培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病臨床療效的Meta分析*

王益斐 酈 岳 周 楊 馬黃鋼 李國法

（浙江省諸暨市中醫(yī)醫(yī)院，浙江 諸暨 311800）

培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病臨床療效的Meta分析*

王益斐△酈 岳 周 楊 馬黃鋼 李國法

（浙江省諸暨市中醫(yī)醫(yī)院，浙江 諸暨 311800）

目的系統(tǒng)評價(jià)培土生金法在治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）中的臨床療效。方法通過計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫Pubmed、Embase、The Cochrane library、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索年限為2008年 1月至2016年12月，同時(shí)查閱會議摘要和相關(guān)網(wǎng)站，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并根據(jù)改良Jadad量表評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量并提取資料，運(yùn)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入14篇文獻(xiàn)，其中英文2篇，共包含1049例患者。Meta分析的結(jié)果顯示，培土生金法治療可以明顯提高COPD患者的總有效率［優(yōu)勢比（OR）=5.15，95%可信區(qū)間（95%CI）（3.08，8.61），P<0.00001］、增加白蛋白（ALB）水平［SMD=0.57，95%CI（0.36，0.77），P<0.00001］、前白蛋白（PALB）［SMD=0.70，95%CI（0.45，0.94），P<0.00001］、生存質(zhì)量評分［SMD=-0.64，95%CI（-0.90，-0.39），P<0.00001］、并能明顯改善肺功能的部分指標(biāo)。各指標(biāo)的漏斗圖顯示各研究沒有發(fā)表偏倚。結(jié)論培土生金法治療可明顯提高COPD（肺脾氣虛證）患者的療效、營養(yǎng)狀況、生存質(zhì)量及肺功能。納入文獻(xiàn)數(shù)量偏少，有些文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，仍需要更多更好的隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)予以證實(shí)。

培土生金 慢性阻塞性肺疾病 Meta分析 隨機(jī)對照試驗(yàn)

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）具有病情纏綿、遷延難愈、高致病率、高死亡率的特點(diǎn)［1-2］。目前COPD的西醫(yī)治療主要有支氣管舒張藥物、祛痰藥、吸入性糖皮質(zhì)激素等，在急性期療效尚可，但遠(yuǎn)期療效欠顯著。近年來中醫(yī)藥在治療COPD中取得了較大進(jìn)展，中醫(yī)認(rèn)為COPD多為本虛標(biāo)實(shí)之證，早期病位在肺，之后傳之脾臟，且中焦脾土的病變是此病傳變或惡化的關(guān)鍵。陳士鐸《石室秘錄》所云“治肺之法，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)治以脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金”［3］。臨床所見脾肺兩虛，以培土生金法治之。但是，此類研究普遍存在研究樣本量偏少，醫(yī)學(xué)證據(jù)不足的問題。本研究就培土生金法對提高COPD患者的臨床療效，改善其營養(yǎng)、生存質(zhì)量、肺功能等指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，為培土生金法治療COPD的臨床推廣提供更加有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

主要檢索的數(shù)據(jù)庫有 Pubmed、Embase、The Cochrane library、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索年限為2008年1月至2016年12月，同時(shí)查閱會議摘要和相關(guān)網(wǎng)站。英文主題詞檢索詞包括：“strengthening earth to generate metal” “reinforcing earth to generate metal”“strengthening metal by way of reinforcing earth”“ridging raw gold”“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”；中文主題詞檢索詞包括 “培土生金”“健脾益肺”“補(bǔ)脾益肺”“肺脾氣虛”“慢性阻塞性肺疾病”。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對照研究；研究對象符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］及中醫(yī)肺脾氣虛證［5］；治療組為培土生金法+西醫(yī)常規(guī)治療，對照組為單純西醫(yī)常規(guī)治療（包括安慰劑治療）。排除標(biāo)準(zhǔn)：動物實(shí)驗(yàn)、綜述、醫(yī)案分析、個(gè)案報(bào)道者；無法獲取全文的文獻(xiàn)者；非隨機(jī)對照研究者；文獻(xiàn)資料不完整或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

