精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的晚期胃癌綜合治療

張娣 孫亦挺 趙澤毅 李松 劉聯(lián)

精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的晚期胃癌綜合治療

張娣 孫亦挺 趙澤毅 李松 劉聯(lián)

作者單位：250012 濟(jì)南 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

胃癌是常見的惡性腫瘤，晚期胃癌發(fā)病率高，藥物治療有效率低，預(yù)后差。目前，在腫瘤治療全面進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的大形勢(shì)下，化學(xué)治療雖然進(jìn)入瓶頸期，但仍是晚期胃癌綜合治療的基礎(chǔ)。近年來，隨著胃癌分子分型及發(fā)病機(jī)制研究不斷深入，晚期胃癌治療也逐漸進(jìn)入靶向治療、精準(zhǔn)醫(yī)療與免疫治療時(shí)代。對(duì)于晚期胃癌患者，在精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)上合理選擇上述四大治療策略進(jìn)行分層或聯(lián)合治療，有可能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，獲得最大生存受益。

胃腫瘤；化學(xué)治療；靶向治療；精準(zhǔn)治療；免疫治療

胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的世界第5大惡性腫瘤［1］，我國胃癌發(fā)病率和死亡率均高居第2位［2］。在全球范圍內(nèi)，胃癌每年新增病例約952 000例，亞洲占73.5%，其中47.0%發(fā)生在中國。胃癌發(fā)病隱匿，缺乏特異性癥狀，我國約三分之二的胃癌患者初診時(shí)已處于晚期，遠(yuǎn)高于日本和韓國［3］。晚期胃癌失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，而內(nèi)科治療手段有限，有效率低，因此預(yù)后較差。我國晚期胃癌5年生存率僅為10.8%［4-5］。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展，胃癌的分子病理分型研究發(fā)展較快，分子靶向治療、免疫治療等新興手段不斷發(fā)展，給晚期胃癌治療帶來了新的希望。本文就精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代晚期胃癌綜合治療的現(xiàn)狀和前景進(jìn)行述評(píng)。

1 化學(xué)治療

在晚期胃癌患者中，對(duì)于局部復(fù)發(fā)或出現(xiàn)消化道梗阻等外科急癥者，可考慮選擇二次切除、放射治療、介入治療、造瘺引流、營養(yǎng)管置入等局部姑息性治療措施，以控制局部病灶發(fā)展、減輕癥狀、提高生活質(zhì)量。而對(duì)于已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌，全身化療仍然是“基石”性的治療手段。氟尿嘧啶、鉑類、紫杉類、伊立替康及蒽環(huán)類藥物是五大基本藥物。目前，晚期胃癌一線化療方案主要包括兩藥和三藥方案。兩藥方案即氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類為主的CF方案，包括氟尿嘧啶的口服制劑卡培他濱（XP方案）或替吉奧（SP方案），鉑類可以是順鉑或奧沙利鉑（OX或OS方案）［6-8］。三藥方案包括兩大類，一類是在上述兩藥基礎(chǔ)上添加紫杉類藥物（DCF、DOF、DOX 方案）［7］或蒽環(huán)類藥物（ECF［9］及其衍生方案 EOF、ECX、EOX［9］）組成；另一類是伊立替康、亞葉酸鈣及氟尿嘧啶組成的FOLFIRI方案［10］。Guimbaud 等［11］的 French Intergroup Study研究比較了ECX方案與FOLFIRI方案一線治療晚期胃癌或食管胃交界腺癌的長期療效，發(fā)現(xiàn)FOLFIRI組的中位至進(jìn)展時(shí)間（mTTF）顯著長于ECX組，而中位無病進(jìn)展期（mPFS）和中位總生存期（mOS）兩組無顯著差異?；谠撗芯拷Y(jié)果，NCCN指南（2015.V2版）推薦FOLFIRI作為晚期胃癌的一線治療方案。此外，根據(jù)患者的耐受情況，還可選擇有效藥物的搭配，如紫杉類藥物聯(lián)合順鉑（DP方案）、卡鉑（PC方案）、奧沙利鉑（DO方案）或卡培他濱（DX方案）、替吉奧（DS方案）等，以及伊立替康與上述鉑類或氟尿嘧啶口服藥物聯(lián)合方案。見表1。

二線及以上化療方面，仍然是上述有效方案或藥物的組合。排除一線使用藥物，結(jié)合患者的身體狀況和耐受能力進(jìn)行選擇，包括紫杉類藥物、伊立替康、鉑類藥物、蒽環(huán)類藥物、氟尿嘧啶類藥物單藥或組合。目前，晚期胃癌單純化療mPFS為4~6個(gè)月，而mOS小于 12 個(gè)月，療效不容樂觀［6-10，13］。因此，化療雖然是晚期胃癌內(nèi)科治療最重要的手段，但其療效已達(dá)瓶頸期，亟需探索更好的治療方式。

