培美曲塞治療肺腺癌的應用分析

劉品一，馬顯軍，朱 巍

（1包頭中心醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 包頭014040；2包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院呼吸科，內(nèi)蒙古 包頭014030）

培美曲塞治療肺腺癌的應用分析

劉品一1，馬顯軍2，朱 巍1

（1包頭中心醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 包頭014040；2包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院呼吸科，內(nèi)蒙古 包頭014030）

培美曲塞作為一種抗腫瘤藥能夠多靶點阻斷葉酸代謝途徑，從而有效地控制腫瘤生長．培美曲塞可以用于一線化療、既往化療進展后的患者及新輔助化療，不良反應小，療效好．本文從多角度全面綜述了培美曲塞的臨床應用價值及影響預后的因素．

肺腺癌；培美曲塞；作用機制；不良反應；治療

0 引言

肺癌已經(jīng)成為威脅人類健康的頭號殺手，流行病學調(diào)查顯示從20世紀以來，肺癌是我國死亡率上升最快的惡性腫瘤．而肺腺癌發(fā)病率為肺癌的四大類型之首．肺癌患者由于早期癥狀不明顯，往往就診時已經(jīng)是貽誤了最佳治療時間，治療只能以放化療為主．培美曲塞的發(fā)現(xiàn)，為肺腺癌患者帶來福音．

1 作用機制

培美曲塞是一種新型多靶點抗代謝藥物［1］．抗代謝藥物通常通過兩種方式阻斷細胞的復制和有絲分裂．第一條途徑是直接整合到細胞的DNA，如嘌呤和嘧啶類藥物．第二條途徑是干擾DNA合成．如葉酸拮抗劑．因為葉酸是維持所有細胞生長所必須的．傳統(tǒng)意義的抗代謝藥因為只作用于單一的酶所以容易產(chǎn)生耐藥性，如甲氨蝶呤只作用于二氫葉酸還原酶［2］．培美曲塞作為新一代的葉酸拮抗劑可以阻斷胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和干氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶．增強藥物的療效，并且不易產(chǎn)生耐藥性［3］．胸苷酸合成酶基因的表達與患者對培美曲塞的敏感性有關．胸苷酸合成酶（TS）基因的高表達提示對培美曲塞敏感性降低．肺鱗癌患者中TS基因表達高于肺腺癌．所以目前認為培美曲塞治療肺腺癌療效更好［4］．其原因可能是TS基因高表達時腫瘤細胞DNA合成能力增強，從而不易被化療藥物滅活［5］但有待于進一步考證．TS基因有可能作為預測培美曲塞敏感性的一項指標［6］．有研究［7］報道，對于使用培美曲塞化療的非鱗癌的非小細胞肺癌患者，TS陽性表達的有效率明顯高于TS陰性表達的有效率（圖1）．

圖1 培美曲塞機制圖

2 用法及適應癥

2．1 培美曲塞單藥一線治療晚期肺腺癌 鄭積華等［8］對比研究了培美曲塞和多西他賽一線治療晚期肺腺癌的療效，分析了89例肺腺癌患者的臨床資料．多西他賽單藥一線化療組42例，治療方案：多西他賽75 mg／m2，靜脈滴注d1；培美曲塞單藥一線化療組47例，治療方案：培美曲塞 500 mg／m2，靜脈滴注 d1．21天為1個周期．所有患者至少接受2周期化療后再評價．結果顯示多西他賽組和培美曲塞組的有效率（response rate， RR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、疾病進展時間（time to progression， TTP）、中位生存期（median survival time，MST）、1年生存率分別為 61．9%和 63．8%、19．0%和 25．5%、3．0 月和 3．6月、9．1 月和 9．4 月、31．0%和 38．3%，兩組的 RR、DCR、TTP、MST、1年生存率間的差異均無統(tǒng)計學意義．但培美曲塞的不良反應低于多西他賽組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）．所以培美曲塞與多西他賽治療效果相同，但是培美曲塞更為安全，老年患者也能耐受［9］．老年患者從一線化療中獲益程度與年輕人相似，但是毒副作用發(fā)生率較高．所以年輕人的治療方案不能完全套用在老年患者身上．適當減少藥物劑量可以有效減少副作用，患者耐受性較好．

