NADPH氧化酶及其產(chǎn)物活性氧在急性腎損傷中的作用及研究進展

蔡怡旎 楊定平 朱凱

·綜述·

NADPH氧化酶及其產(chǎn)物活性氧在急性腎損傷中的作用及研究進展

蔡怡旎 楊定平 朱凱

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是一組以腎小球濾過率迅速下降為主要特點的臨床綜合征。氧化應(yīng)激、細胞凋亡、炎癥反應(yīng)與AKI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶是產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)的眾多來源之一，由七種亞型(Noxl、Nox2、Nox3、Nox4、Nox5、Duoxl和Duox2)組成，統(tǒng)稱為Nox家族。NADPH氧化酶(NADPH oxidases，Nox)及其產(chǎn)物ROS在AKI的發(fā)生發(fā)展上起關(guān)鍵性作用，可能是其主要發(fā)病機制之一。本文就Nox與AKI的關(guān)系作一綜述。

一、Nox與ROS

1.Nox的結(jié)構(gòu)及表達 Nox是一種由2個胞膜亞基(gp91phox和p22phox)，3個胞質(zhì)亞基(p67phox、p47phox和p40phox)和小分子GTP酶結(jié)合蛋白Rac組成的多亞基氧化酶復(fù)合體。Nox蛋白本身幾乎沒有催化活性，它們需要與多種調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物來發(fā)揮催化作用[1]。細胞受到刺激時，胞質(zhì)亞基p67phox、p47phox、p40phox和Rac向細胞膜轉(zhuǎn)位，與胞膜亞基gp91phox和p22phox結(jié)合產(chǎn)生ROS[2]。Nox家族由Noxl、Nox2、Nox3、Nox4、Nox5、Duoxl和Duox2這7個亞型組成。其中，Nox1 Nox2,Nox3,Nox4亞型的催化亞基取決于p22phox,一個共同的亞基用于酶的活性，在另一方面，Nox5、Duox1 Duox2是p22phox獨立亞型;它們擁有一個額外的過氧化物酶域和鈣依賴性[3]。

Nox廣泛存在于吞噬細胞及各種非吞噬細胞中。從生理角度而言，Nox來源的少量ROS具有多種生理機能的調(diào)節(jié)作用。據(jù)報道，Nox1在結(jié)腸中大量表達，參與調(diào)控細胞增殖以及血管緊張素原的轉(zhuǎn)換；Nox2在巨噬細胞中表達量最多，參與機體免疫防御、氧感受器和血壓的調(diào)節(jié)；Nox3在內(nèi)耳中高表達，主要和胎腎的發(fā)育相關(guān)；Nox4在腎臟和血管中大量表達，主要參與紅細胞生成素合成和氧感受器的調(diào)節(jié)；Nox5在淋巴組織和睪丸中高表達，主要參與鈣依賴性活性氧的產(chǎn)生；Duoxl和Duox2在甲狀腺中大量表達，主要與甲狀腺激素合成有關(guān)[4]。在腎臟中，Noxl、Nox2、Nox4和Nox5被發(fā)現(xiàn)在腎小球細胞(系膜細胞、足細胞和毛細血管)、腎小管細胞及腎間質(zhì)細胞(管狀上皮細胞和間質(zhì)成纖維細胞)中廣泛表達[5]。

二、Nox與AKI的發(fā)病機制

雖然腎臟缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，IRI)、腎毒性藥物、膿毒血癥等多種病因所導(dǎo)致的AKI發(fā)病機制有所不同，但都與氧化應(yīng)激、細胞凋亡和炎癥反應(yīng)等損傷機制所引起的腎小管上皮細胞損傷相關(guān)。病理狀態(tài)下，Nox則與氧化應(yīng)激、細胞凋亡、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

