基于胰島-腸軸調(diào)節(jié)機制研究痛瀉要方對腸易激綜合征的作用機制

何文智，劉 靜，陳美麗，鄺高艷

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.長沙市中醫(yī)院，湖南 長沙 410002)

基于胰島-腸軸調(diào)節(jié)機制研究痛瀉要方對腸易激綜合征的作用機制

何文智1，劉 靜1，陳美麗2，鄺高艷1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.長沙市中醫(yī)院，湖南 長沙 410002)

目的通過觀察痛瀉要方對腹瀉型腸易激綜合征模型血清及結(jié)腸組織中胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like PeP-tide-1，GLP-1)、胃動素（Motilin，MTL)和生長抑素（Somatostatin，SS）含量的影響，研究胰島-腸軸調(diào)節(jié)在腹瀉型腸易激綜合征中的機制及干預(yù)效果。方法將80只清潔級SD大鼠，隨機分為正?？瞻讓φ战M（A組），模型對照組（B組）、痛瀉要方組（C組）、陽性藥物對照組（D組），造模成功后分組干預(yù)，與陽性藥物對照組比較，觀察其對模型大鼠血清及結(jié)腸組織中GLP-1、SS及MTL的含量。結(jié)果與空白對照組比較，模型大鼠血清及結(jié)腸中GLP-1含量降低，SS及MTL含量明顯增加(P＜0.05)；與模型對照組比較，痛瀉要方組和西藥斯巴敏組均能升高血清及結(jié)腸組織GLP-1的含量，降低SS及MTL含量(P＜0.05，P＜0.01)。結(jié)論痛瀉要方可通過調(diào)節(jié)腹瀉型腸易激綜合征模型大鼠血清及結(jié)腸中GLP-1（升高）、MTL及SS含量（降低），調(diào)節(jié)胰島-腸軸中的代謝物質(zhì)，從而起到治療作用。

腸易激綜合征；胰島-腸軸；痛瀉藥方；胰高血糖素樣肽；胃動素；生長抑素

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是指是一組以腹痛、腹脹、不適、大便習(xí)慣改變及大便異常、黏液便為主要特征的胃腸道功能紊亂性疾患的癥候群[1-2]。本病發(fā)病機制尚不明確，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要是胃腸動力和內(nèi)臟感知異常[3-5]，而造成這些變化的機制是由多因素形成的，包括生理、情緒、認(rèn)知及行為因素，尤其是現(xiàn)代社會情緒在其中扮演著更突出的影響作用。有學(xué)者提出腦-腸軸調(diào)節(jié)[6]功能失調(diào)以及影響該調(diào)節(jié)功能的腸道免疫系統(tǒng)的異常在近年研究中受到重視，腦-腸間相互作用日益被看做胃腸功能紊亂疾病的潛在病理機制。鑒于情緒、應(yīng)激在IBS發(fā)病中扮演的重要角色，這與中醫(yī)的肝失疏泄所致的泄瀉不謀而合[7]，因此弄清IBS的發(fā)病機制，則為從客觀上尋找中醫(yī)肝主疏泄的證據(jù)提供了可能。近年來，研究者在胃腸道激素與腸-胰島軸生理功能的研究中發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)具有調(diào)控 IBS的多種類似功能[8-10]。鑒于GLP-I與胰島和胃腸道的緊密關(guān)系，可以提出理論假設(shè)：人體存在著“胰島—腸軸”，而GLP-1作為一種胃腸激素，在其中扮演了關(guān)鍵的角色[11-12]。本病屬于中醫(yī)學(xué)的“泄瀉”“腹痛”等范疇[13-14]，痛瀉要方為中醫(yī)經(jīng)典方劑，具有調(diào)暢氣機、瀉肝補脾、祛濕止瀉的作用，是臨床治療胃腸腹瀉的名方，目前有一些學(xué)者對其作用機制進(jìn)行了研究[15-18]。本課題通過對IBS大鼠行為學(xué)和血清及結(jié)腸血生化片的檢測比較，探討其治療IBS的作用機制及優(yōu)勢。

1 實驗動物與器材

1.1 實驗動物

清潔級健康新生 SD大鼠100只，雌雄各半，體質(zhì)量（10±2）g，年齡 8 d，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)動物實驗中心代購 [許可證編號：SCXK(湘)2015-0008]。動物及實驗使用條件符合國家科學(xué)技術(shù)委員會的《實驗動物管理條例》。飼養(yǎng)于湖南中醫(yī)藥大學(xué)動物實驗室，濕度控制在40%～60%，溫度在22～25 ℃，明暗比為 1∶1。

1.2 實驗藥物

痛瀉要方由白術(shù)（炒）15 g，白芍（炒）10 g，陳皮（炒）7.5 g，防風(fēng)5 g組成，由長沙市中醫(yī)院中藥房配制并統(tǒng)一煎煮包裝成200 mL/袋，然后用水浴鍋濃縮至1 g/mL。