主要指標(biāo)：總有效率、營養(yǎng)指標(biāo)。COPD生存質(zhì)量評分包含：慢性呼吸系統(tǒng)疾病問卷（CRQ）、圣-喬治呼吸疾病問卷（SGRQ）、成人COPD生存質(zhì)量量表（COPD-QOL）。肺功能包含：用力肺活量（FVC），1秒鐘用力呼氣量（FEV1），F(xiàn)EV1／FVC，F(xiàn)EV1%，最大通氣量（MVV）。

1.4 質(zhì)量評估與數(shù)據(jù)提取

由2名研究員按檢索策略分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，當(dāng)有分歧時(shí)，由第三者協(xié)商解決。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評估［6］。根據(jù)關(guān)鍵詞初篩文獻(xiàn)，通過閱讀摘要和全文查找初篩納入的文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容包括作者、研究設(shè)計(jì)情況（隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、失訪，安全性評價(jià)）、研究對象基線特征、結(jié)局指標(biāo)、組間可比性等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。其中二分類變量采用優(yōu)勢比（OR）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示，并均以95% 的置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)各研究間異質(zhì)性統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果P≥0.1、I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)各研究間異質(zhì)性統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果P<0.1、I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若異質(zhì)性過大則采用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

原始文獻(xiàn)篩選流程見圖1。對初篩的1565篇文獻(xiàn)和103篇碩博士論文。運(yùn)用Endnote軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，納入875篇。排除COPD無關(guān)的文獻(xiàn)，初步獲得70篇。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格評價(jià)，最終納入14篇，其中英文文獻(xiàn)2篇，共包含1049例COPD患者。所有試驗(yàn)均在國內(nèi)完成，均明確了納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；有2篇文獻(xiàn)采用盲法和分配隱藏，其余均未提及是否采用盲法，未說明分配隱藏。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)對文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，對C級高度偏倚的文獻(xiàn)予以剔除。表1為納入研究的14篇文獻(xiàn)資料基線特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。

圖1 原始文獻(xiàn)篩選流程

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 見圖2。6篇文獻(xiàn)共計(jì)491例患者提及有效率，各研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，培土生金治療組可以提高COPD 患者的治療效率 （OR=5.15，95%CI=3.08～8.61，P<0.00001）。

圖2 兩組患者療效評估的Meta分析結(jié)果

2.2.2 白蛋白（ALB） 見圖3。6篇文獻(xiàn)共計(jì)370例患者提及ALB，各研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，培土生金治療組可以增加 COPD 患者的 ALB值 （SMD=0.57，95%CI=0.36～0.77，P<0.00001）。

2.2.3 前白蛋白（PALB） 見圖4。4篇文獻(xiàn)共計(jì)276例患者提及PALB，各研究之間異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，培土生金治療組可以增加COPD患者的 PALB值 （SMD=0.70，95%CI=0.45～0.94，P<0.00001）。

表1 納入研究的14篇文獻(xiàn)資料基本特征

圖3 兩組患者ALB的Meta分析結(jié)果

圖4 兩組患者PALB的Meta分析結(jié)果

2.2.4 COPD生存質(zhì)量評分 見圖5。6篇文獻(xiàn)共計(jì)440例患者提及COPD生存質(zhì)量評分，各研究之間異質(zhì)性偏高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，培土生金治療組可以降低COPD患者的生存質(zhì)量評分（SMD=-0.64，95%CI=-0.90～-0.39，P<0.00001）。

