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    基于星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法

    2017-12-06 02:45:55許曉輝秦雯雯曹恩君張生萍
    關(guān)鍵詞:星點(diǎn)面法分析方法

    許曉輝,杜 清,徐 媛,秦雯雯,趙 波,曹恩君,張生萍

    (1蘭州市食品藥品檢驗所,甘肅蘭州730000;2青海民族大學(xué)藥學(xué)院,青海 西寧 810007;3第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院藥劑科,陜西西安710038;4甘肅省藥品檢驗研究院,甘肅蘭州730070;5慶陽市藥品檢驗檢測中心,甘肅 慶陽745000)

    基于星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法

    許曉輝1,杜 清2,徐 媛3,秦雯雯4,趙 波1,曹恩君5,張生萍1

    (1蘭州市食品藥品檢驗所,甘肅蘭州730000;2青海民族大學(xué)藥學(xué)院,青海 西寧 810007;3第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院藥劑科,陜西西安710038;4甘肅省藥品檢驗研究院,甘肅蘭州730070;5慶陽市藥品檢驗檢測中心,甘肅 慶陽745000)

    對藥品進(jìn)行質(zhì)量控制是保證藥品安全有效的基礎(chǔ)和前提,而HPLC定量分析方法研究是藥品質(zhì)量控制分析的主要內(nèi)容.星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法使用方便,優(yōu)化HPLC分析方法預(yù)測性良好.本文探討了星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法的研究思路與應(yīng)用,為進(jìn)一步研究化學(xué)藥物復(fù)方制劑精準(zhǔn)HPLC分析方法提供參考.

    星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法;化學(xué)藥物復(fù)方制劑;HPLC分析方法

    0 引言

    在化學(xué)藥物復(fù)方制劑質(zhì)量控制HPLC分析方法研究中,常需面臨的問題是分析方法中多個條件因素選擇的非最佳化對分析結(jié)果的準(zhǔn)確度造成的影響,因此優(yōu)化分析方法,找到最佳分析條件,使得結(jié)果準(zhǔn)確、穩(wěn)定非常重要.當(dāng)考察分析的因素水平數(shù)較少時可選擇析因設(shè)計法進(jìn)行優(yōu)化,而考察分析的因素水平數(shù)較多時則需選擇實驗設(shè)計優(yōu)化法.實驗設(shè)計優(yōu)化法的優(yōu)點(diǎn)是實驗精度高,實驗次數(shù)較少.目前,均勻設(shè)計和正交試驗設(shè)計方法是國內(nèi)用得比較成熟的實驗設(shè)計方法,雖然這兩種方法基本可以滿足一般實驗的要求,在實驗條件優(yōu)化時能夠取得較佳實驗條件,但是它們在應(yīng)用中還存在不足,主要有精度不夠,各因素間的交互作用不能被靈敏地考察,建立的數(shù)學(xué)模型預(yù)測性較差,無法精確找到最佳點(diǎn),優(yōu)化所得的試驗取值僅僅是接近最佳取值.而星點(diǎn)設(shè)計是效應(yīng)曲面中最常用的二階設(shè)計,是由二水平析因設(shè)計加軸點(diǎn)及中心點(diǎn)組成,是集數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)方法于一體,并且使用方便的試驗設(shè)計優(yōu)化方法,具有試驗精度高、試驗次數(shù)少等特點(diǎn),其已應(yīng)用于優(yōu)化化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法領(lǐng)域.