1.Nox與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機體內(nèi)ROS產(chǎn)物過多或抗氧化能力降低，導(dǎo)致組織臟器的病理損傷。組織中Nox來源的ROS產(chǎn)物過剩會導(dǎo)致組織炎癥和纖維化等各種有害的氧化應(yīng)激損傷[3]。IRI、藥物、對比劑、炎癥等多種因素所致的AKI與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。有報道經(jīng)缺血-再灌注的大鼠腎臟中，氧化應(yīng)激反應(yīng)可引起腎臟血流動力學(xué)變化及纖維化，而Nox抑制劑夾竹桃麻素可以通過減輕氧化應(yīng)激，從而改善腎血流量、減輕腎血管阻力、減輕腎臟纖維化[8]。在對比劑誘導(dǎo)高膽固醇血癥大鼠的AKI模型中，己酮可可堿——一種磷酸二酯酶抑制劑通過抑制Nox活性，來抑制ROS產(chǎn)物生成，從而對腎組織起保護作用[9]。Nox在調(diào)節(jié)這些過程中起重要作用，由于Nox活性降低從而使氧化應(yīng)激減輕的機制仍需進一步研究。

2.Nox與細胞凋亡 在多種AKI發(fā)生發(fā)展過程中，過量的ROS產(chǎn)物所造成腎臟細胞凋亡是導(dǎo)致細胞壞死和腎衰竭的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，在尿酸刺激人近端腎小管上皮細胞損傷的模型中，Nox亞型Nox4的激活導(dǎo)致ROS生成過量，從而促進細胞凋亡，而通過使用Nox抑制劑二聯(lián)苯碘以及Nox4敲除都能阻止ROS的產(chǎn)生和細胞凋亡[10]。在氯化鈷誘導(dǎo)人近端腎小管上皮細胞的缺氧損傷模型中，二聯(lián)苯碘作為NADPH 氧化酶抑制劑，可以防止細胞凋亡，可能成為一種防治腎臟缺血缺氧損傷的新型防護劑[11]。體外研究顯示使用對比劑刺激腎小管上皮細胞產(chǎn)生過剩的ROS產(chǎn)物，最終可導(dǎo)致腎臟組織細胞凋亡[12]。在特異性敲除遠端腎單位中的錳超氧化物歧化酶(一種抗氧化酶)的小鼠腎臟中，ROS產(chǎn)物產(chǎn)生增多，導(dǎo)致腎小管上皮細胞凋亡、壞死[13]。Visnagri等[14]研究認(rèn)為小檗堿在腎臟IRI大鼠模型中通過減少過剩的ROS產(chǎn)物，從而減少腎臟細胞凋亡，表現(xiàn)出腎臟保護作用。

3.Nox與炎癥反應(yīng) Nox來源的ROS產(chǎn)物在AKI的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)腎臟受到外界微生物、細菌脂多糖等刺激后，腎臟細胞的Nox被活化并產(chǎn)生過剩的ROS產(chǎn)物，而這些過剩的ROS產(chǎn)物可以作為細胞內(nèi)第二信使，通過激活多條細胞炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以釋放多種化學(xué)趨化因子及炎性因子，引起炎癥細胞活化、增殖，并遷移到損傷部位，促進腎臟的炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致AKI[15]。研究證實缺血-再灌注造成的AKI與炎癥的激活存在著密切的相關(guān)性[16]。研究發(fā)現(xiàn)在腎臟IRI大鼠模型中，通過使用夾竹桃麻素抑制Nox的活性，來抑制ROS的產(chǎn)物過剩，從而減輕腎組織中性粒細胞的炎性浸潤，對腎臟起到保護作用[8]。

4.Nox與AKI Nox在多種腎臟疾病(如糖尿病腎病、高血壓腎損害、尿酸性腎病、AKI等)的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。臨床上引起AKI的常見因素有腎臟IRI、感染和藥物。

