的病理表現，它們由高度磷酸化的微管相關蛋白tau組成．tau的過度磷酸化使其失去調節(jié)軸突運輸的正常功能，并導致NFTs和可溶性tau的形成．據報道［19］，黃連素抑制由鈣調蛋白A誘導的tau過度磷酸化和其誘導產生的細胞毒性，進而減少其對神經母細胞瘤-2a細胞軸突運輸的損害．此外，有學者［20］發(fā)現在小鼠模型中，黃連素使鈣調蛋白 A誘導的 tau在Ser198／199／202，Ser396，Ser404，Thr205 和 Thr231 位點的磷酸化顯著減少，同時還有助于恢復磷酸蛋白2A的活性，并限制GSK-3β的活化，進一步抑制GSK-3β對tau的Tyr216和Ser9位點的磷酸化作用．

3 黃連素抑制AD中的氧化應激

一般認為氧化應激在AD發(fā)病中扮演重要角色．越來越多的證據表明黃連素可以抑制大腦和中樞神經系統(tǒng)中氧化應激的過程．最近的研究［21］證明，黃連素可以通過調節(jié)神經遞質，影響細胞代謝，對抗氧化應激和神經炎癥等多種途徑治療老年癡呆．

過去十年中對AD的發(fā)病機理進行了廣泛的研究，其中一個十分重要的致病特點是氧化應激可能會引發(fā)一個與活動性的、自我進展性的慢性神經炎癥．而慢性神經炎癥會進一步促進氧化應激的形成．最后，這個惡性循環(huán)可能導致AD中不可逆的神經元功能障礙和細胞死亡．Aβ的產生過程中有兩種重要的蛋白水解酶參與——β-分泌酶和 γ-分泌酶．氧化應激效應可能上調β-分泌酶和γ-分泌酶活性進而促進Aβ產生．此外，細胞內Aβ單體的積聚和NFT的形成可能顯著促進氧化炎癥過程，這一惡性循環(huán)最終將引起嚴重的神經損害．

許多研究都顯示黃連素抑制氧化應激的作用將有益于多種臨床疾?。畬嶒灒?2］證明，黃連素能夠猝滅超氧化物陰離子和一氧化氮，并對高反應性過氧亞硝酸鹽和羥基自由基發(fā)揮自由基清除活性．除了其高自由基清除效應，黃連素表現出強烈的Fe2+螯合活性［23］．有研究［24］表明黃連素可以通過抑制炎癥反應相關物，下調和上調GPx和CuZn超氧化物歧化酶的表達而產生抗氧化作用，抑制RhoA／ROCK信號傳導通路的活化，改善氧化劑-抗氧化劑平衡以實現對氧化應激的抑制，這一作用也使黃連素成為糖尿病的新候選藥物．

有研究［25］證明黃連素的氧化應激作用在不同神經退行性疾病如AD、帕金森病和亨廷頓舞蹈病中均表現出治療潛力．Luo等［26］的研究發(fā)現黃連素通過減少丙二醛和活性氧的產生對大鼠皮層神經元中Aβ-誘導的細胞死亡起保護作用．綜上所述，黃連素抗氧化應激的作用可能在包括AD在內的多種疾病中得到應用．

4 黃連素延遲AD中的神經炎癥的產生

神經炎癥在AD的致病過程中發(fā)揮著十分重要的作用．與此同時，許多觀察表明黃連素可能通過抑制神經炎癥的惡性發(fā)展而延遲，甚至逆轉AD的發(fā)生．

AD的發(fā)病過程與炎癥息息相關．第一，炎癥引起的神經功能紊亂通過促進 Aβ產生和清除的失敗而導致Aβ的過量堆積．其次，支持性證據表明，AD中的炎癥誘導NFT的形成，這是由于tau的過度異常磷酸化的增加導致的．第三，各種研究支持神經性炎癥和氧化應激之間的惡性循環(huán)是AD中的重要致病特征，這種循環(huán)可能會放大Aβ的病理堆積和tau的異常磷酸化過程［3］．

有多個文獻指出黃連素可以通過降低神經激肽的釋放而在各種神經退行性疾病中具有治療潛力．基于大量基礎研究［27］，認為Aβ的堆積和tau高磷酸化是腦中神經激肽合成的驅動因素．因此，可以推斷黃連素減緩Aβ堆積和tau高度磷酸化的過程，然后降低AD腦中神經炎發(fā)生的風險．然而，在通過雙側注射Aβ到大鼠海馬中而建立的AD大鼠模型中，通過胃注射氯化黃連素（50 mg／kg）可以改善空間記憶損傷，但增加IL-1β的表達，誘導一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）的產生［28］，表明黃連素在炎癥反應中的效應可能是雙面的．總體而言，仍然有必要明確黃連素在AD的神經炎癥中的確切作用．

5 黃連素抑制乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）的活性

AChE主要存在于中樞神經系統(tǒng)中，其主要作用是催化神經遞質乙酰膽堿（ACh）水解為膽堿．這個過程可以將激活的膽堿能神經元返回到其靜息狀態(tài)．AD的發(fā)病機制與大腦 ACh缺乏有關［29］．因此，AChE是AD的重要致病因子，并且很多對抗AD的藥物研究篩選試劑集中在AChE抑制劑上，用以減輕膽堿能缺乏和改善神經傳遞［29］．此外，BChE在病因學中也起重要作用．已經發(fā)現，當在組織培養(yǎng)中將BChE加入Aβ時，Aβ神經毒性被放大［30］．

