艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍與甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎伴白細胞減少的療效觀察

羅 婷

艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍與甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎伴白細胞減少的療效觀察

羅 婷

目的探討艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎（RA）伴白細胞減少患者的臨床效果。方法選取內江市第二人民醫(yī)院收治的RA伴白細胞減少患者共60例為研究對象，隨機分為試驗組和對照組，各30例。對照組給予甲氨蝶呤片治療，根據(jù)患者情況加減甲潑尼龍，試驗組患者給予在對照組基礎上加用艾拉莫德，兩組療程均為12周，比較兩組患者的治療效果。結果治療3個月后兩組患者ESR水平、CRP水平、DAS28評分較治療前均明顯降低，白細胞計數(shù)水平較治療前增高，且試驗組患者紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、疾病活動指數(shù)28（DAS28）評分均低于對照組，白細胞計數(shù)水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。試驗組對白細胞減少癥治療的顯效率、總有效率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。試驗組患者的ACR20（86.67%）、ACR50（46.67%）、ACR80（16.67%）緩解率均明顯高于對照組的 ACR20（63.33%）、ACR50（20.00%）、ACR80（0.00%）緩解率，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。結論艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療RA伴白細胞減少能顯著提高療效，更好的改善癥狀及實驗室指標。

類風濕性關節(jié)炎；白細胞減少；療效

類風濕關節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性結締組織疾病，致殘率非常高，可對患者生命質量造成較大影響，在我國患病率約為0.35%[1]。患者一般以滑膜關節(jié)炎為基礎，逐漸出現(xiàn)軟骨及骨質破壞，最后形成關節(jié)畸形或致殘等，目前發(fā)病機制尚未完全明確，主要集中于免疫分子機制方面。目前，國內治療措施主要是以口服非甾體類抗炎藥（NSAID）及改善病情的抗風濕藥物（DMARD）為主，輔以糖皮質激素和植物藥物等，該治療方法對于控制大多數(shù)RA效果尚可，但藥物不良反應較多，且對伴有白細胞減少的RA患者仍效果欠佳。本研究就艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療 RA伴白細胞減少患者的臨床效果進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2017年1月于內江市第二人民醫(yī)院風濕免疫科門診或住院部治療的RA伴白細胞減少患者共60例作為研究對象。診斷標準參照《內科學》（第8版）[2]制訂：晨僵；至少1個關節(jié)活動時疼痛；至少另1個關節(jié)腫脹；對稱性關節(jié)腫脹；骨隆起部或關節(jié)附近伸側皮下結節(jié)；X線片可見受累關節(jié)附近骨質疏松；類風濕因子陽性；病理見明顯的絨毛增生、炎性細胞浸潤、灶性壞死、纖維沉積等。納入標準：①患者符合RA診斷標準，且外周血中白細胞計數(shù)≤3.5×109/L；②患者及家屬愿意參與本調查，并同意配合檢查。排除標準：①合并其他免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血液系統(tǒng)疾病等；②嚴重肝腎功能不全及心腦血管病變、內分泌系統(tǒng)疾病、精神疾病；③妊娠期、哺乳期及對治療藥物過敏；④不能堅持完成治療或中途退出患者。隨機將所有患者分為對照組與試驗組，各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已經(jīng)內江市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核并批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法患者在門診或入院后完善血常規(guī)、類風濕因子、血常規(guī)、肝腎功能等輔助檢查，試驗組患者根據(jù)血常規(guī)結果分為兩類。A類：尚未治療或未經(jīng)系統(tǒng)治療的患者血常規(guī)中白細胞大于 2.0×109/L，粒細胞大于1.0×109/L，給予艾拉莫德（先聲藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20110084，規(guī)格：25 mg），25 mg/次，2次/d，甲潑尼龍（Pfizer ltalia S.r.l，批號：20150245，規(guī)格：4 mg），8 mg/次，1次/d，地榆升白片（成都地奧集團天府藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20026497，規(guī)格：0.1 g），0.3 g/次，3次/d，利血生（江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H3205444，規(guī)格：20 mg），20 mg/次，3次/d，治療維持1個月；1個月后復查血常規(guī)，在白細胞升至3.0×109/L以上后加用甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31020644，規(guī)格：2.5 mg），7.5 mg/次，每周1次，甲潑尼龍調整為每次4 mg，每天1次，停生血藥如利血生及地榆升白片，本次治療維持 4周（維持期間不服用艾拉莫德）；4周后停甲潑尼龍，繼續(xù)維持艾拉莫德25 mg每天2次+甲氨蝶呤7.5 mg每周1次，治療期間必要時予以NSAID對癥減輕疼痛治療。B類：白細胞低于2.0×109/L、粒細胞低于1.0×109/L的患者，予以重組粒細胞刺激因子（齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20063065，規(guī)格：0.9 ml/支），1支/次，1次/d，皮下注射治療，治療期間動態(tài)監(jiān)測白細胞、粒細胞等指標，待白細胞大于2.0×109/L、粒細胞大于1.0×109/L并穩(wěn)定1周無減少后停止用藥，治療周期平均為7 d，根據(jù)復查白細胞水平調整用藥時間，停藥后給予同上治療方案。

