結(jié)直腸癌治療進(jìn)展

杜楠

結(jié)直腸癌治療進(jìn)展

杜楠

作者單位：100048 北京 中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤二科

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤前五位，多數(shù)患者確診時已是中晚期。近年來，隨著研究的廣泛和深入、早期診斷技術(shù)的進(jìn)步、新輔助治療理念的發(fā)展、分子靶向藥物的開發(fā)應(yīng)用，結(jié)直腸癌的綜合治療也朝著更加規(guī)范化、個體化和精準(zhǔn)化方向發(fā)展，結(jié)直腸癌的5年生存率穩(wěn)步提高。本文就國內(nèi)外結(jié)直腸癌治療的最新進(jìn)展作一述評。

結(jié)直腸癌；全直腸系膜切除術(shù)（TME）；新輔助治療；靶向治療；免疫治療；精準(zhǔn)治療；PD-1

近年來結(jié)直腸癌領(lǐng)域的研究取得較大進(jìn)展，給臨床工作帶來了新的啟示。如何將精準(zhǔn)醫(yī)療和臨床實(shí)踐所獲取的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床是目前關(guān)注的熱點(diǎn)。本文對近年來結(jié)直腸癌治療的研究進(jìn)展作一述評。

1 結(jié)直腸癌的概況

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，每年全球約有120萬例患者被確診為結(jié)直腸癌，而有超過60萬例患者直接或間接死于結(jié)直腸癌［1］。在我國，結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在惡性腫瘤中均位居前5位，其中每年新發(fā)病例37.6萬，死亡病例19.1萬，已成為嚴(yán)重危害我國人民健康的疾病。

結(jié)直腸癌的疾病分期是最重要的預(yù)后因素，在美國，近幾年不同分期的結(jié)直腸癌患者5年生存率分別為Ⅰ期90.1%、Ⅱ期和Ⅲ期69.2%、Ⅳ期11.7%。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會報告腫瘤部位是Ⅲ/Ⅳ期結(jié)直腸癌獨(dú)立的預(yù)后因素。在Ⅳ期結(jié)直腸癌中，右半、左半和直腸3個部位的患者，3年生存率分別為16%、26%和27%。而相對于抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗，抗EGFR靶向治療的療效和部位存在明顯關(guān)系，這對結(jié)直腸癌現(xiàn)有治療方案選擇產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

當(dāng)前，對于未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期結(jié)直腸癌（UJCC/AICC TNM分期為Ⅰ~Ⅲ期），根治性手術(shù)切除是主要的治療手段。此外，內(nèi)鏡治療技術(shù)的引入、全直腸系膜切除手術(shù)方式的確立、新型化療、靶向治療、免疫治療以及新輔助治療理念的發(fā)展，促進(jìn)了結(jié)直腸癌診治領(lǐng)域的發(fā)展［2］。

2 結(jié)直腸癌的外科手術(shù)治療

CSCO結(jié)直腸癌指南2017版指出：中低位直腸癌應(yīng)行全直腸系膜切除術(shù)（TME）［3］，高位直腸癌行廣泛系膜切除術(shù)（切除腫瘤下緣至少5 cm的直腸系膜），不建議常規(guī)擴(kuò)大清掃范圍至髂血管旁淋巴結(jié)，除非臨床懷疑有轉(zhuǎn)移。在結(jié)腸癌手術(shù)中，根治性手術(shù)方式是結(jié)腸切除加區(qū)域淋巴結(jié)整塊清掃［4］。腫瘤血管起始部的根部淋巴結(jié)及清掃范圍外的可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，也應(yīng)切除或活檢。只有完全切除的手術(shù)才能認(rèn)為是根治性手術(shù)［5］。一些專家提出在結(jié)腸癌手術(shù)中進(jìn)行完整的結(jié)腸系膜切除術(shù)，但會導(dǎo)致更多的結(jié)腸系膜和淋巴結(jié)被清掃，其風(fēng)險和獲益需要進(jìn)一步研究證實(shí)。腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)已經(jīng)作為一個標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式被廣泛接受，但在直腸癌方面的應(yīng)用，腹腔鏡手術(shù)卻進(jìn)展不大。2015年初，COLORⅡ研究［6］在NEJM雜志發(fā)表，支持腹腔鏡手術(shù)用于直腸癌根治切除。COLORⅡ研究顯示，在直腸癌根治術(shù)的療效方面，腹腔鏡與傳統(tǒng)開腹手術(shù)一樣，某些方面甚至還有優(yōu)勢。然而，2015年10月類似研究在JAMA雜志報道了完全相反的結(jié)果，ALaCaRT研究［7］未能證實(shí)腹腔鏡直腸癌手術(shù)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)在腫瘤學(xué)療效方面的非劣效性。一些證據(jù)還推薦使用機(jī)器人進(jìn)行直腸癌切除術(shù)，但仍需進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持。

