LncRNAs在糖尿病神經(jīng)血管病變中的研究進展

許玉榮, 李桂林

(南昌大學醫(yī)學院生理學教研室，江西 南昌 330006)

糖尿病是個全球性的問題，近年，多數(shù)國家糖尿病患者的人數(shù)呈不斷增加的趨勢，在糖尿病患者中，目前仍有約1.87億人沒有被診斷出來。糖尿病是一種因胰島β細胞功能障礙或胰島素分泌減少而導致糖穩(wěn)態(tài)失衡的復雜代謝性疾病。對于糖尿病發(fā)病的分子機制，大多數(shù)研究都集中在胰島細胞類型的轉(zhuǎn)錄組水平[1]，而對于長非編碼核糖核酸(long noncoding RNAs，lncRNAs)在糖尿病發(fā)病中的作用研究較少。

人類基因組蛋白編碼基因約有2萬個，而這僅占全基因組的1.5%[2]。因此，有98%以上的人類基因不編碼蛋白質(zhì)。這些不編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄本根據(jù)其長度可分為小非編碼RNA和長非編碼RNA。長非編碼RNA是一類長度超過200個核苷酸的重要的異構非編碼RNA[3]。近年研究結(jié)果顯示，lncRNAs在表觀遺傳學水平、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平參與基因表達的調(diào)節(jié)，在生物學過程中發(fā)揮關鍵作用。LncRNAs具有多種功能，如RNA加工、結(jié)構支架、調(diào)控細胞凋亡和侵襲、誘導重新編程多功能干細胞、染色質(zhì)修飾等[4]。目前，研究發(fā)現(xiàn)，多種lncRNAs參與了糖尿病并發(fā)癥過程，如糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎臟病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病心血管病變等，但目前對于lncRNAs的作用機制方面卻仍知之甚少。隨著研究人員對lncRNAs在哺乳動物進化及人類疾病發(fā)生發(fā)展中作用的日益關注，lncRNAs參與各種疾病調(diào)控的機制已成為當前生命科學研究的新熱點。近年來，隨著大量lncRNAs的發(fā)現(xiàn)以及對其功能研究的深入，lncRNAs在多種常見病和多發(fā)病中的作用機制的研究也越來越多，本文將對lncRNAs在糖尿病神經(jīng)病變和心血管病變中的作用進行綜述。

1 LncRNAs

1.1LncRNAs功能LncRNAs參與多種重要的生物功能調(diào)控過程。幾乎能影響基因生命周期中遺傳輸出的每一個階段，從表觀遺傳調(diào)控到染色質(zhì)重塑，再到轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后控制，以及蛋白質(zhì)代謝的調(diào)控過程。

1.1.1表觀遺傳調(diào)控 LncRNAs的一個標志功能是它們介導的表觀遺傳調(diào)節(jié)能力。LncRNAs不但可以通過調(diào)節(jié)組蛋白和DNA的化學修飾，行使基因表達調(diào)控的功能，而且可以通過類似的機制調(diào)控表觀遺傳通路本身的基因。LncRNAs能夠?qū)崿F(xiàn)基因調(diào)節(jié)的DNA結(jié)合蛋白和DNA序列緊密連接，從而對不同的順式或反式基因位點進行的表觀遺傳學修飾提供一個理想的對接平臺。許多l(xiāng)ncRNAs識別蛋白質(zhì)的方式是通過染色質(zhì)修飾來實現(xiàn)的，表觀遺傳修飾抑制也改變了lncRNAs的表達模式，這表明它們的調(diào)控是由染色質(zhì)狀態(tài)和前饋來控制的[5]。

1.1.2轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控 RNA代謝的每一步都會進行精確調(diào)整及復雜的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAs參與RNA穩(wěn)定性的控制，包括mRNAs前體加工和mRNA降解。LncRNAs轉(zhuǎn)錄調(diào)控顯然是非常復雜的，許多有注解的轉(zhuǎn)錄子可能是從蛋白質(zhì)編碼基因的初始轉(zhuǎn)錄物轉(zhuǎn)錄后加工得到的[6]。調(diào)控RNA的不同作用遠遠超出表觀基因組，他們以各種方式調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。非編碼RNA可以通過堿基配對的方式與DNA或RNA靶點結(jié)合，以掩蓋剪接位點、miRNA結(jié)合位點及啟動子，從而改變基因表達或蛋白質(zhì)功能。此外，lncRNAs還可以作為轉(zhuǎn)錄輔激活而起作用。而且蛋白質(zhì)定位及定位功能，也可由lncRNAs調(diào)控。核糖核酸具有獨特的生化特性，識別并結(jié)合大多數(shù)生物分子，故與蛋白質(zhì)的親和力更甚，因此，lncRNAs可特異性結(jié)合蛋白。研究表明lncRNAs是通過直接結(jié)合和修飾蛋白活性來實現(xiàn)組織穩(wěn)態(tài)的控制。LncRNAs介導調(diào)控的蛋白質(zhì)活性還可以通過與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合來實現(xiàn)[6]。