對照組中A類患者：白細胞大于2.0×109/L、粒細胞大于1.0×109/L，給予地榆升白片0.3 g/次，3次/d，利血生20 mg/次，3次/d，并予以甲潑尼龍8 mg/次，3次/d，維持治療1個月，同上1個月后白細胞升至3.0×109/L以上時加用甲氨蝶呤7.5 mg/次，每周1次，甲潑尼龍調整為4 mg/次，1次/d，停生血藥如利血生及地榆升白片，必要時予以NSAID對癥治療。B類患者：白細胞低于2.0×109/L、粒細胞低于1.0×109/L的患者，同試驗組B類予以重組粒細胞刺激因子，1支/次，1次/d，皮下注射治療，治療期間動態(tài)監(jiān)測白細胞、粒細胞等指標，待白細胞大于2.0×109/L、粒細胞大于1.0×109/L并穩(wěn)定1周無減少后停止用藥，治療周期平均7 d，根據(jù)復查白細胞水平調整用藥時間，停藥后給予同上治療方案。

1.3 觀察指標觀察兩組患者治療前、治療3個月紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、疾病活動指數(shù)28（DAS28）、白細胞計數(shù)及不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效判定標準采用美國風濕病學會（ACR）對RA的療效評價標準進行評估[3]，ACR20標準中對關節(jié)的疼痛及腫脹數(shù)目改善要達到 20%，并對患者的疼痛指數(shù)及患者自我評分、醫(yī)師對患者的病情評分、健康評估問卷以及急性期的CRP、ESR的水平改善5項指標至少3項改善達20.00%。ACR20緩解率=治療后達到 ACR20的患者/總例數(shù)×100.00%，同理計算50%、80%的值。

白細胞療效評價標準根據(jù)《藥物臨床研究指導原則》中指導方案[4]，顯效：白細胞計數(shù)高于 4.0×109/L，并能夠維持療效直停藥1周；有效：白細胞＜4.0×109/L，比治療前上升（0.5～1.0）×109/L，且維持療效至停藥 1周；無效：白細胞增高＜0.5×109/L?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析本研究采用 SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以±s表示，組間比較則用t檢驗，對計數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05時表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后ESR、CRP、DAS28評分、白細胞計數(shù)比較治療3個月后兩組患者在ESR水平、CRP水平、DAS28評分較治療前均明顯降低，白細胞計數(shù)水平較治療前增高，且試驗組患者ESR水平、CRP水平、DAS28評分均明顯低于對照組，白細胞計數(shù)水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 2。

2.2 對白細胞減少癥的治療療效試驗組患者白細胞減少癥治療的顯效率、總有效率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者治療前后ESR、CRP、DAS28評分、白細胞計數(shù)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后ESR、CRP、DAS28評分、白細胞計數(shù)比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，＃P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后ESR(mm/h) CRP(mg/L)對照組 30 49±22 29±16* 31±27 23±12*試驗組 30 50±20 21±12*＃ 32±26 15±12*＃組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后DAS28評分(分) 白細胞計數(shù)(×109/L)對照組 30 5.4±1.3 3.9±1.0* 3.11±0.31 4.4±0.9*試驗組 30 5.3±1.5 3.1±0.7*＃ 3.25±0.27 5.5±1.2*＃