2 靶向治療

胃癌療效不佳的主要原因是存在高度異質(zhì)性，這種異質(zhì)性不僅表現(xiàn)在不同地域與種族、不同病理類型之間，在不同患者、甚至同一胃癌不同病灶部位及不同發(fā)展階段，均可能存在不同的分子病理學(xué)特征及遺傳學(xué)改變［14-16］。傳統(tǒng)治療模式恰恰忽略了這種異質(zhì)性，僅根據(jù)鏡下病理診斷結(jié)果決定治療方案，療效有限，且副作用較大。近年來，靶向治療快速發(fā)展，其特點(diǎn)是藥物針對(duì)患者基因的某個(gè)特異性靶點(diǎn)發(fā)揮作用，由于選擇了特殊的人群及特定的作用對(duì)象，靶向治療較傳統(tǒng)化療既提高了療效，又降低了毒副作用。目前，胃癌的潛在靶點(diǎn)主要包括EGFR家族相關(guān)蛋白及抗血管生成相關(guān)通路蛋白兩大類，前者包括HER-2、EGFR、MET、FGFR、KRAS 等［17］，后者包括 VEGF、VEGFR 等［18］。

2.1 HER-2

HER-2是目前臨床意義最明確、應(yīng)用最廣泛的靶點(diǎn)。曲妥珠單抗是針對(duì)HER-2的人源化單克隆抗體，美國FDA批準(zhǔn)用于HER-2陽性乳腺癌的治療。ToGA研究［19］是奠定曲妥珠單抗在HER-2高表達(dá)胃癌人群治療地位的里程碑式的研究。該研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于XP方案（5-FU/卡培他濱+順鉑）的11.2個(gè)月，聯(lián)用曲妥珠單抗后患者的OS延長到13.8個(gè)月，患者生存期首次超過了1年。尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組，化療聯(lián)合曲妥珠單抗組的mOS長達(dá)16.0個(gè)月，mPFS提高到7.6個(gè)月，客觀緩解率提高到51.3%，均較單純化療組顯著提高。曲妥珠單抗是首個(gè)在胃癌治療中獲得陽性結(jié)果的單抗，但遺憾的是，HER-2擴(kuò)增在胃癌中的比例僅占10%~15%；在預(yù)后最差的彌漫性胃癌中只占2%~10%［20］，臨床實(shí)用價(jià)值有限。另外，針對(duì)HER-1和HER-2兩個(gè)靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）拉帕替尼卻未能復(fù)制曲妥珠單抗的成功［21］。在一項(xiàng)納入HER-2陽性的晚期胃癌一線治療的Ⅲ期臨床LOGIC研究中，XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）聯(lián)合拉帕替尼后mOS為12.2個(gè)月，與單純化療組的10.5個(gè)月比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？梢?，對(duì)于HER-2靶點(diǎn)及其靶向治療的研究尚需進(jìn)一步探索。

2.2 EGFR

EGFR是腫瘤組織中普遍高表達(dá)的一個(gè)蛋白家族，其TKI在EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌中獲得較大成功。西妥昔單抗是針對(duì)EGFR的IgG1單克隆抗體，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGF和其他配體結(jié)合，從而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［22］，在晚期結(jié)直腸癌的靶向治療中占據(jù)重要地位。在胃癌一線治療中，EXPAND研究［23］報(bào)道了西妥昔單抗聯(lián)合XP方案（卡培他濱+順鉑）與單用XP方案的療效，結(jié)果顯示西妥昔單抗組mPFS和mOS低于XP方案組。另一個(gè)針對(duì)EGFR的帕尼單抗的REAL-3研究［24］亦得到類似結(jié)果。mTOR是EGFR下游信號(hào)通路的一個(gè)腫瘤蛋白，其TKI依維莫司在晚期乳腺癌及腎癌中療效確切，但在晚期胃癌三線治療患者進(jìn)行的Ⅲ期GRANITE-1研究中，依維莫司并未較安慰劑顯示出顯著的生存獲益［25］。至此，針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的幾個(gè)晚期胃癌臨床研究均告失敗。說明至少在晚期胃癌中，EGFR不是合適的靶點(diǎn)，其原因可能是胃癌的高度異質(zhì)性干擾，導(dǎo)致在未經(jīng)選擇人群中的相應(yīng)靶向治療一再失敗。

