結直腸癌流行病學東西方差異對腫瘤部位的影響

吳澤華 鄧艷紅

結直腸癌流行病學東西方差異對腫瘤部位的影響

吳澤華 鄧艷紅

作者單位：510655 廣州 中山大學附屬第六醫(yī)院腫瘤內科

既往認為亞洲結直腸癌的發(fā)病率比西方國家低，但目前在亞洲人群中結直腸癌不僅高發(fā)，且發(fā)病率呈上升趨勢，其中直腸癌占絕大部分。生活方式特別是飲食習慣西方化可能是導致結腸癌發(fā)病率迅速上升的重要原因，而相比之下直腸癌的發(fā)病率比較平穩(wěn)。結腸癌與直腸癌病因不同，遠端結腸和直腸更多與環(huán)境因素、水資源污染、飲酒、吸煙有關，直腸癌發(fā)病率變化不大可能與其受生活方式影響較小有關。值得注意的是，盡管西方國家結直腸癌的發(fā)病率總體處于下降趨勢，但年輕人群結直腸癌發(fā)病率不明原因地不斷上升，特別是直腸癌。從治療方面看，亞洲與西方治療方式略有不同，但在過去10年世界范圍直腸癌患者生存率均提高。而篩查能有效降低結直腸癌發(fā)病率，提高生存率。

結直腸腫瘤；腫瘤部位；亞洲發(fā)病率；發(fā)病趨勢；病因學

結直腸癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居第三位［1］。2012年全世界估計有1 360 300例新發(fā)病例，且有683 900例死于結直腸癌，普遍認為亞洲結直腸癌發(fā)病率比西方國家低［2］，但來自日本、韓國、中國大陸和香港的研究均顯示目前結直腸癌不僅發(fā)病率高，且呈現(xiàn)上升趨勢［3-6］。諸多原因導致了亞洲人群發(fā)病率上升，同時結腸癌與直腸癌在發(fā)病率、可能的病因、治療方式也存在差異。本文就結直腸癌流行病學東西方差異對腫瘤部位的影響作一述評。

1 亞洲國家發(fā)病率上升的原因

以中國為例，結直腸癌發(fā)病率上升最明顯的階段分別為1972~1974年和1987~1989年，這期間男性發(fā)病率上升85%，女性上升79%，發(fā)病率平均每年上升4.2%［7］。1972~2005年發(fā)病率平穩(wěn)上升，經年齡調整后，每年男性結腸癌的發(fā)病率從6.09/10萬上升到14.7/10萬，女性結腸癌從5.70/10萬上升到14.35/10萬；男性直腸癌從7.68/10萬上升到11.45/10萬，女性直腸癌從6.51/10萬上升到8.28/10萬［7-8］。目前中國結直腸癌的發(fā)病率約為37.6/10萬，死亡率約為19.1/10萬［6］。結直腸癌已經成為中國社會重要的健康負擔，特別是在較為發(fā)達的省份。

多種因素包括年齡、飲食習慣、經濟情況和地理位置導致結直腸癌發(fā)病率上升［9-11］。西方生活方式的引入特別是飲食習慣的改變可能是結腸癌發(fā)病率急速上升的最重要原因。在中國，豬肉、雞蛋、牛奶的人均消費在過去30年增加超過了100%［12］。多項流行病學調查和一項包含北美和中國的大型病例對照研究均表明含飽和脂肪的食物與結腸癌發(fā)病相關［13］。體力活動減少也可能導致發(fā)病率上升。相比直腸癌發(fā)病率較平穩(wěn)，而結腸癌發(fā)病率上升更加顯著。有研究認為，腫瘤報卡的增加也可能是其中一個原因［9，14］，久坐行為與結腸癌發(fā)病明顯相關，但與直腸癌無關［15］。人群肥胖的發(fā)病率增加與結腸癌發(fā)病率增加平行，一項大型前瞻性研究證實人群肥胖與結腸癌發(fā)病率存在正相關，且研究認為在結腸癌發(fā)生過程中向心型肥胖較外周型肥胖起更重要的作用［16］。

2 亞洲直腸癌比例較高的情況正在發(fā)生改變

在亞洲地區(qū)結直腸癌大多數(shù)為直腸癌，其所占比例在亞洲地區(qū)大于50%，而在歐洲及北美地區(qū)則少于40%［17］。中國從1980年起就已發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)病位置移向近端［18-20］，直腸癌的比例從20世紀80年代的71.2%顯著下降到90年代的66.7%，但同時期升結腸癌及橫結腸癌的比例則持續(xù)上升（10.9%vs 15.2%）［21］。目前這種發(fā)病率變化原因不明,但可能與結腸癌診斷手段提高以及病因不同等因素有關。