3 結(jié)直腸癌的新輔助治療

新輔助治療是在明確的局部治療前的細(xì)胞減量治療，包括術(shù)前化療或術(shù)前化療加放療。其作用主要為了減小原發(fā)腫瘤，以獲得手術(shù)成功或相對縮小手術(shù)范圍并使不可切除的病灶可切除。NCCN指南2011版指出，晚期結(jié)腸癌伴單純肝或者肺轉(zhuǎn)移才考慮行新輔助治療，并推薦使用FOLFIRI/FOLFOX/Capeox±貝伐單抗或使用FOLFIRI/FOLFOX方案±西妥昔單抗或帕尼單抗［8］。而任何T、N1-2及T3、N0及T4期和（或）局部不可切除直腸癌均需行新輔助放化療，并推薦使用5-FU持續(xù)注射聯(lián)合放療（首選）或5-FU、甲酰四氫葉酸鈣（LV）聯(lián)合放療或卡培他濱聯(lián)合放療，但不推薦聯(lián)合化療或單獨(dú)放療。新輔助放療在國際上尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。在美國多使用長程放療方案：總劑量45.0～50.4 Gy，25～28次分割，共進(jìn)行5周。在部分歐洲國家使用短程放療方案：總劑量25 Gy，5次分割，放療后1周內(nèi)手術(shù)。對于術(shù)前分期為cT3N0期的直腸癌患者，2016.V2 NCCN指南和2017.V1 NCCN指南均推薦3種新輔助治療選擇：術(shù)前放化療、術(shù)前放療、術(shù)前化療。在臨床工作中，局部晚期直腸癌術(shù)前放療/放化療也被越來越多的外科醫(yī)師所接受，但患者選擇多數(shù)為局部難以切除（cT4N+）者［9］。

對于直腸癌患者，Ⅰ期患者除了手術(shù)外不需要接受任何額外的治療，其局部復(fù)發(fā)率低（約3%），進(jìn)行新輔助治療獲益小。Ⅲ期患者可以從新輔助治療中獲益，而Ⅱ期患者是否獲益尚不清楚。目前被普遍接受的觀點(diǎn)是T4期和晚期T3期（腫瘤浸潤直腸系膜筋膜）患者可以從新輔助治療中獲益。相對定時放療，新輔助治療的效果優(yōu)于輔助治療，能同時降低局部復(fù)發(fā)率和毒副作用。對于要減小腫瘤的T4或T3期（腫瘤浸潤直腸系膜筋膜）患者，長程放療聯(lián)合化療是首選方案。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，長程放療對于環(huán)周切緣的實(shí)現(xiàn)率明顯低于短程放療（4%vs 13%）。T3期腫瘤患者的理想治療方案目前尚不清楚。第一個隨機(jī)試驗(yàn)比較短程放療和長程放療聯(lián)合化療治療 T3期直腸癌的結(jié)果表明，長程放療聯(lián)合化療的局部復(fù)發(fā)率低于短程放療，尤其是對于病灶在遠(yuǎn)端直腸的患者，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。其他數(shù)據(jù)也同樣表明，對于病灶在遠(yuǎn)端直腸的T3期患者，長程放療聯(lián)合化療可能是首選。但對于病灶在近端直腸的T3期患者，如果腫瘤沒有浸潤直腸系膜筋膜，短程放療效果更優(yōu)。新輔助治療在晚期結(jié)腸癌治療中的作用數(shù)據(jù)仍不充足。一項(xiàng)包含150例局部晚期結(jié)直腸癌接受放療的研究［10］顯示，術(shù)前化療的毒性和圍手術(shù)期并發(fā)癥可耐受，而患者的R0切除率卻顯著提高（P=0.002）。目前仍需要更多的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