2．2 培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌 30例經(jīng)組織學確診的ⅢB或Ⅳ期初治非小細胞肺癌患者隨機分成培美曲塞聯(lián)合順鉑組（n＝15）和吉西他濱（GEM）聯(lián)合順鉑組（n＝15）．PEM 組有效率為40．0%，GEM 組有效率為 20．0%，兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義，但培美曲塞聯(lián)合順鉑組毒副反應小［10］．理論上聯(lián)合用藥的毒副反應比單藥多，患者耐受良好．培美曲塞聯(lián)合順鉑不良反應以血液學毒性及惡心、嘔吐為主，療效確切不良反應輕微［11］．為了觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑療效王洪燕等選取了32例晚期肺腺癌患者，應用培美曲塞500 mg／m2，靜脈滴入15 min，d1．順鉑75／m2，靜脈滴入，d1．21 天為1 個周期，至少2個周期評價療效．無不能耐受而停藥的患者［12］．王巍煒等［13］對比了培美曲塞聯(lián)合順鉑與長春瑞濱聯(lián)合順鉑的治療效果．得出的結果與上述相似．培美曲塞是第一個基于晚期肺腺癌的個體化化療藥物．

培美曲塞與順鉑聯(lián)合療效與其他藥物聯(lián)合對比并無優(yōu)越之處，有效率相似，但其毒副反應輕，易于接受．20世紀90年代以來，腫瘤學界一致認為治療非小細胞肺癌最為有效的化療方案是以鉑類為基礎聯(lián)合第三代化療藥物的兩藥聯(lián)合方案，但是有效率和生存率并不理想．培美曲塞由于其多靶點及毒副作用小的特點，與順鉑聯(lián)合成為了新的一線化療方案［14］．

2．3 培美曲塞二、三線治療晚期肺腺癌 接受含鉑聯(lián)合化療一線治療失敗后的ⅢB、Ⅳ期肺腺癌患者，接受單藥培美曲塞二線治療仍然有效．不良反應均可耐受［15］．吉非替尼是一種喹唑啉類小分子化合物，能夠進入腫瘤細胞內(nèi)，通過阻斷細胞信號傳導通路中的表皮生長因子受體酪氨酸激酶來抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、浸潤和血管形成，并促進腫瘤細胞凋亡，延長腫瘤患者的生存期［16］．吉非替尼通常用于晚期非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）患者的二線或三線治療，其失敗后尚無標準的治療方案．對于二三線治療失敗的患者，進行解救治療的有效率低，患者的耐受性差，應采用毒副作用較低的藥物進行試驗治療．在小樣本研究中培美曲塞的效果得到肯定，有待大樣本進一步驗證［17］．對于既往化療和靶向治療失敗的晚期患者，可以采取培美曲塞周療法．培美曲塞200 mg，每周1次，每4周為1個周期．培美曲塞周療法與與其他療法比較，能有效延長總生存期，差異有統(tǒng)計學意義［18］．常規(guī)化療后6個月內(nèi)復發(fā)的患者，一般不會再用之前使用過的化療藥，但是培美曲塞可以用于復發(fā)的患者，且仍然有效［19］．培美曲塞與以往化療藥物在藥效上并沒有顯著優(yōu)勢，但在毒副作用方面顯示出一定優(yōu)勢［20］．對于一些體質(zhì)較差，經(jīng)過多線化療、放療失敗的患者，可以嘗試培美曲塞維持化療，使患者的生存期及生活質(zhì)量得到提高［21］．

2．4 培美曲塞用于新輔助化療 肺腺癌的外科治療原則是盡可能多的切除腫瘤組織的同時盡可能合理地保留肺組織，縮小手術切除范圍［22］．直接手術具有較大難度或者不能徹底切除病灶的患者手術前進行1～2個療程的化療，然后再施行根治性手術稱為新輔助化療．在200例患者的對比研究中，采用新輔助化療組的有效率遠遠高于直接手術組，差異有統(tǒng)計學意義［23］．

2．5 培美曲塞用于術后輔助化療 在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Compehensive Cancer Network，NCCN）非小細胞肺癌指南中指出可將順鉑75 mg／m2第一天，培美曲塞500 mg／m2第一天，21天方案，化療4周期作為術后輔助治療方案．對于培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑輔助治療肺腺癌術后，兩組治療效果無明顯差異，但培美曲塞聯(lián)合順鉑化療反應明顯減輕，可作為肺腺癌術后輔助化療的優(yōu)先推薦用藥［24］．在肺癌術后的輔助化療中，培美曲塞聯(lián)合卡鉑輔助化療的應用，可以對患者的病情給予很好的控制，提高患者的生活質(zhì)量［25］．