環(huán)境因素被認為與直腸癌的高發(fā)相關，多項研究認為水資源污染是直腸癌發(fā)生的高危因素［22］。有報道認為飲用水中含有的氯化物副產物，如氯仿和四氯化碳也可能是致癌物［22-23］。20世紀70年代到80年代，在中國的低風險農業(yè)區(qū)，化學肥料和殺蟲劑被廣泛使用，有機磷和氯緩慢降解可能是直腸癌發(fā)病的一個重要原因。有學者研究認為臺灣地區(qū)飲用水的硬度與直腸癌的死亡率相關［24］。另外一項中國的研究表明飲用井水的人群結直腸癌的發(fā)病率最高，特別是直腸癌［25］。

高脂飲食、動物性飲食以及低體力活動被認為是結腸癌的高危因素，而可能由于與這些生活方式相關性較低，直腸癌發(fā)病率相對平穩(wěn)。兩個病例對照研究分別考察了亞洲結腸癌與直腸癌，沒有發(fā)現(xiàn)動物性飲食和總脂肪攝入量與直腸癌有關［26］。在另外兩個亞洲人群的研究中發(fā)現(xiàn)保護性因素體力活動僅與結腸癌有關，而與直腸癌無關［27］。結直腸癌不同部位發(fā)病率是否與年齡和性別相關仍不清楚。盡管有人認為遠端結腸和直腸更可能與環(huán)境因素相關［28］，而機體因素，如基因易感性、激素以及其他內在因素與近端結腸關系更密切。有限的研究探討了不同位置的危險因素，但結果不一致。飲酒似乎更多地影響直腸癌，吸煙增加了直腸癌的發(fā)病風險而不是結腸癌［29］。這些差異提示這些危險因素對結腸癌和直腸癌的影響不同。

3 西方國家年輕人群結直腸癌發(fā)病率上升得到關注

盡管目前結直腸癌總體發(fā)病率下降，但美國數(shù)項研究結果顯示小于50歲年輕人群結直腸癌的發(fā)病率上升，此情況備受關注［30-32］。上升最明顯為直腸癌，其次為遠端結腸，近端結腸發(fā)病率的上升顯著低于直腸和遠端結腸［30-31］。20世紀80年代以來40歲以下直腸癌人數(shù)已翻了兩番，而這些患者印戒細胞組織類型的比例是其他人群的3.6倍［31］。

年輕人群大部分結直腸癌為散發(fā)性，大約15%為遺傳性。發(fā)病率上升的確切原因仍不清楚。但有許多危險因素包括基因、生活方式和環(huán)境可能導致年輕人群結直腸癌的發(fā)生。研究也指出了幾種可能的解釋，比如年輕人群篩查少、沒有保險延遲診斷以及醫(yī)生放松對這類患者的懷疑。飲食因素比如脂肪和紅肉攝入、低體力活動的生活方式以及肥胖都是結直腸癌發(fā)生的危險因素［32］。有學者指出過去30年肥胖和2型糖尿病發(fā)病率上升可能部分解釋了年輕人群結直腸癌發(fā)病率上升的原因［32］。然而這些數(shù)據(jù)只能解釋約5%的結直腸癌發(fā)病率上升，因此糖尿病的增加可能不是年輕人群結直腸癌發(fā)病率上升的原因。另外，年輕患者中直腸癌發(fā)病率上升更加明顯，但多數(shù)研究認為糖尿病與結腸癌和直腸癌均相關［33］，而肥胖對結腸癌的影響較大［34］，提示糖尿病和肥胖不是年輕人群結直腸癌發(fā)病率上升的主要原因，還需要探索其他病因。

4 直腸癌、近端結腸癌及遠端結腸癌的差異

人們經常將結腸癌和直腸癌視為同一種疾病，因為兩者是延續(xù)的，而且在形態(tài)和結構上相似，然而這兩者之間存在差異。胚胎學上，結腸起源于中腸和后腸，而直腸起源于泄殖腔。解剖學上，升結腸的毛細血管網(wǎng)呈蜂窩狀且多層，而往直腸則逐漸減少。據(jù)推測近端結腸多層的毛細血管網(wǎng)可能與其強大的水吸收和電解質轉運有關［35］。另一方面，結腸與直腸功能不同。結腸主要參與糞便內容物的水吸收、凝固以及貯存［17］。直腸則通常處于空虛狀態(tài)，它的功能是暫時貯存糞便。結腸與直腸的形態(tài)學特點和組織化學反應也不同。升結腸以中性黏多糖為主，直腸只有酸性黏蛋白，而且直腸有異常高濃度的內分泌細胞［36］。盲腸內容物產生的短鏈脂肪酸比乙狀結腸/直腸多了近8倍［37］。代謝途徑也不同，如葡萄糖、丁酸和多胺的代謝途徑不同。因此有假設認為近端結腸和遠端結腸是兩個不同的器官［28］，這可能導致近端結腸、遠端結腸和直腸對致癌物的敏感性不同。