因考慮術(shù)前放療可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，已有學(xué)者探索用新輔助化療+靶向藥物代替新輔助放療。在北美，MSKCC率先開展了一項(xiàng)單中心單臂的前瞻性臨床試驗(yàn)［11］，共納入32例Ⅱ~Ⅲ期直腸癌患者，所有患者均進(jìn)行6個周期的FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗靶向治療，隨后進(jìn)行TME手術(shù)。若患者化療期間出現(xiàn)疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展，則進(jìn)行新輔助放療。結(jié)果顯示，32例患者均達(dá)到R0切除，其中2例患者因心臟毒性未能完成新輔助化療而轉(zhuǎn)行新輔助放化療，完成新輔助化療的30例患者腫瘤均出現(xiàn)退縮。術(shù)后病理提示8例達(dá)到pCR（25%），4年LR為0，DFS為84%。

在2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》的“轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則”部分，不推薦在可切除轉(zhuǎn)移性疾病的新輔助治療及輔助治療中使用靶向藥物西妥昔單抗和帕尼單抗［8］。2014 年由 Primrose等［12］發(fā)表在The Lancet Oncology的NewEPOC研究是截至目前EGFR靶向治療領(lǐng)域唯一的前瞻性Ⅲ期RCT。其結(jié)果顯示，在KRAS野生型初始可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，與單純化療組相比，聯(lián)合西妥昔單抗靶向治療能明顯縮短患者的無進(jìn)展生存期［14.1個月vs 20.5個月，HR=1.48，95%CI（1.04～2.12），P=0.030）］。因此，《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》2015年起在相關(guān)部分中增加了一條警示說明：“對于在潛在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結(jié)果仍有爭議”。另一個靶向藥物貝伐單抗至今尚無前瞻性RCT研究。因此，2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》將該部分的推薦直接更新為“FOLFOX/CAPEOX（2A類證據(jù)，首選）或FOLFIRI（2B類證據(jù)）”，刪除了靶向藥物的推薦。

2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》“轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則”的更新項(xiàng)目與國際另一大主流指南《ESMO結(jié)直腸癌診治指南》［13］截然相反。2016版《ESMO結(jié)直腸癌診治指南》在初始可切除結(jié)直腸癌圍術(shù)期治療模式的選擇上，明確提出要從“手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”和“腫瘤學(xué)預(yù)后因素”2個維度進(jìn)行考量，其中手術(shù)技術(shù)分為“容易切除”和“困難切除”2個標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤學(xué)預(yù)后信息則分為“極好”、“好”和“差”3個標(biāo)準(zhǔn)，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學(xué)行為。盡管該指南認(rèn)為尚無明確的評判指標(biāo)，但目前最好的還是復(fù)發(fā)風(fēng)險評分（CRS）的5個參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、轉(zhuǎn)移瘤大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血癌胚抗原（CEA）水平。2016版《ESMO結(jié)直腸癌診治指南》指出，技術(shù)上容易切除但伴有一個或多個不良預(yù)后因素的結(jié)直腸癌，最佳的術(shù)前治療方案仍不確定，但由于這些患者“治愈”的機(jī)會較小，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強(qiáng)烈的方案，比如兩藥細(xì)胞毒化療聯(lián)合靶向藥物或FOLFOXIRI三藥化療單獨(dú)或聯(lián)合貝伐單抗。對于這條推薦內(nèi)容，《ESMO結(jié)直腸癌診治指南》專家組給出的證據(jù)級別為V級，但專家組對此的共識度卻是最高級別（＞75%），說明對于這個問題，盡管沒有前瞻性證據(jù)，但在臨床實(shí)踐中已經(jīng)達(dá)成共識。

