LncRNA與大腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

李夢恩 綜述，白 松 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干療科，昆明 650032)

LncRNA與大腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

李夢恩 綜述，白 松△審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干療科，昆明 650032)

長鏈非編碼RNA；大腸腫瘤；基因表達(dá)；診斷

大腸癌是惡性程度很高的消化道腫瘤，由于早期不易發(fā)現(xiàn)且病死率高，手術(shù)、放化療及生物治療預(yù)后不佳，因此早診斷、早發(fā)現(xiàn)、早治療顯得尤為重要。長鏈非編碼RNA(LncRNA)是近年來分子生物學(xué)領(lǐng)域新的研究熱點，已經(jīng)在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)其異常表達(dá)并且異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及預(yù)后等方面密切相關(guān)。本文重點探討致癌型LncRNA和抑癌型LncRNA對大腸癌發(fā)生、發(fā)展的影響，以期為大腸癌的早期診斷及治療提供理論依據(jù)。

1 概 述

1.1大腸癌 大腸癌是極為常見的消化道惡性腫瘤，包括直腸癌和結(jié)腸癌。在世界范圍內(nèi)，其患病率與發(fā)病率僅次于肺癌、胃癌，居于惡性腫瘤第3位，其病死率在癌癥引起死亡病例中居于第4位[1]。目前，臨床上對于大腸癌的治療方法主要以手術(shù)為主，輔以放化療及生物治療，但由于缺乏有效的早期診斷方法及治療靶點，80%的患者就診時已屬中晚期，致使治療效果極其不佳?；诖竽c癌具有患病率高、漏診率高、治療難度大、預(yù)后差等特點，針對其更為有效的早期診斷與靶向治療策略亟須建立[2]。

1.2LncRNA LncRNA是一類在真核細(xì)胞內(nèi)被普遍轉(zhuǎn)錄的長度超過200個核苷酸的功能性RNA分子，位于細(xì)胞核內(nèi)或胞漿內(nèi)，但不具有或很少具有蛋白編碼功能，缺乏明顯的開放閱讀框，是RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物。隨著大規(guī)?；蚪M學(xué)的發(fā)展，依據(jù)LncRNA與蛋白編碼基因的相對位置關(guān)系，大致可以將其分為5類：反義長非編碼RNA、內(nèi)含子非編碼RNA、基因間長非編碼RNA、啟動子相關(guān)LncRNA、非翻譯區(qū)LncRNA[3]。

2 LncRNA的作用機(jī)制及其在腫瘤中的異常表達(dá)

2.1LncRNA的作用機(jī)制 LncRNA在生物發(fā)育的部分階段中產(chǎn)生，具有組織或細(xì)胞特異性，與X染色體沉默、染色體結(jié)構(gòu)動態(tài)變化、端粒生物學(xué)、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)組成、基因組印記、劑量補償效應(yīng)等多種生命過程有關(guān)[4]。隨著轉(zhuǎn)錄組研究計劃的大規(guī)模啟動及芯片技術(shù)的進(jìn)步，關(guān)于LncRNA的研究越來越多,也取得了顯著進(jìn)展，LncRNA成為分子生物學(xué)研究領(lǐng)域中一個全新的熱點。目前發(fā)現(xiàn)的LncRNA接近10 000個，大量的實驗證據(jù)表明，LncRNA具有多樣的調(diào)控模式(圖1)，主要通過與蛋白質(zhì)、DNA或RNA相互作用，在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)，參與X染色體沉默、基因組印記及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、核內(nèi)運輸?shù)榷喾N重要的生物學(xué)過程[5]。

