雷替曲塞單藥二線治療老年晚期結(jié)直腸癌的療效分析

賴林 侯恩存 陸運(yùn)鑫 譚智威 韋佳良 潘星辰

雷替曲塞單藥二線治療老年晚期結(jié)直腸癌的療效分析

賴林 侯恩存 陸運(yùn)鑫 譚智威 韋佳良 潘星辰

作者單位：530011 南寧 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤二科

目的觀察單藥雷替曲塞在老年晚期結(jié)直腸癌二線治療中的療效、安全性和影響預(yù)后的因素。方法回顧性分析2012年1月至2016年12月在我院確診并使用單藥雷替曲塞二線化療的老年晚期結(jié)直腸癌患者的資料。結(jié)果符合入組條件患者27例，有效率為3.7%（1/27），疾病控制率為48.1%（13/27），中位無進(jìn)展生存期為3.8個(gè)月，中位總生存期為10.0個(gè)月，毒副反應(yīng)以Ⅰ~Ⅱ級(jí)為主，主要為粒細(xì)胞減少、貧血、轉(zhuǎn)氨酶異常、疲乏及惡心嘔吐。多因素分析顯示PS評(píng)分狀態(tài)及有無肝轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)論雷替曲塞單藥二線治療老年晚期結(jié)直腸癌安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

結(jié)直腸腫瘤；晚期；老年人；雷替曲塞；療效

在我國(guó)隨著人口老齡化加劇，老年結(jié)直腸癌的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，65歲后逐步進(jìn)入發(fā)病高峰［1］。但目前老年結(jié)直腸癌的臨床研究并不充分，此類患者常常在臨床試驗(yàn)中被忽視或剔除。老年患者臟器儲(chǔ)備功能較差，且往往合并多種基礎(chǔ)疾病，故選擇有效低毒的化療方案尤為重要。雷替曲塞是一種特異的胸腺嘧啶合成酶（thymidilate synthase，TS）抑制劑，其與氟尿嘧啶（5-FU）相比具有更強(qiáng)的抗人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞活性，且用藥方便，毒副反應(yīng)較輕，與5-FU無交叉耐藥。2012年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（european society for medical oncology，ESMO）［2］及英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（national institute for health and clinical excellence，NICE）指南［3］推薦其可作為 5-FU 耐藥或者不適宜使用5-FU患者的有效替代藥物。本研究回顧性分析我院采用單藥雷替曲塞進(jìn)行二線治療的27例老年晚期結(jié)直腸癌患者臨床資料，為探索安全有效的老年晚期結(jié)直腸癌二線化療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

⑴2012年1月至2016年12月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院就診，經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為結(jié)直腸癌，并依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）2017 年第 8 版診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為Ⅵ期的患者；⑵曾接受一線結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案（FOLFOX、SOX或 XELOX）治療，病情進(jìn)展而采用雷替曲塞單藥二線治療；⑶年齡≥65歲；⑷體力狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分為 0~2 分，預(yù)估生存期≥3個(gè)月；⑸經(jīng)CT或者M(jìn)RI檢查至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶（病灶直徑 ＞1 cm）；⑹未見中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，且無重要器官功能損害發(fā)生；⑺未合并其他原發(fā)惡性腫瘤，無其他嚴(yán)重疾患或器官功能障礙不適合化療者；⑻無嚴(yán)重藥物過敏史。

1.2 治療方法

注射用雷替曲塞3 mg/m2，第1天，滴注15 min，每3周為1療程。每2個(gè)療程評(píng)價(jià)療效。

1.3 病例收集和隨訪

收集符合入選條件的住院患者，查閱病歷并記錄年齡、TNM分期、病理類型、分化程度、治療方案、臨床療效以及毒副反應(yīng)。所有病例通過返院復(fù)查或電話隨訪至2017年3月30日。

1.4 療效和毒副反應(yīng)評(píng)估

根據(jù)RECIST 1.1［4］評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評(píng)估，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。以無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）評(píng)估遠(yuǎn)期療效。PFS定義為從二線化療第1天起至患者腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。OS定義為從二線化療第1天起至患者死亡或隨訪截止時(shí)間。