Tab 1 LncRNAs implicated in diabetes

1.2LncRNAs對基因表達影響的研究方法研究lncRNAs在基因表達中的作用和確定lncRNAs是順式還是反式調(diào)節(jié)，通常需要通過功能缺失或功能獲得實驗來分析[7]。功能缺失大多采用RNA干擾技術，通過如短發(fā)夾RNA(short hairpin RNA, shRNA)敲低lncRNAs的表達后，經(jīng)高通量測序或基因芯片來確定它們在轉(zhuǎn)錄中的作用。以RNA功能缺失后受影響的相關基因為基礎，來推斷l(xiāng)ncRNAs的功能。當然RNA干擾技術的干擾效率問題也隨即出現(xiàn)，因為shRNA的干擾機制主要在細胞質(zhì)內(nèi)，而很多l(xiāng)ncRNAs位于細胞核內(nèi)。但這種擔心隨著越來越多的lncRNAs被成功敲低而解除。大多數(shù)敲低了的lncRNAs在細胞培養(yǎng)中都表現(xiàn)出明顯的表型。除shRNA外，還有一種定點法使用鋅指核酸酶將RNA去穩(wěn)定化元件整合到lncRNAs終止元件功能序列中，如聚腺苷酸信號、腺嘌呤-尿嘧啶富集元件等，使下游序列穩(wěn)定性破壞，從而產(chǎn)生比RNA干擾更特異更有效的干擾效果[7]。

失調(diào)的lncRNAs可通過多種途徑在疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。接下來將介紹與糖尿病相關的一些長非編碼RNA失調(diào)引起的糖尿病并發(fā)癥。

2 LncRNAs與糖尿病之間的關系研究

糖尿病主要分為兩類：1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)，是自身免疫性疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，是表征為胰島素抗性及胰島β細胞功能受損的一種疾病。T2DM是我國最常見的糖尿病，95%以上的糖尿病患者屬于T2DM。糖尿病引起的并發(fā)癥主要是神經(jīng)和血管病變。糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，病變可累及中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)，后者尤為常見。其中遠端感覺神經(jīng)病變是最常見的病變，占所有糖尿病神經(jīng)病變的50%以上。糖尿病的血管病變是常見的糖尿病并發(fā)癥之一，這也是導致糖尿病病人死亡的主要原因之一。血管病變又分大血管病變和微血管病變。LncRNAs參與糖尿病的發(fā)病，見Tab 1。

2.1LncRNAs與糖尿病神經(jīng)病變糖尿病性神經(jīng)性疼痛(diabetic neuropathic pain，DNP)是常見的糖尿病神經(jīng)病變。但DPN 發(fā)病機制尚不明確，其中，血糖升高、血脂異常是導致外周神經(jīng)損傷的重要因素。其可通過氧化應激，激活多元醇通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、線粒體功能障礙等途徑，引起外周神經(jīng)的損傷。此外，神經(jīng)滋養(yǎng)血管病變、神經(jīng)營養(yǎng)因子、外周神經(jīng)的解剖學特點等因素也參與了DPN發(fā)病機制。近期有研究表明，lncRNAs的表達異常也與DPN的發(fā)病機制有明顯的關聯(lián)[15]。

LncRNA uc.48+是一種在各個物種之間具有高度保守性的長非編碼RNA。DNP病人血清中uc.48+的表達水平較正常人群提高了3倍。在DNP模型大鼠背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)中，uc.48+的表達較正常對照大鼠明顯升高[16]。糖尿病模型組大鼠的機械縮足閾值(mechanical withdrawal threshold，MWT)和熱縮足潛伏期(thermal withdrawal latency，TWL)較正常大鼠明顯降低。然而，糖尿病大鼠經(jīng)uc.48+小干擾RNA處理后，其MWT和TWL均較糖尿病模型組大鼠明顯升高。此外，uc.48+小干擾RNA可降低糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)ERK1/2、MAPK磷酸化水平及P2X3受體表達。因此，DNP的發(fā)生可能與uc.48+的過表達存在聯(lián)系，而uc.48+小干擾RNA可緩解DNP，其機制與P2X3受體和ERK1/2信號通路有關[16]。