圖1 LncRNA作用機(jī)制

2.2LncRNA在腫瘤中的異常表達(dá) 研究表明，LncRNA影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和生物體發(fā)育過程中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并且其超保守元件在人類腫瘤細(xì)胞中存在廣泛表達(dá)。因此,它們的正常表達(dá)在個體發(fā)育中發(fā)揮重要作用，而異常表達(dá)則會導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1(MALAT-1)與肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后不良相關(guān)[6];Hox反義RNA(HOTAIR)與原發(fā)性乳腺癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[7]；一個典型的內(nèi)含子型LncRNA萌芽同源物4內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄本1(SPRY4-IT1)的異常表達(dá)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的浸潤能力和黑色素瘤相關(guān)[8]；尿路上皮癌抗原(UCA1)與膀胱癌細(xì)胞的增值能力和侵襲能力相關(guān)[9]；SRA與葡萄糖攝取、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、T3激素的產(chǎn)生和腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)[10]；LncRNA LOC285194和LncRNA BC040587與惡性骨肉瘤的發(fā)生密切相關(guān)且這兩個LncRNA具有腫瘤抑制作用[11]。

3 LncRNA與大腸癌發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

3.1致癌型LncRNA與大腸癌

3.1.1PRNCR1 Yang等[12]用實時定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qRT-PCR)方法檢測PRNCR1在63例大腸癌患者癌組織和癌旁組織的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，該基因在大腸癌組織中的表達(dá)較高，平均增加10.55倍(P=0.006)；而且，該基因高表達(dá)的水平與腫瘤體積呈正比(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，以受試者工作特征曲線(ROC)為基礎(chǔ)，該基因的ROC曲線下面積(AUC)是0.799，而傳統(tǒng)生物標(biāo)記物癌胚抗原、糖類抗原CA199的AUC是0.651，表明其可能作為診斷更敏感的生物標(biāo)記物；進(jìn)一步用反義寡核苷酸敲除PRNCR1的研究發(fā)現(xiàn)，該基因敲除可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，使S期的細(xì)胞比例明顯降低，導(dǎo)致大腸癌細(xì)胞增殖能力明顯被抑制；但是，該基因敲除卻不能影響細(xì)胞凋亡及其侵襲能力。

3.1.2KCNQ1OT1 Sunamura等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1是位于染色體11p15.5上的反義LncRNA。在大腸癌細(xì)胞中，KCNQ1OT1轉(zhuǎn)錄水平明顯增加，并且細(xì)胞核中β-連環(huán)蛋白過度蓄積。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，β-連環(huán)蛋白直接與KCNQ1OT1的啟動子結(jié)合而促進(jìn)其表達(dá)。另一方面，β-連環(huán)蛋白被敲除，導(dǎo)致該基因表達(dá)減少，而受該基因調(diào)節(jié)的mRNA(SLC22A18 和 PHLDA2)的表達(dá)增加。P21是基因間的長鏈非編碼RNA，即lincRNA-p21，其能夠抑制β-連環(huán)蛋白信號的活性，從而降低腫瘤干細(xì)胞的生存能力、自我更新及糖酵解等，進(jìn)而抑制大腸癌的發(fā)生[14]。

3.1.3HOTTIP Ren等[15]用qRT-PCR方法對156例大腸癌組織和21例鄰近癌旁組織測定HOTTIP的表達(dá)，研究指出，HOTTIP在大腸癌組織中的表達(dá)明顯比鄰近癌旁組織高(P<0.01)；而且，研究還發(fā)現(xiàn)，該基因表達(dá)與患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史及分化的關(guān)系差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.764、0.776、0.415、0.894和0.418)，但與T分期 (T1～2與T3～4對比,P=0.001)、臨床分期 (Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期對比,P=0.003)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(無轉(zhuǎn)移與早期轉(zhuǎn)移對比,P=0.014)、不良預(yù)后(P=0.001)等有關(guān)；此外，通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，HOTTIP過表達(dá)可能是大腸癌預(yù)后不良的獨立的影響因素(P=0.017)。

3.1.4MALAT1 Ji等[16]在研究MALAT1與大腸癌的關(guān)系時指出，體外基因的過表達(dá)能促進(jìn)大腸癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移，在裸鼠中則能夠促進(jìn)腫瘤生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。更深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，其與抑癌基因(SFPQ，即多嘧啶序列剪接因子)和原癌基因(PTBP2，即多嘧啶序列結(jié)合蛋白2)有關(guān)，MALAT1能夠結(jié)合SFPQ致使SFPQ/PTBP2復(fù)合物釋放出原癌基因PTBP2。SFPQ的分離使PTBP2增加，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移，而SFPQ對MALAT1的調(diào)節(jié)起到很大的作用。此外，在大腸癌組織中，MALAT1和PTBP2是過表達(dá)的，其與大腸癌的侵襲能力及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但是，實驗證明，SFPQ在癌組織和癌旁組織是不表達(dá)的。由此推測，MALAT1可能是預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后新的因子，MALAT1和SFPQ之間的相互作用關(guān)系可能作為新的藥物作用靶點。