斯巴敏片(奧替溴銨)，由美納里尼制藥工業(yè)聯(lián)合股份有限公司生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊證號:H20030201。用法：碾碎，混懸于蒸餾水，每毫升含3.75 mg。

1.3 實驗試劑

胰高血糖素樣肽、胃動素和生長抑素試劑盒、EDTA-Na2抑肽酶、乙醚、0.5%醋酸，由長沙捷欣生物試劑有限公司提供。

1.4 實驗儀器

恒溫水浴箱（江蘇，型號：HH-W4203）、低速離心機(長沙，型號：TD5A)、電子恒溫不銹鋼水浴鍋(中國，上海南陽儀器有限公司，型號：HHS-2）、多功能生理記錄儀 （美國 BIOPAC公司）、高速電動勻漿器、天平、GC-1500-γ放射免疫計算器、移液槍及槍頭(10 μL、l 000 μL)、無菌注射器(1 mL、10 mL）（均由湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)實驗中心提供）。

2 實驗方法

2.1 動物造模及分組方法

動物造模參考[19]，采用結(jié)腸慢性醋酸刺激法加夾尾刺激法造成腸道過敏的腹瀉型腸易激綜合征動物模型。采用石石蠟油潤滑后的硬膜外導(dǎo)管（直徑約1 mL，SD大鼠第10～21天予以灌腸刺激模型組大鼠給予 0.5%醋酸 0.2～0.5 mL 經(jīng)導(dǎo)管插至距肛門處注入，建立內(nèi)臟高敏感動物模型，采用經(jīng)典的不同結(jié)直腸擴張壓力下大鼠腹壁撤退反射評分評估內(nèi)臟敏感性。對照組給予相同容量的生理鹽水。

分組：總共100只清潔級SD大鼠，從出生后第8天開始，按隨機數(shù)字表分成2組，空白對照組（A組）30只，造模組70只，造模成功后，兩組分別按隨機數(shù)字表抽取10只大鼠作模型評估，然后在造模成功的60只按隨機數(shù)字表分為3組，即模型對照組（B組）、痛瀉要方組（C組）、西藥斯巴敏組（D組）。

2.2 干預(yù)方法

造模成功后，開始灌胃給藥。痛瀉要方按藥理實驗方法學(xué)計算給藥劑量，以成人與大鼠用藥劑量的體質(zhì)量比計算。按每天成人用藥等效劑量的10倍給藥，給藥量為 4 mL/100 g[40 g/（kg·d）]、對照藥：（奧替溴銨）混濁液 4 mL/100 g[150 mg/（kg·d），濃度為3.75 mg/mL]空白對照組及模型對照組，以生理鹽水按 4 mL/100 g[40 g/（kg·d)] 灌胃， 每日 2 次，共30 d。

2.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

2.3.1 大鼠排便情況 觀察內(nèi)大鼠排便的糞點數(shù)，統(tǒng)計時間點為：干預(yù)前1天、干預(yù)第7天，干預(yù)第30天，在籠內(nèi)墊清潔濾紙，

2.3.2 血漿GLP-1、SS、MTL的含量測定 末次給藥24 h后，采用即腹主動脈取血，每只鼠取2 mL，分別注入含 7.5%EDTA-Na2 30 μL 和抑肽酶 40 μL試管中混勻，離心血漿放-70℃冰箱保存。用放免法測定 （湖南中醫(yī)藥大學(xué)中心實驗室完成）：動脈血2 mL，注入含 7.5%EDTA-Na2 30 μL 和抑肽酶 40 μL試管中混勻，離心血漿放-70℃冰箱保存，測前提取。按GLP-1、SS及MTL放免試劑盒操作說明書進(jìn)行。儀器使用GC-1500-γ放射免疫計算器。結(jié)果以pg/mL表示。

2.3.3 結(jié)腸粘膜GLP-1、SS、MTL的含量測定 末次給藥24 h后，取血后立即斷頭處死，取距肛門8 cm內(nèi)的結(jié)腸段活組織后，吸去血跡，稱重（30～70 mg），盡快加入生理鹽水1 mL碾磨，制成勻漿，4℃ 3 000 rPm離心15 min，取上清，-20℃冰箱保存，測前提取。用放免法測定（湖南中醫(yī)藥大學(xué)中心實驗室完成）：動脈血 2 mL，注入含 7.5%EDTA-Na2 30 μL和抑肽酶 40 μL試管中混勻，離心血漿放-70℃冰箱保存，測前提取。按GLP-1、SS及MTL放免試劑盒操作說明書進(jìn)行。儀器使用GC-1500-γ放射免疫計算器。結(jié)果以pg/mL表示。2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 各組大鼠排便情況