根據(jù)《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所-通用毒性標(biāo)準(zhǔn)》（NCI-CTC）4.0版［5］的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將毒副反應(yīng)分為Ⅰ~Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，定性資料用例數(shù)及百分比描述。生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法和log-rank法。評(píng)估可能影響預(yù)后的臨床特征應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共27例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，其中男性16例，女性 11例，年齡 65~79歲，平均年齡（71.5±4.7）歲；其中患冠心病2例，心電圖檢查示完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，其余25例心電圖檢查均未見明顯異常；患高血壓病15例，血壓均控制平穩(wěn)。所有患者均無糖尿病和心臟功能衰竭病史，化療前均無明顯肝腎功能異常。應(yīng)用單藥雷替曲塞周期數(shù)最多為6個(gè)周期，最少為2個(gè)周期。見表1。

表1 27例患者一般臨床資料（n）

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 近期療效 27例患者均可評(píng)估近期療效，其中獲PR 1例（3.7%）、SD12例（44.4%）、PD14例（51.9%），RR為3.7%，DCR為48.1%。

2.2.2 遠(yuǎn)期療效 27例患者采用電話形式隨訪，截至2017年3月30日，無失訪病例，均可評(píng)估遠(yuǎn)期療效。中位 PFS為 3.8 個(gè)月（95%CI：3.38~4.22），見圖 1；中位OS為 10.0個(gè)月（95%CI：8.99~11.01），見圖 2。

圖1 無進(jìn)展生存曲線

圖2 總生存曲線

2.3 毒副反應(yīng)

血液學(xué)毒副反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少和貧血，非血液學(xué)毒副反應(yīng)主要為轉(zhuǎn)氨酶異常、疲乏和惡心嘔吐，均以Ⅰ~Ⅱ級(jí)多見。見表2。

2.4 臨床特征與預(yù)后的關(guān)系

2.4.1 單因素分析 對(duì)年齡、性別、PS評(píng)分、組織類型、有無肝轉(zhuǎn)移、有無肺轉(zhuǎn)移、一線化療方案等7個(gè)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示PS評(píng)分狀態(tài)、有無肝轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的相關(guān)因素，PS評(píng)分0~1分及無肝轉(zhuǎn)移者生存期有明顯優(yōu)勢(shì)。見表3。

2.4.2 COX回歸模型多因素分析 將單因素分析所顯示的兩個(gè)對(duì)預(yù)后有影響的因素納入COX回歸模型，結(jié)果可見PS評(píng)分狀態(tài)及有無肝轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，其中PS評(píng)分2分及有肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差。見表3。

表2 毒副反應(yīng)［n（%）］

表3 臨床特征與預(yù)后的關(guān)系

3 討論

目前晚期結(jié)直腸癌二線治療的推薦化療方案仍是以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案（FOLFOX或FOLFIRI），但RR僅為4%~15%［6］。由于氟尿嘧啶選擇性較差，毒性作用分布于全身，且半衰期較短，因此對(duì)于一線已應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的結(jié)直腸癌患者，尤其是老年患者，反復(fù)使用氟尿嘧啶聯(lián)合方案存在以下風(fēng)險(xiǎn)：⑴持續(xù)氟尿嘧啶靜脈給藥需長(zhǎng)時(shí)間留置靜脈輸液通道，可能加重老年患者血栓及感染風(fēng)險(xiǎn)［7］；⑵部分老年結(jié)直腸癌患者均合并高血壓、冠心病等心血管基礎(chǔ)疾病，長(zhǎng)期且反復(fù)使用氟尿嘧啶及其衍生物存在一定心臟毒性蓄積［8］。加之老年患者體力狀態(tài)不佳，部分患者難以耐受聯(lián)合化療，因此臨床上老年患者應(yīng)用氟尿嘧啶類藥物需慎重。