4 結(jié)直腸癌的輔助治療及精準(zhǔn)治療

Ⅲ期結(jié)直腸癌患者有15%~50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險。所以，Ⅲ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行根治性手術(shù)后，若無明顯禁忌，都推薦行輔助化療。目前結(jié)直腸癌輔助化療推薦使用的標(biāo)準(zhǔn)方案有以下幾個：⑴5-FU/LV雙周輸注方案（sLV5FU2），又稱為deGramont雙周方案，即mFOLFOX6或FOLFIRI方案去除奧沙利鉑或伊立替康后剩下的5-FU/LV部分。由于特殊的作用機(jī)制，已經(jīng)證實(shí)靜脈輸注5-FU療效不劣于推注的5-FU，且骨髓毒性、消化道毒性明顯降低。因此，在結(jié)直腸癌化療領(lǐng)域，氟尿嘧啶靜脈輸注已經(jīng)全面取代了推注用法；⑵卡培他濱。X-ACT研究已經(jīng)證實(shí)對于Ⅲ期結(jié)腸癌，卡培他濱療效不劣于推注5-FU/LV，DFS和OS有延長趨勢，據(jù)此，卡培他濱也成為結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案；⑶mFOLFOX6（輸注5-FU/LV/奧沙利鉑）。MOSAIC 臨床研究［14］顯示FOLFOX方案有顯著的DFS和OS獲益。根據(jù)這項(xiàng)結(jié)果，F(xiàn)OLFOX方案成為了Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療（NCCN指南1級證據(jù)、優(yōu)先推薦）。鑒于靜脈推注5-FU毒性較大，2010年NCCN指南建議用mFOLFOX6全面取代FOLFOX4方案，對此目前全球已經(jīng)達(dá)成共識；⑷XELOX（卡培他濱/奧沙利鉑）。XELOXA研究也證實(shí)XELOX較推注5-FU/LV可顯著延長DFS和OS，因此，XELOX也成為Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療（NCCN指南1級證據(jù)、優(yōu)先推薦）?；诿绹腘SABP C-07研究［15］結(jié)果，F(xiàn)LOX方案（推注5-FU/LV/奧沙利鉑）也被NCCN指南推薦用于輔助化療，但鑒于在中國幾乎未使用該類型的推注5-FU/LV，且腹瀉發(fā)生率高，目前不推薦中國患者輔助化療采用FLOX方案。在2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》的輔助治療部分，對術(shù)前評估為cT1-2N0M0期，而術(shù)后分期為ypT3-4N0M0期的直腸癌患者，在推薦“術(shù)后放化療”的基礎(chǔ)上，新增了兩種治療推薦，即觀察隨訪和輔助化療。這一更新被認(rèn)為是弱化了放療在Ⅱ期直腸癌術(shù)后輔助治療中的作用。指南討論部分未對這一更新內(nèi)容作出解釋。