2．6 培美曲塞用于維持化療 根據(jù)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版），對于一線化療達到疾病控制（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）的晚期NSCLC的患者可選擇維持治療．按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式．培美曲塞可以用于非鱗癌NSCLC的同藥維持治療，換藥維持治療的藥物可選用多西他賽．使用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后再使用培美曲塞同藥維持治療晚期非鱗癌NSCLC患者較使用安慰劑的患者可以明顯延長總生存期（overall survival，OS）．培美曲塞用于晚期NSCLC換藥維持治療的研究顯示，一線含鉑方案化療后培美曲塞維持治療可延長無進展生存期（progression free survival， PFS）及 OS．在晚期非小細胞肺癌中一線化療后繼續(xù)行PEM維持治療能使患者獲益［26］．多西他賽用于維持治療的研究僅顯示PFS獲益，并未獲得 OS的延長［27］．與 BSC（最佳支持治療）相比，培美曲塞組可明顯延長非小細胞肺癌的無進展生存期、總生存期，但在客觀緩解率上影響并不顯著［28］．

3 不良反應

根據(jù)多種臨床試驗，培美曲塞最主要的不良反應為中性粒細胞的減少．出現(xiàn)人體不能耐受而被迫停藥的患者較少［29］．其次有血小板減少、血紅蛋白下降、惡心嘔吐、皮疹、脫發(fā)及便秘等癥狀．如果培美曲塞聯(lián)合放療治療肺腺癌，還會出現(xiàn)放射性食管炎、放射性肺炎等癥狀［30］．均為化療藥物常見的不良反應，且程度輕，易于耐受．對于不良反應進行有效的預防，可以提高患者的依從性，從而提高治療的效果［31］．

4 培美曲塞耐藥性的研究進展

基礎研究表明肺腺癌培美曲塞繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生可能與 HER2／neu表達上調(diào)有關［32］．高濃度反復間歇法可成功建立人肺腺癌A549培美曲塞耐藥細胞株模型，PTEN、mTOR表達變化可能與培美曲塞獲得性耐藥相關［33］．相信在不久的將來基礎研究的成果能應用于臨床，找到培美曲塞獲得性耐藥的解決方法．

5 預后因素

對于肺癌患者臨床化學治療采用的藥物和劑量都是通用的治療方案［34］．老年人器官衰竭并常伴有其他器官的疾病，迫切需要個體化的方案來采取進一步的治療．對肺腺癌患者的影響因素進行對比分析后發(fā)現(xiàn)，體力狀況評分（ECOG評分）、腫瘤分期、TTP和有效率是影響老年患者的獨立預后因素，而性別、年齡、吸煙狀態(tài)與患者的預后無關［35］．所以對于老年患者制定有效的化療方案及選取合適的劑量尤為重要［36］．大于70歲的患者也應選擇化療，在患者能耐受的情況下，提高患者的生活質(zhì)量，有效延長患者壽命［37-38］．

綜上所述，培美曲塞因其療效好、副作用低適用于各年齡段患者，但仍然需要進一步的臨床研究，總結經(jīng)驗以最大限度的發(fā)揮藥品的治療效果．

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Application analysis of pemetrexed in the treatment of lung adenocarcinoma

LIU Pin-Yi1， MA Xian-Jun2， ZHU Wei11Department ofOncology， Baotou CenterHosipital， Baotou 014040， China；2Department of Pneumology， The Second Affiliated Hosipital of Baotou Medical college，Baotou 014030，China

As an anti-tumor drug， pemetrexed can block the metabolic pathway of folate through multiple targets，thus effectively controlling tumor growth．It can be used in first-line chemotherapy，patients with advanced chemotherapy and neoadjuvant chemotherapy，with small adverse reactions and good curative effect．In this paper， the factors affecting the prognosis and the clinical value of pemetrexed are reviewed from different perspectives．

lung adenocarcinoma； pemetrexed； mechanism of action； adverse reactions； treatment

R734．2

A

2095-6894（2017）11-86-04

2017-08-10；接受日期：2017-08-28

包頭市社會發(fā)展科技支撐項目（2013S2006-04-09）

劉品一．主治醫(yī)師．研究方向：腫瘤．

E-mail：liupy18604722525＠ 163．com

馬顯軍．主治醫(yī)師．研究方向：呼吸內(nèi)科．

E-mail：mx186＠ vip．163．com