3.1.5UCA1 Han等[17]用qRT-PCR方法檢測大腸癌組織和癌旁組織及大腸癌細(xì)胞系和正常細(xì)胞系UCA1表達(dá)水平，實驗證實，在大腸癌組織及大腸癌細(xì)胞系中，UCA1表達(dá)水平明顯增加。進(jìn)一步在體外實驗中驗證UCA1與大腸癌臨床病理特征的潛在聯(lián)系時發(fā)現(xiàn)，UCA1的表達(dá)水平與腫瘤大小、腫瘤浸潤深度呈正相關(guān)，與組織分化程度、預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在大腸癌細(xì)胞中，UCA1能夠影響細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期進(jìn)程。這些研究表明UCA1在大腸癌分子病因?qū)W中發(fā)揮重要的作用，可能對大腸癌的診斷、進(jìn)展及治療有指導(dǎo)意義。

3.1.6其他致癌型LncRNA與大腸癌 Sun等[18]發(fā)現(xiàn)TUG1過表達(dá)可以增加大腸癌細(xì)胞集落形成、侵襲、遷移能力并通過影響上皮間葉細(xì)胞間轉(zhuǎn)換促進(jìn)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Shi等[19]發(fā)現(xiàn)XLOC_006844、LOC152578和XLOC_000303在大腸癌患者中表達(dá)明顯上調(diào)，表明這3個LncRNAs可能作為預(yù)測大腸癌發(fā)生的潛在的生物學(xué)標(biāo)記。Liu等[20]發(fā)現(xiàn)DANCR在大腸癌組織中表達(dá)增加(與正常組織P<0.05)，其高表達(dá)與TNM分期、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān)(P<0.05)，總生存率與無病存活率比低表達(dá)的低(P<0.05)。Iguchi等[21]研究發(fā)現(xiàn)LncRNA-ATB高表達(dá)明顯與腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、淋巴血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)；而且，在大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者該基因表達(dá)明顯增高，表明該基因與大腸癌的進(jìn)展及不良預(yù)后有明顯相關(guān)。

3.2抑癌型LncRNA與大腸癌

3.2.1MEG3 Yin等[22]用qRT-PCR方法通過對62例大腸癌患者癌組織和癌旁組織分析發(fā)現(xiàn)，MEG3低表達(dá)明顯與組織分化程度低、腫瘤浸潤層次深、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)展分級(TNM)有關(guān)；多變量分析顯示MEG3可以作為總生存率獨立的危險因子；進(jìn)一步體內(nèi)和體外的實驗研究表明，MEG3過表達(dá)能夠顯著抑制大腸癌細(xì)胞的增殖。實驗證實，MEG3是通過調(diào)節(jié)大腸癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散進(jìn)而影響大腸癌的發(fā)生、發(fā)展。

3.2.2RP11-462C24.1 Shi等[23]在預(yù)實驗中收集92例大腸癌患者的腫瘤標(biāo)本和臨床病例，用Microarray Assay方法對大腸癌癌組織和鄰近正常組織、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的大腸癌和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的大腸癌的全LncRNA基因組表達(dá)譜進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，與鄰近正常組織相比，RP11-462C24.1在大腸癌癌組織中表達(dá)較低(P<0.01)；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的大腸癌比沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的大腸癌該基因表達(dá)水平更低 (P=0.049)；也就是說，RP11-462C24.1的表達(dá)水平隨著大腸癌惡性程度的增加而減少。此外，RP11-462C24.1的低表達(dá)明顯與大腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān) (P=0.011)，RP11-462C24.1的AUC分別是0.78(大腸癌癌組織與鄰近正常組織)和0.65(沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，多變量分析發(fā)現(xiàn)RP11-462C24.1是大腸癌預(yù)后的獨立的預(yù)測因子(P=0.005)，K-M分析發(fā)現(xiàn)RP11-462C24.1表達(dá)較低的患者的無病生存率較低(P<0.01)。綜上可知，RP11-462C24.1作為大腸癌潛在的預(yù)后新標(biāo)記物，為大腸癌的診斷提供了新的依據(jù)。