許多研究表明基因突變與結(jié)直腸癌的預(yù)后和治療方案關(guān)系密切，由此，很多靶向治療藥物應(yīng)運(yùn)而生。首先，不典型增生性腺瘤是最常見的結(jié)直腸癌癌前病變，但需要10年以上才能發(fā)展成結(jié)直腸癌，70%以上的腺瘤形成都伴有APC基因突變，這似乎預(yù)示著APC基因突變與結(jié)直腸癌的癌前病變關(guān)系密切。此外，腺瘤-癌的進(jìn)展通常還伴隨著KRAS基因的激活以及p53基因的表達(dá)異常。然而，在散發(fā)性結(jié)直腸癌中，15%以上是通過完全不同的分子發(fā)病機(jī)制發(fā)生，如鋸齒狀病變，這種典型的癌前病變往往表現(xiàn)為CpG位點(diǎn)的甲基化和BRAF基因的突變。大部分老年人，特別是老年女性廣基鋸齒狀腺瘤所引起的結(jié)直腸癌均表現(xiàn)為高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）。3%~5%的結(jié)直腸癌具有遺傳因素，遺傳性結(jié)直腸癌值得進(jìn)一步研究其分子機(jī)制。腫瘤主要是由重要的抑癌基因和DNA修復(fù)基因表達(dá)失活以及野生型等位基因的突變所引起。遺傳性結(jié)直腸癌的最常見形式有兩種，分別為遺傳性非息肉病性結(jié)腸癌（Lynch綜合征）和家族性腺瘤性結(jié)腸息肉病，這兩種結(jié)直腸癌都是常染色體遺傳疾病。錯配修復(fù)缺陷和MSI-H錯配修復(fù)基因缺陷型結(jié)直腸癌的特點(diǎn)是累積許多通過染色體微衛(wèi)星分布的基因缺失和插入錯誤，MSI-H腫瘤呈現(xiàn)以下特點(diǎn)：定位在近端結(jié)腸，患者年齡小于50歲（遺傳型）或?yàn)槔夏耆耍ㄉl(fā)型）；同步發(fā)生其他腫瘤，局部病灶較大，且很少發(fā)生器官轉(zhuǎn)移。MSI-H的組織病理學(xué)特點(diǎn)為較差或混合性分化和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的密集浸潤。90%的MSI-H型腫瘤至少有一種DNA錯配修復(fù)蛋白的異常表達(dá)。雖然DNA錯配修復(fù)基因的失活看起來更像是加速而非啟動結(jié)直腸癌，但在腫瘤發(fā)展中DNA錯配修復(fù)啟動的確切時間仍未可知。結(jié)直腸癌的預(yù)后和治療分子機(jī)制也有進(jìn)展，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定，微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測可以提供有效的預(yù)后信息和治療反應(yīng)。一個集合了32個研究的大數(shù)據(jù)系統(tǒng)評價［16］顯示，有MSI-H的患者預(yù)后比微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的患者好（總生存期的危險比為 0.65），此外，MSI患者似乎不能從5-FU化療方案中獲益，故伊立替康是其基礎(chǔ)化療藥物，但這個結(jié)果還存在爭議，提示接受輔助化療的結(jié)直腸癌患者是否應(yīng)進(jìn)行腫瘤分子學(xué)分析。其次，免疫系統(tǒng)細(xì)胞浸潤MSI-H表型與相關(guān)的高密度腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞關(guān)系密切，這種聯(lián)系可能來源于一種自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答，而這種免疫應(yīng)答有助于改善MSI-H結(jié)直腸癌的預(yù)后，局部免疫細(xì)胞浸潤已被證明是一種有效的預(yù)后因素。結(jié)直腸癌患者病灶中心若顯示CD45 R0陽性及CD3陽性淋巴細(xì)胞密集浸潤，則預(yù)后良好。KRAS和其他作為預(yù)后指標(biāo)的基因突變轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，分子標(biāo)記中最突出的例子是已進(jìn)入臨床常規(guī)檢測的對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者行KRAS基因檢測，KRAS基因突變的結(jié)直腸癌患者對抗EGFR治療效果較差，單藥治療的有效率從20%降至0，而BRAF基因突變與EGFR的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。這種基于復(fù)雜的基因突變和表達(dá)模式的新型分類系統(tǒng)可用于區(qū)分患者以制定個體化治療方案。

所有Ⅱ期結(jié)腸癌患者均應(yīng)行錯配修復(fù)基因（MMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測，MSI-H的Ⅱ期腫瘤，可能預(yù)后良好，不能從5-FU單藥輔助化療中獲益；具有MSI-H腫瘤的低危Ⅱ期結(jié)腸癌患者不應(yīng)接受輔助化療。應(yīng)該注意的是，對于該類患者，3/4級分化（低分化）不再認(rèn)為是高危因素［4］。無高危因素者，建議隨訪觀察或者單藥氟尿嘧啶類藥物化療，時間為半年。有高危因素者，建議行輔助化療?；煼桨竿扑]5-FU/LV、卡培他濱、5-FU/LV/奧沙利鉑或CapeOx方案，時間為半年。如組織標(biāo)本為dMMR（錯配修復(fù)蛋白缺失）或MSI-H，不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。