從基因水平看近端結腸、遠端結腸和直腸也不同。根據(jù)基因表達情況，CMS分型將結直腸癌分為四種CMS亞型，分別是 CMS1（MSI免疫型）、CMS2（經典型）、CMS3（代謝型）、CMS4（間充質型）。CMS1型免疫細胞浸潤相關的基因表達增加，主要包括TH1和殺傷T細胞以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定結直腸癌的一個特點即免疫逃逸信號激活。CMS2型腫瘤呈現(xiàn)上皮細胞分化、WNT和MYC通路下游產物明顯上調，與結直腸癌經典型發(fā)生相關。多個代謝特征富集在CMS3上皮，與之相符的是KRAS激活突變誘導代謝適應。最后CMS4型腫瘤呈現(xiàn)包括上皮間質轉化（EMT）相關基因、轉化生長因子β（TGFβ）信號通路的激活、血管生成、基質重塑信號通路和補體炎癥系統(tǒng)的明顯上調。CMS1型腫瘤通常發(fā)生在女性患者、右半結腸且病理組織分化更高者。相反，CMS2型腫瘤主要發(fā)生在左半結腸［38］。迄今為止亞洲的數(shù)據(jù)缺乏類似CMS的分型反映結直腸癌的生物學行為。筆者將利用從FOWARC研究中收集的中國人直腸癌標本進行CMS分型的探索［39］。

腸道微生物組被認為與結腸癌發(fā)生有關。近端結腸與遠端結腸（包括直腸）微生物不同，包括在整個群體水平以及單個操作單位和基因水平。在直腸和遠端結腸患者中 Alistipes、Akkermansia、Halomonas和Shewanella的富集明顯較多。相反，F(xiàn)aecalibacterium、Blautia和Clostridium則在近端結腸富集。研究顯示一個結直腸癌獨特的微生物組已經在患病前存在，且可能參與直腸癌的早期發(fā)展。近端和遠端結腸微生物不同的生物學意義目前尚不明確，值得進一步探索。

目前越來越多研究證明右半結腸癌的預后、藥物敏感性和基因特征均比左半結腸癌和直腸癌差［40-42］。

5 亞洲和西方國家對結直腸癌治療方式的差異

亞洲和西方國家在局部進展期直腸癌治療上存在明顯不同。在日本常規(guī)行側方淋巴結清掃而不是放療［43］。中國大多數(shù)外科醫(yī)生不會選擇新輔助治療。近十年來越來越多的醫(yī)生接受了新輔助治療的概念，但術后并發(fā)癥高發(fā)和較差的肛門功能等原因，使之不選擇放療。筆者開展了一個單純化療對比放化療的研究，發(fā)現(xiàn)單純化療可部分取代放療，但仍需要等待長期隨訪結果［39］。

盡管發(fā)病率和治療方式不同，大部分發(fā)達國家和地區(qū)包括北美、歐洲、大洋洲和亞洲部分地區(qū)（韓國以及中國城市地區(qū)）結腸癌和直腸癌5年生存率均上升。目前46個國家提供了1995~1999年的數(shù)據(jù)，57個國家提供了2000~2004年的數(shù)據(jù)，60個國家提供了2005~2009年的數(shù)據(jù)，共有1 414 861例直腸癌患者的數(shù)據(jù)。很多國家2005~2009年診斷為直腸癌的患者，年齡標準化5年凈生存率增加到50%~59%［44］。

在北美和北歐一些發(fā)達國家，結直腸癌的發(fā)病率正在下降，部分歸功于篩查的開展。經過篩查早期發(fā)現(xiàn)結直腸癌不僅可以根治性切除，還可去除癌前病變，阻止其惡變發(fā)展為結直腸癌，提高了患者生存率［44］。然而，值得注意的是小于50歲年輕人群結直腸癌的發(fā)病率正在上升，據(jù)估計未來20~30年間結腸癌和直腸癌將可能分別上升90%和124.2%［34］。但由于在亞洲國家如中國仍然缺少全國性結直腸癌登記和篩查系統(tǒng)，其發(fā)病率和預后數(shù)據(jù)可能不夠精確。

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鄧艷紅，副教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師，中山大學附屬第六醫(yī)院腫瘤內科主任。兼任中國老年醫(yī)學會腫瘤分會副會長、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會青年委員會副主任委員、中國南方腫瘤臨床研究協(xié)會結直腸癌專業(yè)委員會副主任委員、廣東省女醫(yī)師協(xié)會消化腫瘤委員會主任委員，廣東省醫(yī)學會腫瘤學分會委員及生物標志學組副組長，廣東省健康管理協(xié)會腫瘤學分會常委，廣州市抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員。從事消化道腫瘤的臨床科研工作10余年，主要研究方向為結直腸腫瘤及腫瘤藥物治療。2014年獲廣州市珠江科技新星、廣東省高等學校“千百十人才培養(yǎng)工程”培養(yǎng)對象，2017年獲“廣東特支計劃”科技青年拔尖人才。主持和參與多項國家自然科學基金及廣東省自然科學基金項目，發(fā)表學術論文60余篇，其中第一作者或通信作者20余篇。

R735.3

A

1674-5671（2017）05-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.03

鄧艷紅。E-mail：dengyanh@mail.sysu.edu.cn

［2017-06-05收稿］［2017-07-10修回］［編輯 江德吉］