雷替曲塞作為新一代胸苷酸合成酶抑制劑，其組織/血漿藥物濃度較高，作用時(shí)間長(zhǎng)，療效較好［8］。Viéitez等［9］研究顯示單藥雷替曲塞在二線治療中RR和DCR分別為5.3%和52.6%，中位PFS和中位OS分別為2.4個(gè)月和9.7個(gè)月。雷替曲塞聯(lián)合方案在二線治療中mPFS為4～6.5個(gè)月，mOS 為 9～13.6 個(gè)月［10］。上述研究結(jié)果表明，雷替曲塞在二線治療中單藥與聯(lián)合用藥RR相當(dāng)，且不亞于標(biāo)準(zhǔn)二線治療療效。雷替曲塞使用方法便捷，每周期一次性給藥，無需長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)靜滴，患者耐受性良好，生活質(zhì)量提高，在臨床應(yīng)用中無心臟不良事件發(fā)生。雷替曲塞單藥有可能是老年晚期結(jié)直腸癌二線化療的較好選擇。

本研究雷替曲塞單藥二線治療的RR為3.7%，中位PFS為3.8個(gè)月。該結(jié)果與國(guó)外報(bào)道結(jié)果相似［9］，但略低于國(guó)內(nèi)報(bào)道［11-12］，可能與本研究病例資料以高齡及PS評(píng)分2分為主要特征相關(guān)。在血液學(xué)毒性方面，白細(xì)胞減少Ⅰ~Ⅱ級(jí)發(fā)生率明顯低于同類報(bào)道［11，13］，在非血液學(xué)毒性方面，肝功能異常Ⅰ~Ⅱ級(jí)發(fā)生率與國(guó)內(nèi)外同類報(bào)道［9-13］相近，極少出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)，未出現(xiàn)心臟不良事件，所有毒副反應(yīng)通過升白細(xì)胞、止吐等對(duì)癥處理后改善，無嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)，可見雷替曲塞治療老年患者尤其合并心臟基礎(chǔ)疾病老年患者高效低毒。

本研究多因素分析顯示，治療前PS評(píng)分狀態(tài)及有無肝轉(zhuǎn)移是影響雷替曲塞二線治療老年患者療效的相關(guān)因素，而性別、年齡、有無肺轉(zhuǎn)移、分化程度及一線化療方案類型等均與預(yù)后無關(guān)。本研究納入的研究對(duì)象大部分為高齡患者，體力狀況越好或無肝臟轉(zhuǎn)移，則患者的生存時(shí)間可能更長(zhǎng)，采用單藥治療的價(jià)值亦可能更高，這為今后臨床合理開展老年晚期結(jié)直腸癌患者治療提供了參考。

總之，雷替曲塞單藥二線治療老年晚期結(jié)直腸癌患者，安全性及耐受性較好。但本研究為小樣本單臂回顧性分析，存在一定局限性，有關(guān)結(jié)論還需大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

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Clinical observation of raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer in elderly patients

Lai Lin，Hou Encun，Lu Yunxin，Tan Zhiwei，Wei Jialiang，Pan Xingchen （The Second Departmengt of Medical Oncology，RuiKang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530011，P.R.China）

ObjectiveTo investigate the efficacy and toxicity of raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer in elderly patients，and to discuss the correlation between clinical features and survival.MethodsWe retrospectively analyzed elderly advanced colorectal cancer patients who were treated with raltitrexed as second-line chemotherapy in Ruikang Affiliated Hospital of Guangxi Traditional Medical University from 1st January 2012 to 31st December 2016.ResultsA total of 27 patients was included.The response rate was 3.7%，the disease control rate was 48.15%，the median progression free survival was 3.8 months，the median overall survival was 10 months.The main adverse reactions included granulopenia，anemia，transaminase elevation，nausea/vomiting and exhausted，most of which were grade Ⅰ-Ⅱ.Multiple factor analysis showed PS status and liver metastasis were the main independent predictors on overall survival．ConclusionRaltitrexed as the second line chemotherapy showed satisfactory efficacy and safety to treat the elderly patients with advanced colorectal cancer.

Colorectal neoplasms；Advanced stage；Elder；Raltitrexed ；Efficacy

Hou Encun.E-mail：houec2008@sina.com

R735.3

A

1674-5671（2017）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.10

侯恩存。E-mail：houec2008@sina.com

［2017-08-04收稿］［2017-08-28修回］［編輯 江德吉］