2.3VEGF/VEGFR

血管新生是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中的必要環(huán)節(jié)，而VEGF/VEGFR通路在血管生成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。VEGF家族成員主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及VEGF-D，各個(gè)成員還有許多異構(gòu)體。VEGFR主要包括 VEGFR1、VEGFR2及 VEGFR3。其中，VEGF-A與VEGFR2是調(diào)節(jié)血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移等生物學(xué)行為的關(guān)鍵分子。目前進(jìn)入臨床應(yīng)用或研究階段的VEGF（R）抑制劑主要包括靶向VEGF的貝伐珠單抗、阿柏西普（Afilibercept）；靶向于VEGFR的大分子雷莫蘆單抗（Ramucirumab）及胞內(nèi)小分子TKI尼達(dá)尼布、舒尼替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、阿西替尼、阿帕替尼等。其中，在晚期胃癌中生存獲益的僅有雷莫蘆單抗、阿帕替尼、瑞戈非尼等藥物。

貝伐珠單抗是美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗血管生成藥物，可用于治療結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺非鱗癌、膀胱癌等晚期惡性腫瘤［26］。一項(xiàng)對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究AVAGAST顯示，XP方案聯(lián)合貝伐珠單抗將OS從單純XP方案化療的10.1個(gè)月提高到12.1個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［27］。與之相反，雷莫蘆單抗在二線治療的兩個(gè)Ⅲ期研究中，無論是單藥（REGARD研究［28］）還是聯(lián)合紫杉醇（RAINBOW 研究［29］）OS均較對(duì)照組顯著獲益。針對(duì) VEGFR2的TKI阿帕替尼是國產(chǎn)原研藥物，在晚期胃癌三線化療及以上的Ⅲ期研究［30］中獲得成功，mOS為7.6個(gè)月，較對(duì)照組提高了2.6個(gè)月；mPFS也顯著獲益。另一項(xiàng)三線及以上晚期胃癌的Ⅱ期INTEGRATE研究顯示，瑞格非尼能提高mPFS到2.6個(gè)月，而mOS雖然達(dá)5.8個(gè)月，但較安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［31］。

綜合靶向治療的研究結(jié)果（表2），目前獲得OS陽性結(jié)果僅有HER-2高表達(dá)晚期胃癌一線治療的曲妥珠單抗，針對(duì)腫瘤微環(huán)境血管新生的VEGFR2抗體雷莫蘆單抗（二線單藥或聯(lián)合紫杉醇）和小分子TKI阿帕替尼（三線及以上化療）。

表2 胃癌靶向治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果

3 精準(zhǔn)治療

靶向治療在胃癌治療中的療效有限，可能與胃癌的高度異質(zhì)性有關(guān)。胃癌組織的分子特征是“同”少“異”多，需根據(jù)患者的具體分子特征進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和個(gè)體化治療，但對(duì)于一代測(cè)序和靶向治療是難以完成的任務(wù)。從診斷角度來看，一代測(cè)序每次只能檢測(cè)單個(gè)基因的少數(shù)幾個(gè)突變，靈敏度及準(zhǔn)確率低，只能檢測(cè)已知突變，且樣本需求量大，檢測(cè)耗時(shí)長；從治療角度來看，靶向治療多針對(duì)已知的固定單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)治療，屬于“以衣量人”，匹配成功概率較小。近年來，二代測(cè)序技術(shù)（nextgenerationsequencing，NGS）迅猛發(fā)展，這種高通量測(cè)序解決了一次性檢測(cè)大量基因改變的難題，可同時(shí)分析點(diǎn)突變、堿基缺失插入突變、基因拷貝數(shù)變化和基因融合多種突變類型，而且精準(zhǔn)度高、樣本需求量少、檢測(cè)周期短等。NGS技術(shù)不斷進(jìn)步，推動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展［33］。