    1 星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法

    1.1 基本術(shù)語 自變量用 x1,x2,...,xn表示,其為所考察的因素.效應(yīng)變量用y表示,其為考察指標(biāo)結(jié)果.星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法主要用于研究考察因素自變量對考察指標(biāo)效應(yīng)變量的交互作用關(guān)系,并對其研究優(yōu)化,考察因素自變量要求必須連續(xù),同時要能夠準(zhǔn)確控制.效應(yīng)面函數(shù)與效應(yīng)面可用函數(shù)y=f(x1,x2,…,xn)+ε表示 (ε為噪音即偶然誤差),其中f為效應(yīng)面函數(shù),該函數(shù)所代表的空間曲面稱為效應(yīng)面.效應(yīng)面函數(shù)與效應(yīng)面代表考察因素與效應(yīng)之間的關(guān)系.模擬效應(yīng)面函數(shù)與模擬效應(yīng)面在實踐操作中,一般用近似函數(shù) y= f'(x1,x2,…,xn) +ε 估計真實函數(shù) f,則f'稱為模擬效應(yīng)面函數(shù),f'函數(shù)所代表的空間曲面為模擬效應(yīng)面,也是實際操作優(yōu)化的效應(yīng)面.優(yōu)化的效應(yīng)面可用二維等高線圖或者三維效應(yīng)面圖表示.可以直觀地從描繪出的效應(yīng)曲面上找到自變量取不同值時相對應(yīng)的效應(yīng)值,反過來也可以根據(jù)描繪出的效應(yīng)面上一定效應(yīng)值找出相對應(yīng)的自變量取值,即在效應(yīng)面上定位出較佳效應(yīng)面值范圍后可相對應(yīng)求出自變量取值所代表的較佳實驗條件[1-2].

    1.2 基本原理 星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法的基本原理是通過描繪與考察因素交互相對應(yīng)的效應(yīng)面,從所得效應(yīng)面上選定最佳的效應(yīng)區(qū)范圍,根據(jù)最佳效應(yīng)區(qū)再回推出考察自變量的取值范圍即最佳實驗條件.星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法是通過擬合效應(yīng)變量對考察因素變量的效應(yīng)面,在這里,效應(yīng)對因素的真實效應(yīng)面只是假想的,即函數(shù)f不可能用數(shù)學(xué)模型表述,但可以用某一數(shù)學(xué)模型f'近似地模擬函數(shù)f,根據(jù)該模型就可以描繪出效應(yīng)面,從效應(yīng)面上就可以選擇最優(yōu)的效應(yīng)域,依據(jù)模擬效應(yīng)面函數(shù)f'求得自變量的取值范圍即最佳實驗條件.而數(shù)學(xué)模型函數(shù)f與f'的近似程度直接關(guān)系到真實函數(shù)與模擬函數(shù)所代表效應(yīng)面的近似程度與優(yōu)化選定條件的準(zhǔn)確度.星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法作為一種集數(shù)學(xué)與統(tǒng)計學(xué)方法于一體的實驗設(shè)計優(yōu)化方法,其優(yōu)化化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法基本策略流程如圖1所示[3].

    圖1 星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法流程圖

    2 基于星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法的研究思路

    2.1 與各國藥典收載及文獻(xiàn)報道的該制劑HPLC方法進(jìn)行比較 在運(yùn)用星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法優(yōu)化具體藥物之前,應(yīng)充分掌握該制劑的理化性質(zhì)及特點(diǎn),比如主藥分子量大小、結(jié)構(gòu)性質(zhì)、脂水分配系數(shù)、溶解度、極性大小等.同時還應(yīng)考慮制劑組分、穩(wěn)定性、雜質(zhì)、輔料等因素結(jié)合具體制劑的特點(diǎn)和實際情況.另外,應(yīng)掌握影響HPLC精準(zhǔn)分析的關(guān)鍵自變量因素.而通過與各國藥典收載的該化學(xué)藥物制劑HPLC方法進(jìn)行比較,是獲得影響該藥物制劑HPLC精準(zhǔn)分析的關(guān)鍵自變量因素的主要途徑,通過對比各國藥典中該藥物制劑HPLC分析方法中的流動相、流速、色譜柱、柱溫、系統(tǒng)適用性、檢測波長、供試品溶液的配置、進(jìn)樣量等的異同,確定影響精準(zhǔn)分析的關(guān)鍵自變量因素;沒有藥典標(biāo)準(zhǔn)的,通過查閱文獻(xiàn)專利,與已有分析方法進(jìn)行比較,確立主要自變量因素.