圖5 兩組患者生存質(zhì)量評分的Meta分析結(jié)果

2.2.5 呼吸功能改善情況 見表2。9篇文獻(xiàn)分別對治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中7篇文獻(xiàn)對FEV1/FVC值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，6篇文獻(xiàn)對FEV1值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，9篇文獻(xiàn)對FEV1%進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，7篇文獻(xiàn)對FVC值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，3篇文獻(xiàn)對MVV值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有指標(biāo)研究治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Meta分析結(jié)果顯示：FVC、MVV這兩指標(biāo)研究結(jié)果之間的異質(zhì)性低，故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析，治療后培土生金治療組能顯著改善FVC、MVV值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而FEV1/FVC、FEV1、FEV1%研究結(jié)果之間存在較高的異質(zhì)性，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故對其進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性仍高。對異質(zhì)性高的原因進(jìn)行分析，主要考慮臨床異質(zhì)性，研究人群方面，COPD患者急性、慢性期不同，干預(yù)措施存在差異，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性使得每個(gè)研究獲得的效應(yīng)量不同，故造成了FEV1/FVC、FEV1、FEV1%等指標(biāo)研究結(jié)果的異質(zhì)性。

2.2.6 安全性情況 除有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了安全性及不良反應(yīng)外，其余所納入的文獻(xiàn)均未報(bào)道不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2.2.7 發(fā)表偏倚 文獻(xiàn)篩查時(shí)已采用Cochrane handbook的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評估，剔除了C級高度偏倚的文獻(xiàn)。之后分組分析的文獻(xiàn)數(shù)量均小于10篇，未做漏斗圖評估，有一定的局限性，有存在偏倚的可能性。

3 討 論

COPD呈反復(fù)發(fā)作、進(jìn)行性加重的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的勞動能力，生活質(zhì)量下降，社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，已成為廣受關(guān)注的社會公共衛(wèi)生問題。中醫(yī)學(xué)將COPD歸屬于“咳嗽”“喘證”“肺脹”范疇。中醫(yī)病機(jī)認(rèn)為肺病日久，子病及母，至脾土虛弱，運(yùn)化失健、氣血生化乏源，最終脾主肌肉的功能受到影響而致肌肉瘦削。與此同時(shí)，脾虛而水谷精微無法上輸布于肺，加重肺氣虛，使得衛(wèi)氣更弱，外邪乘虛而反復(fù)發(fā)病。本研究所采用的培土生金法具有補(bǔ)脾益肺功效，通過補(bǔ)益脾氣達(dá)到補(bǔ)益肺氣的目的，使脾氣健運(yùn)，生化有源，氣血充肌潤膚，因而可糾正營養(yǎng)不良、肌肉無力的情況；脾為生痰之源，脾氣健則痰無以生，脾氣健旺則肺氣充盛，衛(wèi)表得固，邪不得侵，故能防止反復(fù)感染。故在多項(xiàng)研究中顯示培土生金法對改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量方面具有一定的優(yōu)勢。歐雅麗等［21］的系統(tǒng)評價(jià)資料顯示培土生金法能有效改善COPD患者臨床癥狀和肺功能指標(biāo)，改善病情預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

本Meta分析共納入14篇文獻(xiàn)，共1049例患者。其中6篇文獻(xiàn)描述了臨床整體療效，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，培土生金法可明顯提高COPD患者的總有效率。6篇文獻(xiàn)描述了COPD生存質(zhì)量評分，因測評工具不同，評分標(biāo)準(zhǔn)有差異，導(dǎo)致異質(zhì)性偏高，故效應(yīng)量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：與對照組比較，能明顯降低治療后的COPD生存質(zhì)量評分。營養(yǎng)指標(biāo)研究分析，與對照組相比，培土生金法能有效提高血液中ALB，PALB值，針對血紅蛋白（HB），總白蛋白（TP）等指標(biāo)，涉及文獻(xiàn)數(shù)量較少，不能進(jìn)行合并分析研究。對于改善肺功能方面，包括FVC、MVV、FEV1/FVC、FEV1、FEV1%差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示 FEV1/FVC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1%3項(xiàng)指標(biāo)研究間的異質(zhì)性較高，可能與納入研究患者所處病情狀態(tài)（急性期、穩(wěn)定期）不同，針對疾病的不同時(shí)期作進(jìn)一步亞組分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性仍高?？紤]原因可能與所使用的儀器敏感度、測定方法等的不同有關(guān)，因原文獻(xiàn)中未闡明，故不能作進(jìn)一步分析。