NGS技術(shù)的發(fā)展也給胃癌的分子分型和發(fā)病機(jī)制研究帶來了突破。半個(gè)世紀(jì)以來，胃癌的病理分型與發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展緩慢。1965年的Lauren分型［34］（腸型、彌漫型）因簡(jiǎn)單、實(shí)用仍在臨床沿用，但其不涉及分子機(jī)制。2006年Vauhkonen等［35］發(fā)現(xiàn)不同的Lauren分型對(duì)化療反應(yīng)不同可能源于不同的病理分子機(jī)制，自此邁出了胃癌分子分型可貴的一步。2011年，新加坡學(xué)者基于基因芯片技術(shù)，按照基因組特征將胃癌分為基因組腸型（genomic intestinal，G-INT）和基因組彌漫型（genomic diffuse，G-DIF），G-INT 患者的預(yù)后明顯優(yōu)于G-DIF患者，G-INT患者對(duì)5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療療效更好，提示這種內(nèi)在分型是胃癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［36］。2013年，在此基礎(chǔ)上又將胃癌分為間質(zhì)型（mesenchymal）、增殖型（proliferative）和代謝型（metabolic），增殖型胃癌細(xì)胞存在高度的基因組不穩(wěn)定性、p53突變和DNA低甲基化；代謝型對(duì)5-FU敏感，是否接受5-FU輔助治療顯著影響患者生存；而間充質(zhì)型具有腫瘤干細(xì)胞的特性，高表達(dá)CD44，對(duì)PI3K/Akt/mTOR靶點(diǎn)抑制劑敏感［37］。這些研究拓展了胃癌分子分型及其療效預(yù)測(cè)的研究空間，為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

2014年Nature在線發(fā)表的癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）分型［38］是 NGS 應(yīng)用于胃癌分子機(jī)制研究的里程碑，引起廣泛關(guān)注。研究者將胃癌患者組織和血液標(biāo)本進(jìn)行了6大分子平臺(tái)測(cè)序分析，即成組體細(xì)胞拷貝數(shù)分析、全外顯子測(cè)序、成組DNA甲基化分析、mRNA測(cè)序、miRNA測(cè)序、成組反相蛋白分析?；趯?duì)所得數(shù)據(jù)的分析整合，提出了一種全新的胃癌分子分型（EB病毒陽性型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、基因組穩(wěn)定型、染色體不穩(wěn)定型）及其遺傳學(xué)特征和干預(yù)對(duì)策（表3）。但TCGA研究亦未涉及各類分子分型與療效及預(yù)后的關(guān)系，且標(biāo)本取自歐美患者，對(duì)指導(dǎo)亞洲這一胃癌高發(fā)區(qū)的胃癌診治價(jià)值有限。

表3 胃癌TCGA分型概覽

2015年，亞洲癌癥研究協(xié)作組發(fā)表了基于亞洲患者標(biāo)本的ACRG分型，采用多項(xiàng)NGS技術(shù)將患者的遺傳特征進(jìn)行分類并分析了其與預(yù)后的關(guān)系［39］。研究者根據(jù)病理標(biāo)本中MSI、EMT和TP53的情況將胃癌分為MSS/EMT、MSI、MSS/TP53+和MSS/TP53-4種亞型。研究發(fā)現(xiàn)MSI亞型預(yù)后最好，高突變（ARID1A、KRAS、PI3K-PTEN-mTOR、ALK），MLH1 缺失，DNA 甲基化，多為腸型，復(fù)發(fā)率低（22%）；其次是MSS/TP53+型，其預(yù)后較好，EBV感染較多，高突變（APC、ARID1A、KRAS、PIK3CA、SMAD4）；MSS/TP53-型預(yù)后較差，多合并TP53突變；MSS/EMT多為彌漫型，印戒細(xì)胞癌，CDH1表達(dá)缺失，突變率低，早期發(fā)病，復(fù)發(fā)率高（63%）。此外，MSS/EMT亞型中的腹膜種植率高于其他三種之和（64%vs 23%）。MSI型（23%）和 MSS/TP53-型（21%）的肝轉(zhuǎn)移率高于MSS/EMT型（4.6%）和MSS/TP53+型（8%）。在利用NGS技術(shù)闡明胃癌發(fā)病分子機(jī)制及其與治療和預(yù)后的關(guān)系方面，中國學(xué)者也進(jìn)行了探索［40］。

目前關(guān)于胃癌的精準(zhǔn)醫(yī)療研究多停留在基礎(chǔ)研究階段，但是NGS技術(shù)在短時(shí)間內(nèi)挖掘的海量數(shù)據(jù)有可能突破胃癌異質(zhì)性的禁錮，促進(jìn)胃癌發(fā)病機(jī)制及靶點(diǎn)干預(yù)的研究，尤其是針對(duì)分子靶點(diǎn)“異病同治”理論的提出和臨床研究的開展，為實(shí)現(xiàn)胃癌患者個(gè)體化治療開辟了思路。