(1) Nox與腎缺血-再灌注誘導(dǎo)的AKI IRI是指組織缺血后重新獲得血液灌注和氧氣供給，對組織和器官造成嚴(yán)重的損傷。腎臟作為高灌注器官，對缺血缺氧都尤為敏感，腎動脈閉塞、心臟驟停、嚴(yán)重創(chuàng)傷等引起的腎小球血流量、濾過率下降可引起腎臟灌注嚴(yán)重不足，低氧、炎癥反應(yīng)及自由基參與IRI過程，所以腎臟是最易發(fā)生IRI的器官之一[14]。目前認(rèn)為，缺血、缺氧所造成腎臟組織炎癥細胞的浸潤，所引起腎臟組織細胞凋亡和氧化應(yīng)激等參與了腎缺血-再灌注誘導(dǎo)的AKI的發(fā)生發(fā)展過程[17]。Nox是IRI誘導(dǎo)的AKI模型中ROS產(chǎn)物的重要來源。過剩的ROS產(chǎn)物對生物膜造成損害，可使其流動性降低、通透性增強，進而導(dǎo)致生物膜功能性障礙(如細胞膜破裂、線粒體膜腫脹溶解、溶酶體膜溶解破裂等)；增加的ROS產(chǎn)物既引起核酸損傷，引起細胞功能受損，又可誘發(fā)細胞凋亡，導(dǎo)致腎組織損傷，加劇了AKI的發(fā)生發(fā)展[18]。在異體腎移植中，Nox導(dǎo)致ROS產(chǎn)物的生成過多，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)TGF-β生成，最終導(dǎo)致腎臟纖維化形成[19]。研究表明，在IRI誘導(dǎo)的AKI模型中，低氧處理人類胚胎腎細胞以及C5BL/6小鼠，可激活低氧誘導(dǎo)因子1引起腎小管上皮細胞中Nox4表達上調(diào)，提出HIF可能介導(dǎo)Nox的轉(zhuǎn)錄[20]。在大鼠腎移植模型中，Nox活性增加，抗氧化酶減少，導(dǎo)致ROS大量產(chǎn)生，形成氧化應(yīng)激反應(yīng)、腎小管損傷及明顯的纖維化，而應(yīng)用氧化酶抑制劑夾竹桃麻素或二聯(lián)苯碘可明顯改善這種情況[21]。

(2)Nox與膿毒癥誘導(dǎo)的AKI 膿毒癥是一種由各種致病病原微生物入侵機體后引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，可進展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征。AKI是嚴(yán)重膿毒癥患者常見并發(fā)癥之一，19%～51%的敗血癥和膿毒癥休克患者會發(fā)展成AKI，且患者病死率高[22]。感染可刺激機體釋放炎癥介質(zhì)(如白細胞介素1、白細胞介素6，腫瘤壞死因子)，使血小板異常增多，微血管血栓形成，并且炎癥推動血小板激活中性粒細胞從而加劇炎癥反應(yīng)，如此惡性循環(huán)可致器官衰竭和死亡[23]。膿毒癥的發(fā)生機制目前仍未被完全闡明。在膿毒癥發(fā)生過程中，氧化應(yīng)激、細胞凋亡以及局部微循環(huán)障礙是膿毒癥誘導(dǎo)的AKI的發(fā)生發(fā)展過程的重要機制。研究發(fā)現(xiàn)小鼠盲腸結(jié)扎穿孔誘導(dǎo)的膿毒癥AKI模型中，通過抑制線粒體超氧化物生成從而減弱氧化應(yīng)激，有助于改善腎功能和提高生存率[24]。Pinto等[25]使用雄性wistar大鼠建立膿毒癥腎損傷模型，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)釋放的腫瘤壞死因子α、干擾素γ和白細胞介素1等內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致細胞凋亡，并可通過過剩的ROS加重腎臟損傷。在盲腸結(jié)扎穿孔誘導(dǎo)的小鼠膿毒性AKI模型中，使用白藜蘆醇可以通過清除ROS從而減輕氧化應(yīng)激，恢復(fù)腎血流量和改善腎小球濾過率，從而減輕腎臟的急性損傷并提高生存率[26]。