2017年結(jié)直腸癌研究進(jìn)展有引人關(guān)注的亮點(diǎn)。從2004年起，Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助化療領(lǐng)域未有重大進(jìn)展，盡管之后有XELOX方案的加盟、有在70歲以上老年人群是否需要奧沙利鉑的討論、有各種基因分型用于輔助化療人群篩選/療效預(yù)測的探索（如Oncotype Dx，ColoPrint，MMR基因狀態(tài)）等方面的微小進(jìn)展。腸癌輔助化療也許會有一些變化，IDEA（international duration evaluation of adjuvantchemotherapy）研究［17］旨在比較Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療，含奧沙利鉑方案（FOLFOX或XELOX），3個月療程對比目前的金標(biāo)準(zhǔn)6個月療程，主要終點(diǎn)為DFS的非劣效性。2007年6月至2015年12月，一共入組了12個國家12 834例患者，分別參加了6個獨(dú)立的隨機(jī)對照Ⅲ期研究［SCOT、TOSCA、Alliance/SWOG 80702、IDEAFrance（GERCOR/PRODIGE）、ACHIEVE、HORG］。IDEA的研究背景具有很強(qiáng)的臨床實(shí)用性，即6個月含奧沙利鉑標(biāo)準(zhǔn)輔助化療在臨床實(shí)踐中完成度不高（MOSAIC研究為74%）、奧沙利鉑的神經(jīng)毒性（部分甚至是不可逆的）、輔助化療總體獲益始終偏低等。

近年來針對晚期結(jié)直腸癌的靶向治療取得了巨大進(jìn)展。針對表皮生長因子受體（EGFR）西妥昔單抗和帕尼單抗、針對血管內(nèi)皮生長因子受體的單克隆抗體貝伐單抗、阿柏西普和蛋白激酶抑制劑瑞戈非尼等的出現(xiàn)，給晚期結(jié)直腸癌患者帶來了明顯的生存獲益，顯著提高了臨床療效。其中西妥昔單抗和帕尼單抗一般作為聯(lián)合治療的一部分用于RAS無突變（野生型）的患者。在應(yīng)用西妥昔單抗治療晚期結(jié)直腸癌的研究中緩解率為28.85%［18］。貝伐單抗聯(lián)合IFL方案（伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌的有效率可達(dá) 40%［19］。在 Van Cutsem 等［20］使用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，手術(shù)可切除率較傳統(tǒng)方案提高兩倍以上。NCCN指南2011版中明確指出貝伐單抗和西妥昔單抗可用于晚期及轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一線化療。

在 2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》的“進(jìn)展期或晚期疾病的全身治療”（systemic therapy foradvancedormetastatic disease）部分，更新了RAS野生型結(jié)直腸癌一線靶向治療的推薦，將抗 EGFR靶向治療（Cetuximab，西妥昔單抗；Panitumumab，帕尼單抗）在一線治療中的使用限制為“僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者”，這是2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》一個重大更新。大量數(shù)據(jù)表明，對結(jié)直腸癌而言，原發(fā)腫瘤的部位會影響EGFR抑制劑在結(jié)直腸癌中的療效，左半結(jié)直腸癌預(yù)后顯著優(yōu)于右半結(jié)直腸癌［13，21-22］。