    2.2 考察因素水平范圍的確立 通過文獻(xiàn)調(diào)研及實踐經(jīng)驗確定了HPLC分析方法關(guān)鍵自變量因素的范圍,如采用特定比例的洗脫液,選用不同類型色譜柱、檢測波長、流速、線性時間梯度、柱溫、緩沖鹽等作為考察變量,可從任一考察因素水平著手,這時可能離較優(yōu)區(qū)較遠(yuǎn)所對應(yīng)效應(yīng)面的彎曲度較小,此時可用較簡單的線性模型模擬采用最速下降法向較優(yōu)區(qū)逐步靠近.隨著進(jìn)入較優(yōu)區(qū)后,對應(yīng)的面彎曲度會逐漸增大,此時線性模型已不再適合擬合,則需用兩次以上的非線性數(shù)學(xué)模型擬合,選取該處因素水平范圍以獲得較佳優(yōu)化效果.循序漸進(jìn)法的優(yōu)點(diǎn)是確定水平范圍時比較準(zhǔn)確,不足是實驗操作繁瑣、耗時長.有時,研究者也結(jié)合預(yù)試驗的結(jié)果憑經(jīng)驗直接確定考察因素水平的范圍,一般所選擇的范圍為實驗所允許的最大可能取值范圍,所得結(jié)果也表現(xiàn)良好.一般情況下考察因素水平范圍的確立是采用單因素考察分析法,該方法是將其他因素固定為常值,觀察某個考察因素對觀察指標(biāo)的影響,從而確立考察因素水平.主要因素水平范圍的確定,為星點(diǎn)設(shè)計提供依據(jù).

    2.3 效應(yīng)面設(shè)計 在對考察因素變量分析確立的基礎(chǔ)上,利用星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法對關(guān)鍵顯著考察因素作進(jìn)一步取值優(yōu)化.星點(diǎn)設(shè)計是在二水平析因設(shè)計基礎(chǔ)上加上極值點(diǎn)與中心點(diǎn)構(gòu)成的多因素多水平的實驗設(shè)計.星點(diǎn)設(shè)計表由三部分組成:2k或2k×1/2析因設(shè)計、極值點(diǎn)和中心點(diǎn).由于二水平的析因設(shè)計只能用作線性考察,因此需再加上第二部分極值點(diǎn),這樣才適合于非線性擬合.如果以坐標(biāo)表示,極值點(diǎn)表示為(±λ,0,…,0),(0,±λ,…,0),…, (0,0,…,±λ),其在坐標(biāo)軸上的位置稱為星點(diǎn)(也稱軸點(diǎn)),星點(diǎn)的組數(shù)與因素數(shù)相同.中心點(diǎn)在實驗表中是以代碼的形式編排的,一般水平取值為0,±1,±λ,其中 0為中值,λ 為極值,λ=(F)1/4,F(xiàn) 為析因設(shè)計部分實驗次數(shù),F(xiàn)=k2(k 為因素數(shù))或 F=k2×1/2,通常實驗時再把代碼轉(zhuǎn)化為實際操作值.在確定了各因素水平的極大值(+λ)和極小值(-λ)后,就可根據(jù)水平代碼分別求出+1,0,-1所代表的物理量值.±1,0水平的編排遵循任意兩個物理量之間的差值與對應(yīng)代碼之間差值成等比的原則,如圖2所示,其為k=2(a)和k=3(b)的星點(diǎn)設(shè)計試驗分布圖[4].

    2.4 多元線性或非線性擬合 按照星點(diǎn)試驗表的設(shè)計,控制試驗誤差在最小范圍內(nèi),一般以兩峰分離度之和、歸一化分離因子、色譜分層響應(yīng)效能等作為評價指標(biāo),對確定的各主要因素進(jìn)行尋優(yōu),并對試驗結(jié)果進(jìn)行擬合,分別對各因素(自變量)進(jìn)行多元線性回歸和二項式擬合.對模型擬合優(yōu)劣程度用方差分析進(jìn)行判斷,有時,盡管模型通過檢驗,但擬合度不好,預(yù)測性可能不佳,失擬性顯著.效應(yīng)與因素之間的關(guān)系一般是非線性,對應(yīng)的效應(yīng)面是彎曲的,然而當(dāng)考察多個因素對結(jié)果的影響時,由于各個考察因素之間的交互關(guān)聯(lián)作用,使得效應(yīng)面的彎曲度更大,這時則需使用二次以上的多元非線性擬合.