另有研究表明，T2DM患者血清中l(wèi)ncRNA NONRATT021972濃度較健康受試者明顯升高。而NONRATT021972 siRNA處理T2DM大鼠后，其痛行為明顯減輕，表明NONRATT021972 siRNA可能減輕神經(jīng)病理性疼痛。同時，NONRATT021972 siRNA可明顯降低DNP大鼠DRG中 P2X3受體表達水平、抑制ERK1/2的磷酸化、降低血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。因此，NONRATT021972 siRNA可通過抑制P2X3受體的表達上調(diào)、減少TNF-α的釋放，緩解由糖尿病引起的痛覺過敏[17]。故DNP的發(fā)生可能與lncRNA NONRATT021972的表達增加存在一定聯(lián)系，而NONRATT021972 siRNA則可緩解DNP，且其機制與P2X3受體和ERK1/2信號通路有關。故不同種類lncRNAs可能參與到同一疾病的調(diào)控過程中。

高糖和高游離脂肪酸是造成糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因。高糖高脂聯(lián)合處理PC12細胞，導致IL-6和TNF-α水平明顯升高，同時NONRATT021972的表達也明顯增加。對高糖高脂聯(lián)合處理PC12細胞誘導的NONRATT021972高表達進行小干擾RNA處理后，可抑制細胞中IL-6和TNF-α水平的升高。P2X7受體因在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥相關性疾病的病理生理中產(chǎn)生作用而備受關注，研究表明，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)炎癥相關性疾病時，P2X7受體表達上調(diào)，并可影響炎性介質(zhì)的表達和釋放，參與神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應，誘導神經(jīng)細胞功能損傷，是神經(jīng)系統(tǒng)炎癥相關性疾病治療的新靶點。高糖高脂狀態(tài)下，PC12細胞中P2X7mRNA和蛋白表達明顯升高，而進行NONRATT021972 siRNA處理后，P2X7mRNA和蛋白明顯下降。因此，抑制NONRATT021972可以作為糖尿病性神經(jīng)炎癥并發(fā)癥的新治療策略[18]。因此，同一種lncRNA也可能通過不同途徑參與到不同疾病的調(diào)控過程中。

糖尿病認知功能障礙是糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷造成的。有研究表明，自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)可加重糖尿病小鼠的認知障礙，包括焦慮樣行為加劇、空間學習和記憶能力減退，尤其是空間逆轉(zhuǎn)記憶能力的減退。3-MA減弱糖尿病小鼠的長時程增強和增益效應，表明3-MA可加重糖尿病小鼠突觸可塑性的損傷。3-MA也可導致糖尿病小鼠海馬神經(jīng)元凋亡。然而，3-MA可使糖尿病時上調(diào)的lncRNA漿細胞瘤變異易位1基因(plasmacytoma variant translocation 1 gene，PVT1)的表達明顯下降，推測PVT1參與了自噬。PVT1可以改善糖尿病小鼠海馬神經(jīng)元的突觸可塑性損傷及細胞凋亡，進而改善糖尿病認知功能障礙[13]。

2.2LncRNAs與糖尿病血管病變大血管和微血管病變是糖尿病并發(fā)癥的主要特點。在糖尿病血管病變中，血管內(nèi)皮在其病理變化中起著一個關鍵性的作用。血管內(nèi)皮不再看成僅僅是一層分隔血管內(nèi)外的屏障，而是一個同時起著調(diào)節(jié)血管功能的具有分泌能力的重要器官。糖尿病時，內(nèi)皮細胞受損傷并釋放過多的細胞因子，從而引起炎癥。因此，了解引起內(nèi)皮炎癥的分子機制，將有助于防止糖尿病患者血管內(nèi)皮細胞損而最終導致的器官損傷。主要的血管系統(tǒng)疾病有糖尿病血管病變、動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死等。LncRNAs 通過染色質(zhì)重塑，轉(zhuǎn)錄、加工和轉(zhuǎn)錄后修飾等調(diào)節(jié)基因表達，進而參與到血管損傷、重塑和老化的調(diào)控過程中[19]。

肺腺癌轉(zhuǎn)移相關轉(zhuǎn)錄物1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)是一個6.5 kb核內(nèi)長非編碼RNA，在高血糖作用下誘導內(nèi)皮細胞損傷[3]。MALAT1通過誘導蛋白如Bax、Bcl-2和p53，抑制腫瘤細胞死亡。而這些分子參與細胞周期的進展及血管生成與再生[20]。MALAT1在高糖處理12～72 h之內(nèi)的人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)表達即明顯升高，同時白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)和TNF-α也明顯增多，機制研究表明，MALAT1對IL-6和TNF-α的調(diào)控是通過血清淀粉樣蛋白A3(serum amyloid A3，SAA3)抗原完成的[21]。因此，MALAT1參與糖尿病血管內(nèi)皮細胞的早期炎癥反應。