3.2.3ncRuPAR Yan等[24]對105例大腸癌標(biāo)本用自身對照實驗研究，qRT-PCR和免疫組織化學(xué)法檢測ncRuPAR 和蛋白酶激活受體1(PAR-1)的表達(dá)及其之間的相互關(guān)系，將實驗獲得數(shù)據(jù)與臨床病理結(jié)果聯(lián)系起來，用ROC分別評估ncRuPAR 和PAR-1的診斷價值。研究結(jié)果表明，與鄰近正常組織相比，ncRuPAR在大腸癌組織中表達(dá)明顯降低，而PAR-1 的mRNA在大腸癌組織中表達(dá)明顯升高。ncRuPAR表達(dá)明顯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Duck分級、細(xì)胞分化、TNM分期等有關(guān)，可能與PAR-1的mRNA的水平和EI 評分呈負(fù)相關(guān)。ncRuPAR的AUC是0.81[95%置信區(qū)間(CI):0.75～0.87]，靈敏度為 97.14%，特異度為65.87%，預(yù)測大腸癌的準(zhǔn)確率為82.86%。

3.2.4LOC285194 Qi等[25]為了檢測LOC285194在大腸癌患者中的表達(dá)及其表達(dá)水平與現(xiàn)有患者的臨床病理特征、生存情況的關(guān)系，用qRT-PCR檢測81例隨訪了5年的大腸癌患者癌組織和癌旁組織、大腸癌細(xì)胞系及正常腸道黏液細(xì)胞中LOC285194的表達(dá)，然后分析LOC285194與現(xiàn)有大腸癌患者的臨床病理特征、臨床結(jié)局可能存在的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)LOC285194在腫瘤組織和大腸癌細(xì)胞系中的表達(dá)明顯低于癌旁組織和正常腸道黏液細(xì)胞(P<0.01)。而且，LOC285194的低表達(dá)與腫瘤體積大(P=0.015)、腫瘤分期高(P=0.034)、更易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.046)相關(guān)。K-M分析發(fā)現(xiàn)LOC285194低表達(dá)的患者的無病生存率低(P=0.010)。此外，多變量分析揭示該基因表達(dá)降低是針對疾病生存的獨立預(yù)測因子。該基因可能作為大腸癌新的預(yù)測指標(biāo)，可能作用于基因治療和診斷的潛在的治療靶點。

3.2.5其他抑癌型LncRNA與大腸癌 Yin等[26]發(fā)現(xiàn)GAS5在大腸癌細(xì)胞中低表達(dá)，其能影響細(xì)胞增殖，作為生長調(diào)節(jié)因子可能影響大腸癌的預(yù)后；Han等[27]在篩選與大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的LncRNAs實驗時發(fā)現(xiàn)，在大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織中，AK307796、ENST00000425785和AK021444 明顯被上調(diào)，ENST00000465846明顯被下調(diào)，表明這些異常表達(dá)的LncRNAs可能與大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Hu等[28]通過實驗證明3種LncRNAs包括AK123657、BX648207、BX649059能夠抑制大腸癌細(xì)胞株的增殖。

4 展 望

大量流行病學(xué)與臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌是一類具有遺傳性質(zhì)的惡性腫瘤。雖然大量研究揭示了LncRNA與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，但由于LncRNA近期才引起人們的重視，其在大腸癌方面的研究還極為有限。要進(jìn)一步明確LncRNA與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、預(yù)后等方面的關(guān)系并服務(wù)于臨床的診斷與治療，則需要后期更全面、更長遠(yuǎn)、更有效的研究來闡明它們之間的聯(lián)系。

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R604

A

1671-8348(2017)31-4444-04

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.045

李夢恩(1990-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事大腸癌方面的研究?！?/p>

，E-mail:baisong523@163.com。

2017-04-18

2017-07-06)