治療前1天，模型組的糞點數(shù)與空白對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明各組大鼠排便次數(shù)明顯增多。在治療第7天時，痛瀉要方組、西藥斯巴敏組、模型對照組的糞點數(shù)與空白對照組相比仍有顯著差異（P＜0.05），表明腹瀉情況未明顯改善。治療第30天時，痛瀉要方組及西藥斯巴敏組的糞點數(shù)與模型對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與空白對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 各組大鼠排便情況的影響 （±s，點數(shù)）

表1 各組大鼠排便情況的影響 （±s，點數(shù)）

注：與空白組比較，*P＜0.05；與模型組比較，#P＜0.05。

組別空白對照組模型對照組痛瀉要方組西藥斯巴敏組n 20 20 20 20 F P治療前1天3.54±0.72 6.58±1.42*6.62±1.35*6.59±1.60*4.62 0.034治療第7天3.46±0.57 6.32±1.69*5.62±1.07*5.16±0.92*4.18 0.004治療第30天3.36±0.84 6.51±0.56*3.51±0.56#3.42±0.53#4.04 0.041

3.2 用藥后血清GLP-1、MTL及SS的改變

用藥后，與空白對照組相比，模型對照組大鼠血漿中GLP-1含量降低，SS、MTL含量升高，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與模型對照組相比，痛瀉要方組和西藥斯巴敏組GLP-1含量升高，SS、MTL含量降低，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，P＜0.01)，表明西藥斯巴敏組和痛瀉要方均能使模型大鼠腸道敏感性下降。詳見表2。

表2 用藥后血清 GLP-1、MTL 及 SS 的改變 （±s，pg/mL）

表2 用藥后血清 GLP-1、MTL 及 SS 的改變 （±s，pg/mL）

注：與空白組比較，*P＜0.05；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別空白對照組模型對照組痛瀉要方組西藥斯巴敏組n 20 20 20 20 F P GLP-1 62.34±15.03 40.92±3.77*59.67±16.42*#60.63±12.86*##5.38 0.047 SS 48.02±20.56 89.62±21.37*56.42±20.18*#53.67±19.76*##3.26 0.000 MTL 241.35±50.76 375.94±51.58*252.46±50.62*#249.69±50.37##3.19 0.042

3.3 用藥后結(jié)腸組織中GLP-1、MTL及SS的改變

用藥后，與空白對照組相比，模型對照組大鼠結(jié)腸組織中 GLP-1含量降低，SS、MTL含量均升高，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其機制可能是模型組大鼠結(jié)腸組織中腸道激素水平平衡被打破所至。與模型對照組相比，痛瀉要方組和西藥斯巴敏組GLP-1含量升高，SS、MTL含量均降低，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，表明西藥斯巴敏組和痛瀉要方均能使模型大鼠腸道敏感性下降。詳見表3。

表3 用藥后結(jié)腸組織中GLP-1、MTL及SS的改變 （±s，pg/mL）

表3 用藥后結(jié)腸組織中GLP-1、MTL及SS的改變 （±s，pg/mL）

注：與空白組比較，*P＜0.05；與模型組比較，#P＜0.05。

組別空白對照組模型對照組痛瀉要方組西藥斯巴敏組n 20 20 20 20 SS 25.18±10.32 50.47±11.58*34.19±10.81*#33.17±10.69*#MTL 13.49±5.52 49.78±9.16*20.51±3.85*#19.72±4.69*#F P GLP-1 24.62±8.21 17.87±1.68*23.55±6.91*#24.13±5.86#4.96 0.046 3.74 0.007 3.81 0.102

4 討論

IBS是臨床多發(fā)病，約占人群總數(shù)的15%，消化疾病門診的1/3-1/2，臨床以腹瀉型最為多見[20]。IBS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要是胃腸動力和內(nèi)臟感知異常[21-22]，而造成這些變化的機制是由多因素形成的，包括生理、情緒、認(rèn)知及行為因素，尤其是現(xiàn)代社會情緒在其中扮演著更突出的影響作用。鑒于情緒、應(yīng)激在IBS發(fā)病中扮演的重要角色，這與中醫(yī)學(xué)的肝失疏泄所致的泄瀉不謀而合，因此弄清IBS的發(fā)病機理，則為從客觀上尋找中醫(yī)肝主疏泄的證據(jù)提供了可能[23-24]。

胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like PePtide-1，GLP-1)是具有調(diào)控IBS的多種類似功能發(fā)的一類物質(zhì)，有人把它喻為“厭食因子”[25-28]。GLP-1可抑制胃腸分泌和動力，延遲胃排空。有研究顯示，在迷走神經(jīng)傳人阻滯后，GLP-1對胃動力的抑制作用仍然持續(xù)，此種抑制作用是在中樞系統(tǒng)內(nèi)通過與受體的直接作用而產(chǎn)生的。中樞的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和外周交感神經(jīng)傳導(dǎo)途徑至少部分參與了中樞GLP-1介導(dǎo)的胃排空延遲[29]。胃動素（Motilin，MTL)是公認(rèn)的作用于胃腸道的胃腸激素。生長抑素（Somatostatin，SS）是人體中分布最廣的抑制性激素，對胃腸有普遍的抑制作用，抑制多種激素的分泌，抑制胃腸運動和膽囊收縮。在IBS中SS升高，為SS尚不能抑制其它因素引起的結(jié)腸分泌活躍及運動增強等癥狀。

IBS屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”病證，治療多從調(diào)和肝脾入手，痛瀉要方、四逆散及半夏瀉心湯是治療常用方劑[30-32]。IBS與腦-腸軸及胃腸激素有密切的關(guān)系，而GLP-1作為胃腸激素家族的一員，在生理上已證實它與胰島素分泌、胃腸蠕動等胃腸功能密切相關(guān)，那么在病理上GLP-1與胃腸功能性疾病IBS肯定存在著一定的關(guān)聯(lián)度。痛瀉要方出自《景岳全書》，陳皮、白術(shù)、白芍、防風(fēng)四味藥物組成，方中炒白術(shù)健脾燥濕和中，白芍養(yǎng)血柔肝、緩急止痛，陳皮和中化濕、理氣醒脾，防風(fēng)散肝舒脾，諸藥合用，瀉肝補脾、調(diào)和氣機，故痛瀉可止。痛瀉要方中的白芍：有效成分主要是白芍總甙具有明顯的抗炎和抑制副交感神經(jīng)的興奮性而解痙作用；陳皮能明顯拮抗組胺或乙酰膽堿引起的腸道痙攣；白術(shù)能促進(jìn)小鼠的胃腸推進(jìn)運動作用；防風(fēng)具有較好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用；痛瀉要方作為一種臨床已被證實的治療IBS的中藥復(fù)方，則它對GLP-1等胃腸激素的調(diào)節(jié)也存在某種作用[33-36]。

本方案提出胰島-腸軸調(diào)節(jié)的假說，是在前期研究及文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上提出[37-41]，本實驗初步結(jié)果顯示痛瀉要方對IBS有可明顯改善稀便情況，可明顯升高血清及結(jié)腸中GLP-1含量，降低SS及MTL的含量，其作用機制可能是與其控制血清及結(jié)腸中GLP-1、SS及MTL有關(guān)，通過調(diào)節(jié)胰島-腸軸中的代謝物質(zhì)，從而起到治療作用，但I(xiàn)BS真正的發(fā)病機制及中醫(yī)藥干預(yù)的作用機制有待進(jìn)一步研究。

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（本文編輯 匡靜之）

Mechanism of Tongxie Yaofang Decoction on Irritable Bowel Syndrome Based on Islet-Intestinal Axis

HE Wenzhi1,LIU Jing1,CHEN Meili2,KUANG Gaoyan1
（1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.Changsha Hospital of Traditional Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410002,China）

ObjectiveTo study on the mechanism and intervention effect of islet-intestinal axis regulation in diarrhea predominant irritable bowel syndrome through observing the effect of Tongxieyaofang decoction on glucagon like peptide-1(GLP-1),motilin (MTL)and somatostatin (SS)in diarrhea predominant irritable bowel syndrome model.Methods80 SD rats were randomly divided into blank control group(group A),model group(group B),Tongxie Yaofang group(group C),positive control group (group D).After succesfully building models,the contents of GLP-1,SS and MTL in serum and colon of model rats was determined.ResultsCompared with the group A,GLP-1 decreased,SS and MTL levels significantly increased in model group (P＜0.05).Compared with group B,GLP-1 increased,SS and MTL levels decreased in serum and colon in group C and group D(P＜0.05).ConclusionTongxie Yaofang decoction could regulate the content of serum GLP-1(higher),MTL and SS(lower)in the serum of model rats with diarrhea Predominant irritable bowel syndrome.Its mechanism of its action may be through regulating the metabolism of the pancreatic islet-intestinal axis,and thus play a therapeutic role.

irritable bowel syndrome;islet-intestinal axis;Tongxie Yaofang decoction;glucagon-like peptide;motilin;somatostatin

R285.5；R574.4

A

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.11.009

本文引用：何文智，劉 靜，陳美麗，鄺高艷.基于胰島-腸軸調(diào)節(jié)機制研究痛瀉要方對腸易激綜合征的作用機制[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，37（11）：1204-1208.

2016-07-27

湖南省教育廳資助項目（09C733,11C0956），湖南省科技廳資助項目(2013FJ3057)。

何文智，男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合消化系疾病的研究，E-mail:173489628@qq.com。