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者中最常見的微血管并發(fā)癥之一。視力減退、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜新生血管的形成等與之相關。MALAT1參與DR的發(fā)病機制，在糖尿病患者的房水及纖維血管膜、糖尿病大鼠或小鼠的視網(wǎng)膜、高糖處理的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞系RF/6A中，MALAT1的表達水平均明顯上調(diào)[22]。MALAT1敲低可改善糖尿病大鼠視網(wǎng)膜功能，減少視網(wǎng)膜細胞的凋亡，減少視網(wǎng)膜血管損傷，同時可明顯減輕糖尿病引起的視網(wǎng)膜血管滲漏和視網(wǎng)膜炎癥。MALAT1敲低可降低視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞活力、減少細胞遷移和血管形成、防止內(nèi)皮細胞的過度增殖。其機制與MALAT1敲低可以明顯改變p38 MAPKs的磷酸化水平，而不是ERK1/2或JNK1/2磷酸化的水平有關[21]。

糖尿病使心肌梗死或局部缺血，加劇了心臟損傷。而缺血性事件導致糖尿病心臟并發(fā)癥，在沒有明顯的心肌缺血和高血壓癥狀下，增加了心臟衰竭的風險[23]。糖尿病性心肌病 (diabetic cardiomyopathy，DCM)是一個重要的糖尿病心血管并發(fā)癥，表現(xiàn)為心功能不全發(fā)生獨立的冠狀動脈病和高血壓，繼續(xù)發(fā)展下去會帶來心臟衰竭的重大危險及增加死亡率。DCM的特征在于各種形態(tài)變化，包括肌細胞肥大、肌原纖維枯竭、間質(zhì)纖維化和心肌內(nèi)微血管變化，顯著特點是左心室功能的逐步減少[24]。DCM大鼠模型lncRNAs基因芯片檢測發(fā)現(xiàn)，MALAT1明顯上調(diào)。DCM模型大鼠MALAT1 shRNA 12周后，心肌細胞凋亡明顯減少，左室收縮和舒張功能明顯改善[4]。此外，在糖尿病引起的心臟收縮功能障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌中MALAT1表達明顯上調(diào)，TNF-α、IL-1β、IL-6水平也明顯增加，MALAT1敲低可以明顯減少炎性細胞因子的濃度，表明MALAT1參與了DCM的炎癥過程[25]。

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)通常會引起慢性腎衰竭和終末期腎病。DN的主要特征是細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)在腎小球中的過度積累。環(huán)境和遺傳因素在DN發(fā)生發(fā)展中起主要作用。最近研究表明，表觀遺傳因素lncRNAs也與DN發(fā)病機制相關[25]。PVT1在多種腎細胞中均有表達，可能與1型或2型糖尿病終末期腎病進展有關。用葡萄糖處理的人腎小球系膜細胞PVT1表達明顯上調(diào)，同時主要ECM蛋白——纖連蛋白1和IV型膠原蛋白α1及兩種ECM蛋白的關鍵調(diào)節(jié)因子——轉(zhuǎn)化生長因子β1和纖溶酶原激活物抑制劑1水平也明顯上調(diào)。PVT1敲低可明顯減少主要ECM蛋白和ECM蛋白的關鍵調(diào)節(jié)因子。因此，PVT1可能通過涉及ECM積聚機制來介導DN的發(fā)展進程[13]。心肌梗死相關轉(zhuǎn)錄本(myocardial infarction associated transcript, MIAT)參與糖尿病引起的腎小管損傷。在1型糖尿病大鼠腎小管中，MIAT表達水平降低，其表達水平與血清肌酐和尿素氮呈負相關。體外高糖誘導人腎小管上皮細胞株(HK-2)也觀察到MIAT表達降低，細胞活力減弱。過表達MIAT可增加糖尿病和高糖條件下降低的核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的表達，并增加高糖條件下減弱的細胞活力。機制研究表明，MIAT可與核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2結(jié)合，并負調(diào)控Nrf2的表達。MIAT通過穩(wěn)定Nrf2的表達，調(diào)節(jié)近曲腎小管細胞活力[14]。

3 展望

目前人們對于lncRNAs認識仍然處于初步階段，從最初的無意義片段到最近認識到lncRNAs具有多種生物學功能，幾乎參與了生命進程的全過程。lncRNAs雖然不進行編碼蛋白，但是卻參與相關蛋白編碼基因的調(diào)控。lncRNAs的失調(diào)將會引發(fā)多種與之相關的疾病。LncRNAs能夠通過多種途徑參與到糖尿病的發(fā)生、發(fā)展進程，并作用于各種糖尿病性疾病，可能是一種lncRNA參與多種糖尿病性疾病調(diào)控，也可能多種lncRNAs共同作用參與一種糖尿病性疾病的調(diào)控。目前，人們對lncRNAs在糖尿病神經(jīng)血管病變中的作用僅限于功能或機制研究，但對于lncRNAs是否可以成為臨床上糖尿病早期發(fā)現(xiàn)、病程進展和轉(zhuǎn)歸的診斷標志物，或開發(fā)改變lncRNAs表達(敲低或過表達)治療糖尿病的藥物仍無明顯進展。

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