(3)Nox與藥物致AKI 腎臟是人體的主要排泄器官，大多數(shù)藥物主要經(jīng)腎排泄。腎毒性藥物種類繁多，包括抗生素、對比劑、化療藥物、中藥等，其中對比劑及化療藥物與Nox相關(guān)研究較多，而抗生素中藥等所致AKI與Nox暫時無相關(guān)研究，仍待進一步研究。

國外流行病學(xué)資料顯示對比劑致AKI(Contrast-induced acute kidney injury, CI-AKI)已成為醫(yī)源性AKI的第三位因素，約占所有醫(yī)院獲得性急性腎衰竭的12%[27]。CI-AKI是增強CT檢查、血管造影、介入治療等醫(yī)學(xué)診治過程中應(yīng)用碘對比劑所致的嚴(yán)重并發(fā)癥，是指使用對比劑后48小時內(nèi)血肌酐上升超過其基礎(chǔ)值的25%或超過0.5 mg/dl(44 μmol/L)，且能除外造影外的其他原因[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，在對比劑致AKI中，ROS的產(chǎn)物水平、MDA的表達、Nox的活性明顯地升高[9]。Nox4活性被發(fā)現(xiàn)在對比劑所致的AKI的腎臟中增加[29]。對比劑誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞異常凋亡是CI-AKI發(fā)生發(fā)展的重要原因。在對比劑誘導(dǎo)高膽固醇血癥大鼠的AKI模型中，己酮可可堿通過抗氧化作用對腎組織起保護作用[9]。Ahmad等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，Nox抑制劑夾竹桃麻素減弱對比劑引起腎病糖尿病大鼠的AKI的程度。有研究證明在對比劑致AKI大鼠動物模型中用重組錳超氧化物歧化酶能減少腎臟氧化應(yīng)激，清除ROS和抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，可以有效預(yù)防CCr的下降以及腎組織的損傷[29]。

順鉑作為一種被廣泛應(yīng)用的化療藥物，可導(dǎo)致腎小管上皮細胞凋亡并引起AKI。Nox已被證明在順鉑誘導(dǎo)AKI具有重要的作用，是腎臟ROS產(chǎn)物的主要來源[31]。順鉑誘導(dǎo)的AKI通過引起氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎小管細胞凋亡導(dǎo)致腎損傷。在順鉑刺激的體內(nèi)外實驗中，原兒茶醛可通過抑制Nox(主要是Nox2、Nox4)介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎小管細胞凋亡從而大大改善腎功能[32]。

抗生素也是導(dǎo)致AKI 的主要藥物類別之一。Kondo等[33]研究指出，兩性霉素B降低了細胞的抗氧化能力，導(dǎo)致腎小管的損傷。中草藥/中成藥致AKI 也引起了人們的廣泛關(guān)注，報道最多的為含馬兜鈴酸的藥物。大劑量攝取含馬兜鈴酸可引起AKI。Baudoux等[34]在動物實驗發(fā)現(xiàn)一定劑量的馬兜鈴酸可引起炎癥細胞浸潤、腎小管上皮細胞凋亡、腎間質(zhì)纖維化致腎組織損傷。

三、結(jié)語

Nox及其產(chǎn)物ROS在AKI發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，多種藥物均可在一定程度上抑制其活化，從而對腎臟起保護作用。近年來對Nox抑制劑如夾竹桃麻素、二聯(lián)苯碘、黃素蛋白的研究，以及相關(guān)機制也成為新的熱點，值得我們進一步探索。因此，以Nox抑制劑作為AKI治療的靶點，從而防止、減緩或逆轉(zhuǎn)腎臟疾病的進展，可能是新的防治方法。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.11.014

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2017-05-14

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