表3 兩組患者對白細胞減少癥的治療療效[例(%)]

2.3 RA的臨床療效試驗組患者的 ACR20、ACR50、ACR80緩解率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組RA患者的臨床效果比較[例(%)]

2.4 不良反應比較兩組患者藥品不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應比較[例(%)]

3 討論

RA是一種自身免疫性疾病，在國內的患病率較高，約占35%[5]，該疾病病因目前尚未明確，主要考慮方向為自身免疫和藥物引起，但該疾病的具體致病機制也尚未明確，而且對于該疾病的研究較少，治療上難度較大。因此，本研究主要探討艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療 RA伴白細胞減少的臨床效果。

白細胞減少主要是因RA自身抗體介導的中性粒細胞被破壞，或者出現(xiàn)功能失常，以及骨髓粒系細胞增生被抑制有關[6]，而對于RA伴白細胞減少患者而言，白細胞的減少表示RA處于活動期，需要臨床干預。此外，常規(guī)應用的 NSAID、DMARD以及生物制劑均可對白細胞有損傷作用，其中 DMARD作用最強。有臨床研究認為[7]，在骨髓穿刺表明骨髓增生狀況良好的情況下，臨床上仍可以繼續(xù)使用該類藥物，但該觀點臨床認可度低，大部分對 DMARD的使用仍較謹慎，兩種藥物聯(lián)用情況更少，臨床上經(jīng)常由于藥物劑量不足導致RA的控制效果不好。目前，RA患者在治療中出現(xiàn)白細胞減少，一般在停藥后白細胞水平會自行恢復，對于RA病情較重的患者，白細胞損傷更嚴重，臨床上經(jīng)常采用一些生物制劑提升白細胞水平，但目前該類藥物較貴，適用范圍相對較低。因此，針對臨床上出現(xiàn)白細胞減少后，目前尚無明確方法確定白細胞減少是藥物引起還是RA疾病本身所致，成為臨床治療過程中尚未攻克的一個難關。

艾拉莫德作為一種新型DMARD藥物。陳艷霞等[8]報道其可抑制 NF-Kb的生物活性，從而減少炎性細胞因子釋放，主要用于RA的治療，因其起效迅速，療效穩(wěn)定，不良反應較甲氨蝶呤少且輕微，受到臨床醫(yī)師青睞。甲潑尼龍作為一種糖皮質激素，能迅速緩解患者的關節(jié)癥狀，同時有升高白細胞的作用。艾拉莫德聯(lián)合甲潑尼龍可以迅速改善 RA病情，當白細胞升至正常水平后予以適當劑量的甲氨蝶呤，對RA的病情能有更好的控制[9]。因此本研究針對艾拉莫德分階段聯(lián)合甲潑尼龍、甲氨蝶呤治療RA合并白細胞減少的效果分析，從試驗數(shù)據(jù)可看出試驗組治療3個月后ESR水平、CRP水平、DAS28評分均明顯低于對照組，白細胞計數(shù)水平顯著高于對照組，ACR20、ACR50、ACR80緩解率明顯優(yōu)于對照組，在對白細胞減少癥的改善效果也明顯優(yōu)于對照組，RA的控制效果較對照組更有效，此結論與王莎莎等[10]報道結論一致。艾拉莫德不良反應主要為胃部不適、納差、皮疹等，而甲氨蝶呤除胃腸道反應外還存在肝損傷，甲潑尼龍不良反應較多，常見于電解質紊亂、胃腸道反應、皮膚及軟組織等方面。本研究中，試驗組患者出現(xiàn)不良反應較對照組少，且肝損傷患者較對照組例數(shù)更少，癥狀更輕，但不足處在于研究樣本數(shù)量較少，無法明確藥物不良反應之間的具體效應關系。

綜上所述，艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療RA伴白細胞減少能顯著提高療效，更好地改善癥狀及實驗室指標。

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10.12010/j.issn.1673-5846.2017.11.030

內江市第二人民醫(yī)院，四川內江 641000

羅婷（1984.9-），本科學歷。研究方向：風濕免疫