在2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》的“轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則”部分，首次將免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的結(jié)直腸癌的末線治療。2015年6月ASCO公布了一項(xiàng)抗PD-1免疫治療的研究結(jié)果NCT01876511，迎來結(jié)直腸癌免疫治療的突破性進(jìn)展［23］。該研究旨在探索錯配修復(fù)（mismatchrepairdeficient，MMR）基因狀態(tài)指導(dǎo)下的抗 PD-1免疫治療在晚期癌癥中的價值。該Ⅱ期臨床研究納入已經(jīng)接受目前所有標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的晚期患者，根據(jù)MMR狀態(tài)將患者分為3組：dMMR的結(jié)直腸癌組、MMR正常（pMMR）的結(jié)直腸癌組以及dMMR的其他腫瘤組，給予抗PD-1免疫治療藥物Pembrolizumab治療，主要研究終點(diǎn)是20周時的免疫相關(guān)的客觀反應(yīng)率（irORR）和免疫相關(guān)的無疾病進(jìn)展生存期。結(jié)果顯示，dMMR的結(jié)直腸癌組、pMMR的結(jié)直腸癌組和dMMR的其他腫瘤組 20周時的irORR分別為40%、0、71%，20周時的無疾病進(jìn)展生存率分別為78%、11%、67%；dMMR組的中位無進(jìn)展生存期和總生存期均無法獲得，而pMMR的結(jié)直腸癌組的無進(jìn)展生存期和總生存期分別為 2.2 個月（HR=0.103，P＜0.001）和 5.0個月（HR=0.216，P=0.02）。2016年ASCO進(jìn)一步擴(kuò)大了dMMR的結(jié)直腸癌組樣本量，得出了相同的結(jié)果［24］。該研究第一次通過MMR基因狀態(tài)篩選富集了對PD-1免疫治療有效的結(jié)直腸癌，不但為正陷于治療困境中的結(jié)直腸癌帶來了突破性進(jìn)展，還開啟了免疫治療的另一個新思路—基于基因/標(biāo)志物富集的“精準(zhǔn)”免疫治療。眾所周知，免疫治療不是對所有癌癥、某一癌癥的所有患者有效，如何富集有效人群，是接下來臨床所面臨的問題。盡管dMMR的結(jié)直腸癌免疫治療取得了突破性進(jìn)展，遺憾的是，dMMR患者在晚期結(jié)直腸癌中所占比例極小，僅為5%~8%，對于占較大比例的pMMR患者，提高療效以及尋找其他的療效預(yù)測標(biāo)志物，仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。

5 展望

綜上所述，隨著研究的廣泛和深入、結(jié)直腸癌手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累、新輔助治療理念的發(fā)展、分子靶向藥物的開發(fā)及應(yīng)用和免疫治療的發(fā)展，為結(jié)直腸癌提供了更有效的治療手段及方案，綜合治療方法會更加合理和規(guī)范。在精準(zhǔn)治療和個體化治療日益發(fā)展的形勢下，如何確立最適合的適應(yīng)證人群、治療效果地準(zhǔn)確評估、合理的手術(shù)方式選擇以及術(shù)后輔助化療人群地確立等仍需前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究獲得高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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杜楠,教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師,享受軍隊(duì)優(yōu)秀人才津貼。擔(dān)任北京醫(yī)師協(xié)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，中國生命關(guān)懷協(xié)會專業(yè)委員會副主任委員，中國老年腫瘤學(xué)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和姑息康復(fù)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員，全軍輻射醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員，國家和北京自然科學(xué)基金評審專家，美國臨床腫瘤協(xié)會會員，美國Med Oncol雜志編委，《生物技術(shù)通訊》理事，《國際腫瘤學(xué)雜志》《中華臨床醫(yī)師雜志》《感染、炎癥、修復(fù)》等雜志編委或?qū)徃鍖＜?。承?dān)多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金、省部級科研基金項(xiàng)目。獲軍隊(duì)科技進(jìn)步獎二等獎（第一完成人）2項(xiàng)，國家科技進(jìn)步獎二等獎1項(xiàng)，北京市科學(xué)技術(shù)二等獎1項(xiàng)。主編專著2部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文百余篇，其中SCI收錄論文20余篇。

R735.3

A

1674-5671（2017）05-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.02

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81572953）；北京市科技計劃課題資助項(xiàng)目（Z171100000417011）

［2017-06-03收稿］［2017-07-21修回］［編輯 江德吉］