許多研究證明黃連素對AChE具有抑制作用，Xiang等［31］探討了黃連素抑制AChE的分子機制，他們提出，黃連素與AChE的結合主要是由有利的熵增加所驅動，該結合是以兩種分子的相互作用為主，小的構象變化為輔而形成．此外，黃連素也被發(fā)現是BChE抑制劑［32］．因此，黃連素是AChE和 BChE的雙重抑制劑．

6 黃連素減少了危險因素在AD中的作用

許多結果表明認知衰退和心血管高危因素如年齡、心臟病、中風、高同型半胱氨酸血癥、高血壓、糖尿病和肥胖之間存在密切聯(lián)系．因此，理論上來說，降低這些風險因素可以降低認知衰退和AD的風險［33］．

眾所周知，所有這些血管風險因素都有助于動脈粥樣硬化性血管疾病的進展和動脈粥樣硬化斑塊的形成．研究［34］表明黃連素通過激活AMPK／mTOR信號通路促進自噬，抑制炎癥，從而產生抗動脈粥樣硬化的作用．流行病學研究［35］表明，服用降膽固醇藥物與AD的發(fā)生率降低具有相關性．高膽固醇血癥主要通過影響血腦屏障通透性，導致腦內膽固醇代謝異常來增加AD風險．此外，細胞膜上的膽固醇可促進APP與脂筏的結合，隨后，這些APP將通過淀粉樣蛋白代謝途徑分解成 Aβ［36］．Wang 等［37］的研究表明黃連素可能通過抑制膽固醇的腸道吸收干擾腸內膽固醇膠束化過程，并減少腸細胞膽固醇攝取和分泌來降低血清膽固醇的水平．因此，黃連素的這種效應可能對AD的進展過程有抑制作用．

越來越多的證據［38］表明糖尿病是AD的危險因素，很可能與大腦中胰島素信號的損傷相關．最近報道［39］的黃連素在鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠模型中有改善記憶功能障礙的有益效果．研究［40］發(fā)現黃連素治療可以增加鏈脲菌素誘導的糖尿病大鼠體內胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌．體內和體外實驗［41］證明黃連素可以調節(jié)GLP-1釋放，可能有助于解釋其抗AD潛能．

7 黃連素具有單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）抑制活性

在人類中有兩種MAO同種型，命名為MAO-A和MAO-B．MAO-A抑制劑已被證明是有效的抗抑郁藥，而MAO-B抑制劑是對抗包括AD和帕金森病在內的神經變性疾病的潛在化合物［42］．Riederer等［43］研究了在MAO-B抑制劑的AD中的神經保護作用的機制．有研究［44］利用LED熒光光譜法測定了黃連素抑制下單胺氧化酶B活性的失活．Kulkarni等［45］的研究表明黃連素具有抑制單胺氧化酶-A［參與去甲腎上腺素和5-羥色胺（5-HT）降解的酶］的活性，進而發(fā)揮抗抑郁效應．因此，黃連素的MAO抑制效應可能也是其阻止AD進展過程的原因之一．

8 結語

阿爾茲海默病是一種進展性的神經退行性疾病，是威脅老年人健康的“四大殺手”之一，目前暫時沒有有效的藥物來逆轉或終止它的發(fā)生和發(fā)展．因此，阿爾茲海默病不僅讓數以萬計的患者承受著癡呆的痛苦，同時也讓眾多的家庭及整個社會承受著巨大的財政負擔．黃連素來源于傳統(tǒng)的中草藥，《神農本草經》中記載為“久服使人不忘”．近年來，黃連素對于阿爾茲海默病的多種作用機制逐漸被發(fā)現和報道，其中包括抑制Aβ的沉積，抑制膽堿酯酶、單胺氧化酶的作用，延緩神經炎癥和氧化應激的發(fā)生等．也許不久的將來，黃連素及其類似物將成為逆轉甚至治愈阿爾茲海默病的良藥．

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Research progress of berberine in the treatment of Alzheimer's disease

GAO Zi-Rui，CHU Ming
School of Basic Medical Sciences，Peking University Health Science Center， Beijing 100191， China

Berberine， a natural isoquinoline alkaloids that extracted from the Rhizoma coptidis and other rhizomes of the Ranuculaceae family，is widely used in the treatment of gastrointestinal infections， diabetes and constipation and so on．In addition，a lot of evidence proves that berberine has a significant inhibitory effect on the pathology process of Alzheimer's disease（AD）．As a result， berberine may be considered as a new potential therapeutic approach to inprove or even cure AD．This review attempts to discuss the pharmacological basis，through which berberine may affect the progression of AD，including inhibiting the formation of Aβ， retarding oxidative stress and neuroinflammation， weakening Tau toxicity， and decreasing enzyme activity and other aspects．

berberine； Alzheimer's disease； pharmacological mechanism

R285

A

2095-6894（2017）11-07-05

2017-09-10；接受日期：2017-09-30

國家自然科學基金（81603119）；北京市自然科學基金（71-62099）；北京市重點學科基礎醫(yī)學學科建設項目（BMU20110254）

高子蕊．研究方向：免疫藥理．

E-mail：17888837859＠ 163．com

初 明．博士，副教授，碩導．研究方向：炎癥與腫瘤．

E-mail：famous＠ bjmu．edu．cn