4 免疫治療

近年來，腫瘤微環(huán)境的研究成為熱點(diǎn)，尤其是腫瘤免疫逃逸與其周圍免疫微環(huán)境的關(guān)系研究已由基礎(chǔ)走向臨床。免疫檢查點(diǎn)程序化死亡蛋白-1及其程序化死亡配體-1/2（PD-1，PD-L1/L2）、細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4）與其配體的相互作用，抑制了體內(nèi)細(xì)胞免疫正常發(fā)揮，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞躲避免疫監(jiān)視而存活。目前上市的抗體有抗PD-1的Nivolumab、Pembrolizumab和抗 PD-L1的Atezolizumab、Avelumab等，均已獲批用于惡性黑色素瘤、晚期非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌的治療，并在多數(shù)腫瘤中取得良好療效。KEYNOTE-012研究［41］結(jié)果顯示，Pembrolizumab在胃癌治療中獲得初步成功，多線治療后PD-L1陽性患者仍可獲得持續(xù)療效，ORR為22%，中位緩解時(shí)間為40周，mOS為11.4個(gè)月，且安全性可控?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)支持Pembrolizumab治療晚期胃癌的研究進(jìn)一步深入，如Pembrolizumab單藥或聯(lián)合一線化療的Ⅱ期研究KEYNOTE-059；Pembrolizumab對(duì)比紫杉醇作為二線治療的Ⅲ期KEYNOTE-061研究等。2017年ASCO-GI口頭報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期研究中，Nivolumab在三線及以上的單藥治療中也獲得了5.3個(gè)月的OS，1年生存率為26.6%，顯著高于安慰劑。抑制CTLA-4結(jié)合的Tremelimumab在晚期胃癌二線治療中亦取得與化療相當(dāng)mPFS（4.8個(gè)月）［42］。而2016年ASCO-GI報(bào)道的CheckMate-032研究結(jié)果顯示，對(duì)于化療耐藥的胃癌患者，采用Nivolumab（1 mg/kg）聯(lián)合 Ipilimumab（3 mg/kg）治療的 mOS 達(dá)6.9個(gè)月，療效值得期待。針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的免疫治療雖起步較晚，且存在較多懸而未決的問題，如療效預(yù)測(cè)指標(biāo)、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、免疫耐藥、毒副反應(yīng)等，但是在多個(gè)晚期惡性腫瘤中已展現(xiàn)出持久、良好和獨(dú)特的療效，因此在胃癌中的療效值得期待。

5 結(jié)語

綜上所述，化療仍是晚期胃癌治療的基礎(chǔ)，基石性地位不可替代，但受到胃癌高度異質(zhì)性的干擾，其療效已進(jìn)入瓶頸期。隨著胃癌分子分型及發(fā)病機(jī)制研究不斷進(jìn)展，胃癌治療也逐漸進(jìn)入靶向治療、精準(zhǔn)醫(yī)療及免疫治療的新時(shí)代。對(duì)于晚期胃癌患者，在充分利用NGS技術(shù)進(jìn)行精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)上，合理選擇上述治療策略進(jìn)行分層或聯(lián)合治療，有可能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的目標(biāo)，獲得最大的生存受益。從理論機(jī)制和目前的研究趨勢(shì)來看，精準(zhǔn)治療（包括籃子研究和雨傘研究）和免疫治療是晚期胃癌領(lǐng)域最有可能獲突破的臨床研究方向，有可能實(shí)現(xiàn)晚期胃癌患者獲得長期生存的目標(biāo)。

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劉聯(lián)，教授，碩士研究生導(dǎo)師，山東大學(xué)血液腫瘤學(xué)博士、免疫學(xué)博士后，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院杰出青年人才，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師。現(xiàn)任山東免疫學(xué)會(huì)腫瘤分子標(biāo)志物及靶向治療專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤分會(huì)青年委員會(huì)委員，山東醫(yī)學(xué)會(huì)姑息醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，山東抗癌協(xié)會(huì)化療分會(huì)委員、青年委員會(huì)常務(wù)委員，山東醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療分會(huì)常務(wù)委員，山東老年學(xué)會(huì)靶向治療專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，山東醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤MDT專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，國家自然科學(xué)基金通訊評(píng)委，國家食藥監(jiān)局新藥審評(píng)中心數(shù)據(jù)核查員，山東省自然科學(xué)基金結(jié)題評(píng)審專家。長期從事腫瘤學(xué)臨床、教學(xué)和科研工作，擅長消化系統(tǒng)腫瘤的綜合治療及胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究。主持國家自然科學(xué)基金2項(xiàng)，其他國家及省部級(jí)基金8項(xiàng)；近年發(fā)表SCI收錄學(xué)術(shù)論文13篇，總影響因子超過100分，他引次數(shù)230余次。

R735.2

A

1674-5671（2017）05-07

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.04

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81172487）

劉聯(lián)。E-mail：lianliu@sdu.edu.cn

［2017-06-20收稿］［2017-07-18修回］［編輯 羅惠予］