    圖2 星點(diǎn)設(shè)計的分布圖

    2.5 模型優(yōu)化與預(yù)測 目前,處理數(shù)據(jù)的統(tǒng)計軟件有SAS、SPSS等,畫三維效應(yīng)面立體圖的軟件有Origin、Matlab和Design Expert.依據(jù)建立的數(shù)學(xué)模型描繪出效應(yīng)面,在效應(yīng)面的最優(yōu)區(qū)域直接讀取相對應(yīng)的較佳HPLC色譜條件范圍.對于每一個效應(yīng)最佳區(qū)域均可得到一個較佳實驗條件范圍,同時,為了進(jìn)一步縮小較佳實驗條件范圍,也可以把幾個效應(yīng)面最優(yōu)區(qū)域所選定的較佳條件通過疊加.當(dāng)指標(biāo)較多時,每個指標(biāo)優(yōu)選的條件可能相互矛盾,導(dǎo)致每個因素的較佳條件無重疊區(qū),此時則需進(jìn)行歸一化,即用求總評“歸一值”進(jìn)行綜合評價,總評“歸一值”不但能將所有指標(biāo)均能量化體現(xiàn),反映出總體效應(yīng)結(jié)果,而且能夠客觀綜合所有指標(biāo),使模型預(yù)測值與真實值更好、更接近.根據(jù)二項式繪制的效應(yīng)面分析圖反映了因素之間的交互作用,曲面曲率越大,說明兩因素之間交互作用越大,其揭示了交聯(lián)多因素變量對效應(yīng)結(jié)果影響.

    3 基于星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法的應(yīng)用進(jìn)展

    化學(xué)藥物復(fù)方制劑是由兩種或兩種以上藥物組成,涉及的藥物種類及其雜質(zhì)來源復(fù)雜多樣.目前主藥含量測定、雜質(zhì)定量主要采用HPLC法,然而,在實際定量過程中,由于復(fù)方制劑各主藥含量、穩(wěn)定性不同,雜質(zhì)多樣,輔料影響,同時各化合物在HPLC分析中的響應(yīng)值不同,因此建立一種有效精準(zhǔn)的含量測定、有關(guān)物質(zhì)定量的HPLC分析方法進(jìn)行化學(xué)藥物復(fù)方制劑質(zhì)量控制顯得很有必要[5-6].而星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法在應(yīng)用于化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC方法優(yōu)化中,是通過數(shù)據(jù)模型對影響因素與響應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行擬合,評價模型.該方法提高了實驗精度,使模型預(yù)測值更接近真值.Topkafa等[7]基于星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化了RP-HPLC分離和測定片劑中的乙酰氨基酚和咖啡因方法中的關(guān)鍵因素,通過二次式模型、回歸分析、滿意度函數(shù)法、三維效應(yīng)面圖分析優(yōu)化了流動相比例、流速、柱溫,獲得了最佳測定條件,最佳色譜條件是乙腈 ∶水= 21.69 ∶78.31,流速:1.5 mL/min,柱溫:15℃,乙酰氨基酚線性范圍為2~160 mg/mL(R2=0.999),咖啡因線性范圍為 2 mg/mL~9.9 mg/mL(R2=0.991),兩者的回收率分別為 95.90%與 95.68%.Elkhoudary等[8]開發(fā)了一種簡單、靈敏、快速和精確的用于同時測定片劑中的甲硝噠唑、螺旋霉素、二氯散糠酸酯、氯碘羥喹的RP-HPLC-DAD方法.作者首先考察了關(guān)鍵因素,確定篩選了5個主要因素,如柱溫、pH、磷酸鹽緩沖液濃度、流速以及流動相中甲醇比例,然后通過星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化獲得了最佳色譜條件,該條件線性良好,相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.9999.以預(yù)測指數(shù)為指標(biāo)評價了模型的預(yù)測性,結(jié)果表明優(yōu)化獲得的色譜條件預(yù)測性良好.Ganorkar等[9]通過星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法設(shè)計優(yōu)化了一種簡單、快速、靈敏、穩(wěn)定性好的RP-HPLC-PDA分析方法,用于定量抗哮喘藥齊留通.Kalariya等[3]設(shè)計了一種RP-HPLC分析方法用于測定滴眼劑中喹諾酮類抗菌藥莫西沙星和非甾體類抗炎藥酮咯酸氨丁三醇含量,三個自變量因素(流動相中甲醇比例、緩沖液pH、流速)被用于建立數(shù)學(xué)模型,利用效應(yīng)面分析研究變量因素之間的交互關(guān)系,獲得的方法優(yōu)化了酮咯酸氨丁三醇保留最后洗脫峰的時間、莫西沙星拖尾的問題.