本研究存在一定的局限性：1）Meta分析是基于原始數(shù)據(jù)的二次合并，而中醫(yī)藥高質(zhì)量的RCT研究數(shù)量甚少，且質(zhì)量不高，缺乏多中心、隨機(jī)、雙盲，隱藏及安全性的臨床驗(yàn)證，故首先應(yīng)提高納入文獻(xiàn)的質(zhì)量；2）納入研究數(shù)目較少，各研究樣本量相對較小，各臨床事件發(fā)生率較低，隨訪時(shí)間較短，可能影響了結(jié)論的可靠性；3）納入研究的治療組多采用培土生金自擬方，受醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)、藥物來源地、炮制方法等影響，臨床實(shí)踐中難以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，難以重復(fù)。由于存在上述方面局限，納入研究有明顯的臨床異質(zhì)性，盲目進(jìn)行合并分析，影響了Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和局限性。

綜上所述，培土生金法治療COPD（肺脾氣虛證）可明顯提高患者的臨床療效，但今后需要通過更多更合理的大樣本、多中心、采用盲法及ITT分析的RCT，并盡可能多地統(tǒng)計(jì)COPD生存質(zhì)量評分、營養(yǎng)指標(biāo)、肺功能指標(biāo)以及治療相關(guān)的安全性、不良反應(yīng)等，以更好地驗(yàn)證該法的療效及安全性，為臨床治療提供循證學(xué)依據(jù)。

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A Meta Analysis：Effectiveness of the Method of Strengthening Earth to Generate Metal on Chronic Ob-structive Pulmonary Disease

WANG Yifei，LI Yue，ZHOU Yang，et al. Zhuji Hospital of TCM in Zhejiang Province，Zhejiang，Zhuji 311800，China.

Objective：To systematically evaluate the clinical effectiveness of the method of strengthening earth to generate metal in treatment of chronic obstructive pulmonary.Methods：Relevant literature was searched in PubMed，Embase，the Cochrane Library，CNKI and Wanfang database from 2008-01 to 2016-12.At the same time，the abstracts and related websites were searched.The literature was screened according to inclusion and exclusion criteria，and the quality of the literature was assessed and extracted by modified Jadad scale.Meta-analysis was conducted by Review Manager 5.3 soft ware.Results：The final inclusion of 14 articles，including 2 in English，containing a total of 1049 patients.The results of meta-analysis showed that the method of strengthening earth to generate metal improved the total effective rate in the treatment of COPD patients［（OR）=5.15，95%confidence interval （95%CI）（3.08，8.61），P<0.00001］，the level of ALB ［SMD=0.57，95%CI （0.36，0.77），P<0.00001］，PALB［SMD=0.70，95%CI（0.45，0.94），P<0.00001］，and score of life quality［SMD=-0.64，95%CI（-0.90，-0.39），P<0.00001］，and could significantly improve some of the indicators of the lung function.The index of the funnel map showed that there was no publish bias in studies.Conclusion：The method of strengthening earth to generate metal can obviously improve the curative effect，nutritional status，quality of life and pulmonary function of COPD patients with syndrome type of Qi deficiency of lung and spleen.The number of included literature is too small，and some literature quality is low，still needing more and better randomized，double-blind，controlled trials to be confirmed.

Strengthening earth to generate metal；COPD；Meta Analysis；Randomized controlled trials

R563.9

A

1004-745X（2017）11-1899-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.11.006

浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金項(xiàng)目（2016ZA197）

△通信作者（電子郵箱：doctor_wyf1120@163.com）

2017-06-21）