    4 結(jié)語

    星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法適用于多因素多水平的試驗,主要考察自變量對效應(yīng)的作用,通過描繪效應(yīng)對考察因素的效應(yīng)面,從效應(yīng)面上選擇最佳的效應(yīng)區(qū).效應(yīng)與因素之間的關(guān)系是線性關(guān)系或者非線性關(guān)系,線性關(guān)系為平面,非線性關(guān)系為曲面.在效應(yīng)面,接近最佳區(qū)域的面的彎曲度越大,非線性關(guān)系居多,遠(yuǎn)離最佳區(qū)域的面彎曲度小,接近線性關(guān)系.星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法復(fù)合相關(guān)系數(shù)較高,預(yù)測值更接近真實值,而且結(jié)果明了直觀,提高了實驗精密度及優(yōu)化效果.星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法不僅應(yīng)用于普通藥物劑型處方條件的篩選[10],而且應(yīng)用于新型給藥系統(tǒng)處方篩選及工藝條件優(yōu)化[11-17]及化學(xué)藥物合成條件的篩選優(yōu)化[18-19].近年來,星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法應(yīng)用于藥物分析方法優(yōu)化也較多,在化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法優(yōu)化中,應(yīng)用星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法能夠探索準(zhǔn)確有效的色譜條件,實現(xiàn)化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC方法研究的精準(zhǔn),即預(yù)測值靠近真實值.因此,星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法在研究化學(xué)藥物復(fù)方制劑HPLC分析方法方面具有較高的應(yīng)用價值.

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    [15]田 霞,范云周,孫 媛,等.星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化蒿甲醚自微乳釋藥系統(tǒng)[J].國際藥學(xué)研究雜志,2016,43(5):966-970.

    [16]趙寧民,張紅艷,王豫輝.莫西沙星聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的性質(zhì)及制備優(yōu)化[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2009,29(10):808-811.

    [17]李 翔,張 婧,王東凱,等.葉酸受體靶向兩親性嵌段共聚物修飾多烯紫杉醇脂質(zhì)體的制備及體外性質(zhì)考察[J].藥學(xué)學(xué)報,2012,47(9):1219-1226.

    [18]馮 悅,陳英杰,彭 俊,等.星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法優(yōu)化2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2-乙醛酸的合成工藝[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2013,25(2):194-199.

    [19]甘 潤,鄧 瑜,李依寧,等.維格列汀主要相關(guān)物質(zhì)的合成及其優(yōu)化[J].國際藥學(xué)研究雜志,2016,43(2):325-329.

    Optimization of HPLC analysis method for compound preparation ofchemicaldrugs based on central composite design-response surface method

    XU Xiao-Hui1, DU Qing2, XU Yuan3, QIN Wen-Wen4, Zhao Bo1, CAO En-Jun5, ZHANG Sheng-Ping11Lanzhou Institutes for Food and Drug Control, Lanzhou 730000,China;2College of Pharmacy, Qinghai Nationalities University,Xining 810007, China;3Department of Pharmacy of Tangdu Hospital, The Fourth Military Medical University, Xi'an 710038,China;4Gansu Institute for Drug Control, Lanzhou 730070,China;5Qingyang Institute for Drug Control, Qingyang 745000,China

    The basis and precondition for ensuring the safety and efficacy of drug is to control the quality of drug,in which the quantitative analytical method of HPLC is the main content.Central composite design-response surface method is convenient,and it has good predictability.In this paper, we discussed the research idea and application on optimization of HPLC analysis method for compound preparation of chemical drugs based on central composite design-response surface method,and it is expected to provide the reference for further research aiming to find the accurate HPLC analysis method for studying compound preparation of chemical drugs.

    central composite design-response surface method;chemical compound preparation;HPLC analysis method

    R917

    A

    2095-6894(2017)11-82-04

    2017-01-20;接受日期:2017-02-05

    國家自然科學(xué)基金(8160313)

    許曉輝.碩士.研究方向:藥品檢驗方法研究.

    E-mail:aiwosuozuo@ 163.com

    張生萍.高級工程師.研究方向:藥品檢驗方法.

    E-mail:1043577029@ qq.com

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